Новая коронавирусная инфекция и аллергические заболевания

Новая коронавирусная инфекция, которая обрела масштаб пандемии в 2019 г. (COVID-19), является респираторным заболеванием, вызванным SARS-CoV-2.

Коронавирусы представляют собой одноцепочечные РНК-вирусы. В настоящее время выделяют четыре типа коронавирусов: альфа, бета, гамма и дельта. Патогенными для человека считаются типы альфа и бета.

До 2023 г. было зафиксировано более 700 млн случаев заболеваемости COVID-19, более 7 млн из которых оказались летальными.

Течение COVID-19 варьировалось от бессимптомного или с симптомами респираторной инфекции легкой степени до развития пневмонии, осложненной дыхательной недостаточностью, тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом и/или септическим шоком.

Установлено, что инкубационный период заболевания в среднем составляет пять дней. У 97,5% инфицированных клинические проявления отмечаются через 11,5 дня.

Основными путями передачи SARS-CoV-2 признаны воздушно-капельный, воздушно-пылевой и контактно-бытовой, поэтому высокая плотность населения создает благоприятные условия для распространения инфекции [1].

На сегодняшний день продолжают регистрироваться новые случаи заболевания COVID-19. Чаще они характеризуются менее тяжелым течением и вызваны мутировавшими штаммами SARS-CoV-2 [1–3].

В условиях пандемии COVID-19 особое внимание уделялось наличию коморбидности, включая бронхиальную астму (БА), ввиду предполагаемого повышенного риска инфицирования таких больных и развития у них осложнений со стороны бронхолегочной системы.

Бронхиальная астма – гетерогенное хроническое респираторное заболевание, характеризующееся гиперреактивностью дыхательных путей, активацией иммунного ответа и хронического воспаления в бронхиальной стенке, клиническими проявлениями которого являются рецидивирующие эпизоды бронхообструкции [4].

Согласно данным исследования о распространенности болезней, в 2019 г. в 204 странах мира общее число лиц с установленным диагнозом БА составило более 262 млн (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 224–309), а число умерших по причине наличия данной патологии – 461,07 тыс. (95% ДИ 366,58–559,01). За период с 1990 по 2019 г. также продемонстрирована тенденция к снижению стандартизированной по возрасту распространенности заболевания на 24% (95% ДИ -27,24− -20,82%), количества лет, потерянных из-за болезни, на 42,55% (95% ДИ -48,48− -36,61), смертности на 51,3% (95% ДИ -59,08− -43,71). Однако следует отметить возрастающую заболеваемость астмой и общую смертность от нее в мире, при этом с наиболее высокими показателями в странах с низким уровнем дохода населения [5].

Распространенность атопического дерматита (АтД) оценивается более чем в 171 млн человек (95% ДИ 165–178), при этом она продолжает расти [6]. Нередко АтД является ранним этапом аллергического марша, при котором развиваются аллергические заболевания (АЗ) бронхолегочной системы и аллергический ринит (АР) [7].

Аллергический ринит характеризуется формированием аллергической реакции немедленного типа, опосредованной иммуноглобулином Е (IgЕ) и возникающей при контакте с аллергенами, и сопровождается хроническим воспалением слизистой оболочки, заложенностью носа, чиханием и насморком. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, от 5 до 50% населения мира страдает АР, при этом ежегодно отмечается увеличение количества таких больных [8]. Среди пациентов с АтД 40,5% страдают АР, 25,7% – БА, 14,2% – обоими этими заболеваниями. Риск развития атопической БА при АтД кратно превышает таковой в группе контроля (отношение рисков (ОР) 3,03 (95% ДИ 2,64–3,47)) [9].

В настоящее время не установлено, является ли коронавирусная инфекция триггерным фактором при АЗ. Для этого необходимо изучение иммунных и патофизиологических механизмов COVID-19 при наличии отягощенного аллергологического анамнеза. Основной путь опосредованного прикрепления коронавируса и дальнейшего его проникновения в клетки-мишени связывают с участием рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2), который активируется с помощью Тh1-зависимого пути, в то время как ключевыми иммунокомпетентными клетками в патогенезе атопической БА являются Th2-хелперы. В эндоцитозе вируса участвует трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа (TMPRSS2), под воздействием которой происходят протеолиз и расщепление первой и второй субъединиц спайкового белка. Инфицирование клетки-мишени SARS-CoV-2 также может происходить в результате интрацитоплазматического проникновения РНК-вируса через клеточную мембрану с участием TMPRSS2. Кроме того, в поступлении вирусного генома внутрь клетки принимают участие фурин, нейропилин 1 и эндосомальные цистеиновые протеазы B и L. Внутри инфицированной клетки происходит репликация нуклеиновых кислот SARS-CoV-2, которая катализируется РНК-зависимой РНК-полимеразой. Выход дочерних вирионов SARS-CoV-2 из клетки-хозяина осуществляется посредством экзоцитоза [10, 11].

