Формотерол: эффективность и безопасность в лечении хронических обструктивных заболеваний легких

Механизм действия β₂-агонистов

Фармакологические эффекты β₂-агонистов опосредованы через стимуляцию β₂-адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток и эозинофилов Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени. При взаимодействии молекулы β₂-агониста и рецептора происходит изменение конформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, и это способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность β₂-адренорецепторов на мембранах клеток увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов.

Спектр действия β₂-агонистов:

• бронходилатирующий эффект (путем воздействия на β-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов);
• антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена, так как в некоторой степени стабилизируют мембраны тучных клеток);
• влияние на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт);
• уменьшение синтеза лейко­триенов;
• снижение проницаемости капилляров;
• потенцирование β₂-агонистами длительного действия (ДДБА), и в частности формотеролом, эффектов глюкокортикостероидов.

Сходство и различие длительно действующих β₂-агонистов

В настоящее время группа ДДБА представлена двумя ингаляционными препаратами: салметеролом и формотеролом. Несмотря на принадлежность к одному классу, между ними существуют определенные различия, которые необходимо учитывать при терапии хронических обструктивных заболеваний легких. Начало и продолжительность действия β₂-агонистов связана с размером молекулы и ее физико-химическими свойствами. Препараты обладают разной липофильностью, и это различие определяет особенности действия препаратов. Согласно микрокинетической диффузионной теории, предложенной G.P. Anderson, сальбутамол, являясь короткодействующим β₂-агонистом, благодаря небольшим размером молекулы и гидрофильности через 1–5 мин взаимодействует с рецептором через водную фазу, чем объясняется быстрое начало действия. Но продолжительность его действия не превышает 4–6 ч из-за быстрого вымывания из зоны рецептора. Салметерол имеет длинную молекулу, по липофильности он в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Салметерол быстро проникает в липофильную область клеточной мембраны, а затем диффундирует через этот слой к рецептору, что обеспечивает длительное (12 ч) действие препарата, но его бронхолитический эффект наступает гораздо медленнее (в среднем через 20–30 мин). В отличие от салметерола формотерол является умеренно липофильным препаратом, способным быстро взаимодействовать с рецептором, по­этому его действие начинается через 1–3 мин. В то же время он проникает в липофильную область мембраны, откуда постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора, благодаря чему продолжительность его действия достигает 12 ч.

Салметерол в дозе свыше 100 мкг не обладает дозозависимым эффектом, его применение не разрешено при обострении БА, поскольку может приводить к развитию парадок-сальной бронхоконстрикции при повышении доз, а также в сочетании с короткодействующими β₂-агонистами. Формотерол, обладая уникальной промежуточной липофильностью, кроме того имеет дозозависимый эффект во всем диапазоне применяемых доз. Исследования последних лет показали, что формотерол крайне редко вызывает реакции парадоксальной бронхоконстрикции, является полным β₂-агонистом, и у него отсутствует антагонистическое действие по отношению к короткодействующим β₂-агонистам и существенное влияние на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно- и короткодействующих адреномиметиков. В исследованиях in vitro было показано, что формотерол расслаб­ляет гладкую мускулатуру на 85%, а салметерол – лишь на 65%. Также при исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется при добавлении формотерола быстрее, нежели салметерола. Ряд авторов считает, что неполное расслабление гладкой мускулатуры может усугублять воспалительный процесс в слизистой бронхов.

Таким образом, следует еще раз отметить, что более высокая бронхопротективная активность формотерола не сопровождается увеличением побочных эффектов. Это свойство важно подчеркнуть, так как фармакологической особенностью формотерола является выраженный и доказанный дозозависимый эффект, т.е. при увеличении дозы происходит дополнительная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного дозирования позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать дополнительный прием этого препарата при необходимости дополнительного бронхолитического эффекта. Сальметерол же необходимо использовать в дозах не выше 100 мкг и только как препарат базисной терапии, так как увеличение дозы сальметерола выше 100 мкг не дает выраженного бронходилатирующего эффекта, но увеличивает риск развития побочных эффектов, свойственных этому классу лекарств. Данные различия фармакологических свойств сравниваемых препаратов могут объяснить, почему некоторые больные недостаточно отвечают на терапию салметеролом, но сохраняют ответ на формотерол.