Активация иммунного ответа происходит после идентификации молекулярных паттернов, ассоциированных с патогеном вируса и повреждением клеток, семейством паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета, включая Toll-, NOD- и RIG-подобные рецепторы. Связывание рецепторов с лигандами запускает каскад внутриклеточных сигнальных путей, что обеспечивает мобилизацию нейтрофилов в капилляры и альвеолы легких, активацию макрофагов, дендритных клеток и плазмоцитоидных дендритных клеток, а также нуклеарного фактора транскрипции NF-κB и регуляторных факторов интерферонов (ИФН). В результате увеличивается синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, интерлейкина (ИЛ) 1-бета, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) [12, 13]. Показано, что некоторые структурные белки коронавируса способны ингибировать выработку ИФН и передачу активируемых сигналов, что снижает синтез белков, направленных на подавление репликации вируса [14–17].

Большинство пациентов с коронавирусной инфекцией характеризуются лимфопенией, снижением количества CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток. При этом наблюдается обратная корреляция между снижением количества Т-клеток и уровнем провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-10 [18, 19]. Среди причин развития лимфопении выделяют низкий уровень ИФН I типа, проникновение SARS-CoV-2 в лимфатические органы (селезенку, лимфоузлы) c повреждением их структуры, инфицирование и прямое повреждение вирусом Т-клеток, а также апоптоз и пироптоз клеток адаптивного иммунитета, опосредованные длительной гиперцитокинемией [14, 18–20]. Гиперцитокинемия, наблюдаемая при тяжелом течении коронавирусной инфекции, характеризуется повышением уровня ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-1-бета, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-18 и ИЛ-33. Помимо этого у пациентов с COVID-19 имеет место нарушение соотношения субпопуляций CD4⁺-клеток, снижение числа Th1- и Th17-клеток и повышение субпопуляции Th2-клеток, что способствует дальнейшему нарушению функционирования иммунной системы и прогрессированию воспалительного процеccа [19, 21]. При АЗ и паразитарных инвазиях развивается иммунная реакция второго типа. Указываются ассоциация с полиморфизмом гена DENND1B, полиморфизмом в локусе гена в позиции 5q31, который содержит гены IL-4 и IL-13, а также с гипометилированием главного фактора транскрипции GATA3 [22]. Установлена обратная корреляционная связь между выработкой цитокинов Th2-пути воспаления (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), эозинофилов и экспрессией АПФ2, что объясняет частичную протекцию SARS-CoV-2 у пациентов с БА [23]. Ключевыми цитокинами, запускающими каскад иммунной реакции второго типа, являются алармины – тимический стромальный лимфопоэтин, ИЛ-25 и ИЛ-33, которые продуцируются эпителием в ответ на повреждение и активируют антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки) [23]. Антигенпрезентирующие клетки взаимодействуют с клетками Th0, которые дифференцируются в Тh2-хелперы в зависимости от дозы антигена и окружающих цитокинов (ИЛ-4). Мигрируя в эпителий и субэпителиальное пространство слизистой оболочки дыхательных путей, Тh2-хелперы вырабатывают ИЛ-5 и ИЛ-13, стимулирующие переключение изотипа вырабатываемых В-лимфоцитами антител на IgE, запускающих метилирование фосфолипидов мембран, поступление в тучную клетку кальция, что вызывает дегрануляцию и высвобождение медиаторов, образование активных форм кислорода, синтез лейкотриена С4, простагландина D2, аденозина, приводящих к гиперсекреции слизи, фиброзу, гиперреактивности и ремоделированию дыхательных путей [24].

Интерлейкин 5, или колониестимулирующий эозинофильный фактор, – гемопоэтический цитокин, состоящий из 134 аминокислот с молекулярной массой 40–50 кДа. Он продуцируется активированными Th2-хелперами, эозинофилами, тучными клетками, а также ранними предшественниками кроветворения CD34⁺-клетками, естественными киллерами, врожденными лимфоидными клетками 2-го типа. Интерлейкин 5 способствует активации, дифференцировке, выживанию эозинофилов, активирует базофилы, приводя к их дегрануляции и высвобождению гистамина, лейкотриена C4, потенцирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов.

Интерлейкин 4, или В-клеточный фактор дифференцировки, имеет молекулярную массу около 20 кДа и обладает гетеродимерным рецептором (ИЛ-4Р). Данный цитокин в основном синтезируется активированными Тh2-клетками, тучными клетками, базофилами, в меньшем количестве – эозинофилами и цитотоксическими лимфоцитами. Он направляет дифференцировку наивных T-клеток в сторону Th2, способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, развитию антигенпрезентирующих дендритных клеток, хемотаксису Th2-хелперов и эозинофилов в очаг. Помимо этого ИЛ-4 настраивает В-лимфоциты на дифференцировку и синтез IgE, вызывает гиперплазию бокаловидных клеток, повышенную секрецию слизи и реактивность бронхов [25, 26].

Интерлейкин 4 занимает одну из ключевых позиций в развитии и прогрессировании астмы. У пациентов отмечается повышенная экспрессия цепи ИЛ-4Р-альфа в слизистой и подслизистой оболочках дыхательных путей, а полиморфизм генов IL-4 и IL-4Rα коррелирует с тяжестью течения заболевания [27].

Интерлейкин 13 – белок с молекулярной массой 13 кДа, продуцируемый тучными клетками, базофилами, эозинофилами, CD4⁺- и CD8⁺-клетками. Он способствует продукции IgE и бронхиальной гиперчувствительности, стимулирует активацию фибробластов и фиброз тканей, вызывает метаплазию и пролиферацию бокаловидных клеток, сокращение гладкомышечных клеток [28]. Интерлейкин 13 имеет общий рецептор с ИЛ-4 (ИЛ-4Р-альфа и альфа-субъединица рецептора к ИЛ-13), стимуляция которого приводит к активации фактора транскрипции STAT6 [29]. Интерлейкины 4 и 13 стимулируют экспрессию молекулы клеточной адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), участвуют в образовании коллагена фибробластами, усиливают гистаминассоциированную мобилизацию кальция, что вызывает повышенную экспрессию мРНК-рецепторов цистеинил-лейкотриена CysL T1 и гистамина H₁ и развитие гиперреактивности дыхательных путей, нечувствительной к глюкокортикостероидам [30]. Показана обратная зависимость между индукцией маркеров воспаления 2-го типа, аллергической гиперчувствительностью (IgЕ, оксид азота, ИЛ-13) и АПФ2 эпителиальных клеток слизистой оболочки носа вне зависимости от статуса БА у детей. Данная закономерность не подтверждена у пациентов с неатопической астмой, что было расценено как вероятный протективный эффект ИЛ-13 у пациентов с воспалением и аллергией [31].

Обострение БА может быть вызвано разными провоцирующими факторами, наиболее частыми из которых являются респираторные вирусные инфекции. Продемонстрированы связь с нарушением функционирования врожденного противовирусного иммунитета, снижение синтеза ИФН [32].

При АР воздействие аллергена вызывает повреждение эпителия слизистой оболочки носа, развитие локального воспаления, высвобождение провоспалительных цитокинов и активацию иммунных клеток. Чрезмерная активация может привести к дальнейшему прогрессированию воспалительного ответа и развитию легочного повреждения. Нарушение барьерной функции эпителия верхних дыхательных путей повышает риск инфицирования различными респираторными агентами [33].

Предполагалось, что АЗ, в том числе БА и АР, ассоциируются с более тяжелым течением коронавирусной инфекции. Данная гипотеза была основана на ранее установленных фактах. Так, течение риновирусной инфекции у пациентов, страдающих БА, характеризуется большей частотой случаев развития инфекций нижних дыхательных путей, более длительными и тяжелыми симптомами по сравнению с пациентами без астмы, при этом вероятность обострения БА и развития осложнений выше у пациентов с плохим контро­лем заболевания. Исследования подтверждают недостаточное и замедленное образование ИФН-альфа-5, ИФН-бета-6, ИФН-гамма-7 в первичных бронхиальных эпителиальных клетках и альвео­лярных макрофагах в ответ на риновирусную инфекцию, что предрасполагает к гиперреактивности и повышает риск обострения БА [32, 34]. При сочетании БА и АР проникновение инфекции через слизистые оболочки и воспаление более выражены [33]. Международной сетью исследований и борьбы с острыми респираторными заболеваниями (ISARIC) изучена распространенность хронических заболеваний (ХЗЛ) более чем у 73 тыс. госпитализированных пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией в 258 британских центрах с 17 января по 3 августа 2020 г. В частности, эксперты установили более высокую распространенность БА у пациентов с COVID-19 по сравнению с общей популяцией. Так, в возрастной группе до 16 лет она составила 8,6%, от 16 до 49 лет – 20,9%, старше 50 лет – 12,2%, в общей популяции – около 7,0%. Пациенты старше 50 лет были разделены на три группы: без установленных ранее ХЗЛ, с БА и с ХЗЛ. Смертность среди пациентов с ХЗЛ была выше, чем у пациентов без патологии бронхолегочной системы, составив 41,6 против 34,0%. Однако пациенты без ранее диагностированных ХЗЛ чаще госпитализировались в отделение интенсивной терапии и нуждались в инвазивной вентиляции легких. Наиболее низкой была госпитальная летальность у пациентов с БА (28,2%). При более тяжелом течении БА прогноз был более неблагоприятным. У пациентов с астмой старше 50 лет, принимавших ингаляционные глюкокортикостероиды не менее 14 дней до госпитализации, продемонстрировано снижение смертности на 14% по сравнению с больными без ХЗЛ. Пациенты с БА вне зависимости от возраста значительно чаще получали лечение в отделении неотложной медицинской помощи [35].