Таким образом, формотерол – это мощный β₂-агонист 12-часового действия. Для этого препарата характерно уникальное сочетание фармакологических свойств:

• высокой эффективности и β₂- селективности, что обеспечивает уникальный профиль безопасности препарата;
• быстрого начала действия (в течение 1–3 мин);
• продолжительности эффекта в течение 12 ч;
• отсутствия антагонистического действия по отношению к короткодействующим β₂-агонистам и существенного влияния на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно- и короткодействующих адреномиметиков;
• отсутствия кумуляции в терапевтических дозах.

Комбинация ингаляционного глюкокортикостероида и формотерола (Форадил Комби) в базисной терапии бронхиальной астмы

Современные руководства по лечению бронхиальной астмы (БА) рекомендуют в терапии пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА использовать комбинацию ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) и ДДБА. Исследования показали, что добавление ДДБА к низким, средним или высоким дозам ИГКС обеспечивает больший контроль астмы, чем удвоение дозы кортикостероидов. Это объясняется спарринг-эффектом ДДБА и ИГКС. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать данные классы препаратов как синергисты, поскольку они усиливают действие друг друга на молекулярном и рецепторном уровнях. β₂-агонисты обеспечивают повышение ядерной транслокации комплекса «ИГКС + рецептор», при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. Таким образом, противовоспалительный эффект достигается вдвое меньшими дозами ИГКС. В свою очередь присутствие ИГКС обеспечивает высокую плотность β-рецепторов на мембране клеток-мишеней, препятствуя развитию феномена «down»-регуляции. Врачам следует помнить, что феномен «down»-регуляции β-рецепторов может привести к тяжелым последствиям для пациентов вплоть до развития астматических состояний. Анализ многих клинических исследований показал, что добавление ДДБА к различным дозам ИГКС превосходит удвоение дозы ИГКС по показателям уменьшения симптомов, улучшения функции внешнего дыхания и сокращения использования препаратов для облегчения симптомов.

С. Mitchell и соавт. провели исследование для подтверждения эффективности комбинированной терапии, в частности комбинации ИГКС и Форадила, у пациентов, которым необходимо назначение высоких доз ИГКС. Помимо показателей эффективности оценивались и показатели безопасности. Были получены данные, что комбинированная терапия не только улучшает показатели ФВД и уменьшает симптомы БА, но и не потенцирует угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы в отличие от назначения более высоких доз ИГКС.

В июне 2010 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) на основании данных о безопасности обновило рекомендации по применению ДДБА в терапии БА. FDA подтвердило преимущества ДДБА для улучшения симптомов БА при использовании в соответствии с действующими клиническими руководствами и инструкцией по медицинскому применению.

Современные рекомендации FDA по применению ДДБА включают следующее:

• применение ДДБА в качестве монотерапии без комбинации с препаратом, контролирующим течение БА (например, ИГКС), при лечении БА противопоказано;
• ДДБА не следует использовать у пациентов, БА которых контролируется применением низких и средних доз ИГКС;
• ДДБА следует использовать только в качестве дополнительной терапии для лечения БА, симптомы которой недостаточно контролируются применением ИГКС;
• при достижении контроля БА при регулярном врачебном наблюдении следует постепенно снижать дозу ДДБА (вплоть до полной отмены) и при возможности (без потери контроля) продолжать лечение препаратами, контролирующими течение БА, такими как ИГКС, у детей и подростков, которым требуется добавление ДДБА к ИГКС, следует использовать фиксированные комбинации, содержащие оба компонента, для уверенности в соблюдении назначенного лечения.

В настоящее время появился новый препарат Форадил Комби в виде свободной комбинации формотерола в дозе 12 мкг и будесонида в дозах 200 мкг и 400 мкг, принимаемых с помощью одного ингалятора – Аэролайзера. По данным клинических исследований применение Форадила Комби позволяет улучшить уровень контроля БА: снижается выраженность дневных и ночных симптомов, потребность в препаратах скорой помощи, сокращается количество внеплановых визитов для оказания неотложной медицинской помощи, улучшаются показатели функции легких.