На основании анализа 15 исследований, опубликованных до 7 мая 2020 г., R. Broadhurst и соавт. определили распространенность БА у пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу COVID-19 [36]. Так, частота выявления БА у больных с коронавирусной инфекцией и в общей популяции оказалась сопоставимой – 6,8% (95% ДИ 3,7–10,7). При этом количество случаев БА у пациентов, госпитализированных с гриппом, существенно превышало аналогичный показатель как в общей популяции, так и у лиц с COVID-19, достигнув 24% [36].

В проведенных S. Liu и соавт. метаанализах (131 исследование с участием более 410 тыс. пациентов из 39 стран) зафиксирован большой разброс данных о распространенности БА среди пациентов с COVID-19 [37, 38]. Наименьший показатель от наибольшего отличался в 15 раз. Рассчитанная совокупная распространенность БА среди заболевших коронавирусной инфекцией составила 2,2% в Азиатско-Тихоокеанском регионе, 3,5% – в странах Латинской Америки и Карибского бассейна, 4,9% – на Ближнем Востоке и в Северной Африке. Наиболее высокие показатели встречаемости БА в структуре патологии у больных COVID-19 отмечены в странах Европы и Северной Америки – 6,4 и 10,2% соответственно. Распространенность БА среди пациентов с коронавирусной инфекцией, которым требовались госпитализация в стационар или отделение интенсивной терапии, а также проведение инвазивной вентиляции легких, оказалась не такой большой. Более того, ОР летального исхода у пациентов с COVID-19 и БА было ниже, чем у пациентов без БА [37, 38].

H. Farne и соавт. представили факторы, потенциально обусловливающие благоприятное течение коронавирусной инфекции у пациентов с БА [39]. Речь, в частности, идет о более низкой экспрессии АПФ2 в клетках слизистой оболочки дыхательных путей, являющегося основным рецептором проникновения коронавируса в клетки-мишени, гиперсекреции слизи, которая предотвращает проникновение вируса в дистальные отделы дыхательных путей, протективном эффекте ингаляционных глюкокортикостероидов, связанном со снижением экспрессии АПФ2 и с предотвращением инфицирования клеток. Ученые отметили, что хроническое воспаление при БА приводит к развитию иммунной толерантности, которая ограничивает развитие неконтролируемого гипервоспаления при тяжелом течении коронавирусной инфекции. Среди других причин указаны более молодой возраст больных БА и отсутствие сопутствующих хронических заболеваний. Снижение частоты неблагоприятных исходов коронавирусной инфекции может быть связано с соблюдением мероприятий эпидемиологической безопасности данной категорией больных [39].

В исследовании L. Kaye и соавт. продемонстрировано повышение приверженности к приему медикаментозной терапии пациентов с БА в период пандемии COVID-19 [40].

Интерес могут представлять результаты анализа, в котором выявлена защитная роль генетической предрасположенности к АЗ в отношении развития COVID-19 [41]. При этом в ходе работы влияния на госпитализацию в стационар по причине коронавирусной инфекции не обнаружено.

В настоящее время опубликовано немного исследований, связанных с оценкой особенностей течения АР при коронавирусной инфекции. Так, J. Ren и соавт. изучали связь АР и БА с заболеваемостью и тяжестью течения COVID-19. Авторы проанализировали данные биобанка Великобритании в отношении более 70 тыс. взрослых с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в период с 16 марта по 31 декабря 2020 г. [42]. Диагноз «коронавирусная инфекция» подтвержден у 15 690 больных, медиана их возраста составила 63,5 (49,5; 82,9) года. Аллергический ринит не утяжелял течение COVID-19, что подтверждено проведением многофакторного анализа с поправкой на различные переменные (ОР 0,78 (95% ДИ 0,71–0,85); p < 0,001). У пациентов с АР в сочетании с БА отношение рисков получения положительного результата теста на SARS-CoV-2 было ниже, чем у лиц группы контроля (ОР 0,81 (95% ДИ 0,73–0,92); p = 0,001). У больных только астмой ОР инфицирования SARS-CoV-2 статистически значимо не отличалось от такового у лиц группы контроля. При проведении анализа с поправкой на возраст установлено, что защитный эффект астмы в отношении заболеваемости COVID-19 наблюдался только у пациентов моложе 65 лет. Среди пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией ОР госпитализации в стационар было выше, чем у тех, кто страдал БА (ОР 1,10 (95% ДИ 1,01–1,19); p = 0,032). Однофакторный анализ показал неблагоприятное влияние астмы на смертность у пациентов с положительным результатом теста на SARS-CoV-2, что не подтверждалось при проведении многофакторного анализа (ОР 0,96 (95% ДИ 0,77–1,21); p = 0,74). Напротив, АР не ассоциировался с повышением частоты госпитализаций и смерти. Принимаемая лекарственная терапия для контроля БА и/или АтД не оказывала влияния на показатели заболеваемости, смертности и госпитализации в стационар [42].

В исследовании S. Aqel и соавт. показано, что у пациентов с АР течение коронавирусной инфекции было благоприятным, имели место легкие симптомы заболевания, у 11% проявления были умеренной или тяжелой степени [43]. В изу­чаемой группе отсутствовали летальные случаи, но общее количество пациентов было небольшим [43].

Согласно данным W. Shi и соавт., распространенность БА и АР у пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией, была ниже по сравнению с общей популяцией, отмечалось также более легкое клиническое течение инфекции, меньший объем поражения легочной ткани, чем у пациентов без сочетанного аллергического анамнеза. В группе лиц с аллергией в анамнезе количество дней до выздоровления было статистически меньше, чем таковое в контрольной группе [44].

В корейском когортном исследовании, проведенном J.M. Yang и соавт., проанализированы характеристики более 200 тыс. пациентов, обследованных на наличие SARS-CoV-2 [45]. Из 7340 пациентов с подтвержденной инфекцией более чем у 57% в анамнезе имел место АР, у 9,9% – БА. Оценка скорректированного ОР показала, что при АР вероятность получения положительного результата теста на наличие SARS-CoV-2 была в 1,18 раза выше, чем без такового (ОР 1,18 (95% ДИ 1,11–1,25)). Аллергический ринит оказался прогностически неблагоприятным фактором в отношении госпитализации в отделение интенсивной терапии, использования инвазивной вентиляции легких и смертельного исхода (ОР 1,27 (95% ДИ 1,00–1,64)) [45].

Нами проанализированы данные 530 обследованных пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2 [46]. Из них 265 с COVID-19 и АЗ (БА, АР, аллергические реакции на пищевые аллергены и лекарственные препараты) и 265 без АЗ. Группы были сходны по полу, возрасту, тяжести COVID-19. Потеря обоняния наблюдалась у 14 (8,0%) пациентов с COVID-19 и АЗ и у 31 (17,7%) пациента с COVID-19 без АЗ, одышка – у 63 (36,0%) и 82 (46,9%), боль в грудной клетке – у 24 (13,7%) и 38 (21,7%) пациентов соответственно. Жалобы на повышенную потливость предъявляли чаще при наличии АЗ – 37 (21,1%) против 16 (9,1%) пациентов. Повышение температуры тела до субфебрильных цифр также чаще фиксировалось в группе АЗ – у 29 (16,6%) против 17 (9,7%) пациентов. Показатели функциональной диагностики были хуже у пациентов без АЗ. Так, КТ-3 выявлена у 36 (20,6%) пациентов без АЗ и 25 (14,3%) пациентов с АЗ, КТ-4 – у 13 (7,4%) лиц без АЗ и 6 (3,4%) лиц с АЗ [46].

Таким образом, с позиции доказательной медицины более тяжелое течение COVID-19 наблюдается у пациентов с БА и АР. В то же время есть ряд исследований, в которых получены противоположные результаты. В связи с этим необходимо продолжение наблюдений данной популяции.