Методика применения Форадила Комби является физиологичной. Предварительная ингаляция капсулы формотерола (12 мкг) оказывает бронхорасширяющий эффект в течение первых 3 мин, за это время пациент заменяет использованную капсулу бронхолитика на капсулу с будесонидом (200 или 400 мкг). Пациент производит ингаляцию будесонида после наступления бронходилатации, что улучшает поступление и распределение будесонида в дыхательных путях.

Формотерол (Форадил), как и другие препараты, обладающие пролонгированным симпатомиметирующим действием, нашел широкое применение в терапии ХОБЛ. Показано, что формотерол обеспечивает длительную бронходилатацию, сочетая быстрое облегчение и продолжительный контроль, контролирует бронхиальную проходимость как при обратимой, так и при частично обратимой обструкции. Обладая воздействием на улучшение мукоцилиарного транспорта и противоотечным действием, препарат используется и у пациентов с необратимой обструкцией. Пациенты, страдающие ХОБЛ, отмечают хорошую переносимость и эффективность лечения. Пациенты с ХОБЛ, как правило, люди среднего и пожилого возраста, в связи с чем приобретает особое значение высокая кардиоваскулярная безопасность формотерола. В клинических исследованиях отмечен малый процент прекращения терапии Форадилом по причине нежелательных явлений или низкой эффективности терапии.

Таким образом, Формотерол улучшает контроль над течением заболевания, улучшает качество жизни при ХОБЛ, уменьшает количество «неблагоприятных дней», повышает толерантность к физической нагрузке, увеличивает интервал между обострениями, способствует облегчению симптоматики заболевания.

Профиль безопасности β₂-агонистов

Несмотря на то что β₂-агонисты являются высокоселективными препаратами и их активность в основном связана со стимуляцией β₂-рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательный эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку β₂-рецепторы можно обнаружить в различных тканях, например, в левом желудочке, в правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция β₂-рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала QT, что в свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция β₂-рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех β₂-агонистов, как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются достаточно редко. Поскольку больные БА, и особенно ХОБЛ, имеют изменения не только со стороны органов дыхания, но и других органов и систем – сердца, скелетной мускулатуры и сосудов – контроль безопасности β₂-агонистов должен включать анализ данных ЭКГ, в первую очередь интервала QT, а также уровень калия и глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у пациентов с ХОБЛ, которые превышают рекомендованные дозы и используют особенно короткодействующие β₂-агонисты бесконтрольно.

Лекарственное взаимодействие

Специфические побочные эффекты могут усиливаться при совместном применении с другими симпатомиметиками. Действие формотерола могут ослаблять β-блокаторы. Одновременное назначение ксантинов, кортикостероидов, диуретиков может усилить потенциальное гипокалиемическое действие препарата. При назначении формотерола пациентам, получающим ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) или трициклические антидепрессанты, возможно усиление действия формотерола на сердечно-сосудистую систему. Сочетание терапии формотеролом с применением хинидина, препаратов дигиталиса, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов может сопровождаться удлинением интервала QT и повышением риска развития желудочковых аритмий.

Особенности Аэролайзера – средства доставки Форадила и Форадила Комби

Капсулы будесонида и формотерола в Форадиле Комби применяются посредством уникального ингалятора Аэролайзера. Он обеспечивает правильную технику ингаляции у большинства пациентов любого возраста и позволяет контролировать правильность ингаляции по принципу «слышу–чувствую–вижу»: пациент слышит, как вращается капсула, ощущает ингаляцию порошка и видит опорожнение капсулы.

Дополнительно Аэролайзер обладает следующими преимуществами:

• активируется дыханием, не требует координации вдоха и активации;
• требует меньшего усилия вдоха;
• обеспечивает высокий процент попадания в легкие при «удобном» усилии вдоха;
• обеспечивает точность дозирования низкой вариабельностью доз;
• интуитивная легкость применения и контроля (для маленьких де­­тей).

Более 90% пациентов находят, что Аэролайзер прост в применении.