Гастроинтестинальные стромальные опухоли: современная классификация, дифференциальная диагностика и факторы прогноза

В настоящее время к гастроинтестинальным стромальным опухолям (ГИСО) относят мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), для которых характерна гиперэкспрессия гена KIT, а также CD34, антигенов гладкомышечной и нейрогенной дифференцировки с различной частотой [1–3]. На их долю приходятся 80% всех сарком ЖКТ и 5% сарком мягких тканей [4]. Заболеваемость ГИСО составляет 10–20 случаев в год на 1 млн населения. Ежегодно в США регистрируется около 5000–6000 новых случаев [5–7]. В России точных данных нет, расчетная частота составляет 2000–2500 случаев в год.

ГИСО встречаются в любом отделе ЖКТ, но чаще в желудке (60–70%) и тонкой кишке (20–25%), редко – в пищеводе (2%) и толстой кишке (5%), еще реже – вне ЖКТ, например, в брыжейке или сальнике (менее 2%) [8, 9].

В отдельную нозологическую группу ГИСО были выделены 30 лет назад после того, как в 1983 г. M.T. Mazur и H.B. Clark [10] описали ультраструктурные отличия ГИСО от опухолей с истинной нейрогенной (шванномы) и гладкомышечной (лейомиомы и лейомиосаркомы) дифференцировкой. В прошлом 72% ГИСО диагностировались как «другие» типы сарком [6].

В настоящее время патологоанатомический диагноз ГИСО базируется на морфологических и иммуногистохимических данных. Основными гистологическими типами ГИСО считаются веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20%) и смешанный [1–3, 11]. ГИСО веретеноклеточного типа представлены полисадообразными структурами с мономорфными ядрами округлой или вытянутой формы. Для эпителиоидного типа гистологического строения характерно наличие клеток полигональной или округлой форм со светлой цитоплазмой, формирующих солидные, солидно-альвеолярные структуры и клеточные гнезда [12]. К редко встречающимся типам ГИСО относятся плеоморфный, перстневидно-клеточный, мезотелиомоподобный и онкоцитарный.

Следует отметить: несмотря на то что клеточный полиморфизм в той или иной степени свойственен всем ГИСО, при эпителиоидном типе гистологического строения опухоли он наиболее выражен. С данным типом строения ГИСО сопряжено более агрессивное течение заболевания [13].

Существенный вклад в понимание патогенеза и конкретизацию классификации был внесен в 1998 г. исследованиями, выявившими гиперэкспрессию клетками ГИСО тирозинкиназного рецептора c-Kit (CD117) и его безлигандную активацию [14]. Это явление представляет собой главный механизм неопластической трансформации, приводящей к развитию данных новообразований.

Ген KIT кодирует белок c-Kit, который выступает в качестве трансмембранного рецептора фактора роста стволовых клеток. Мутации гена KIT могут наблюдаться в экзонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутри­клеточный домены рецептора [15]. Помимо этого аналогичные, но при этом взаимоисключающие, мутации позже были выявлены в 5% ГИСО со стороны гена, кодирующего рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA). Следует отметить, что в 10–15% ГИСО отсутствуют мутации генов KIT и PDGFRA – это так называемый дикий тип.

К прочим маркерам относятся: молекула, условно названная DOG-1 (присутствует в 87% ГИСО), протеинкиназа тэта (80%), CD34 (60–70%), а также актин гладкомышечных клеток (30–40%). Некоторые ГИСО также дают положительные результаты иммуногистохимических анализов на белок S100 (5%), десмин (1–2%) и кератин (1–2%) [1–3, 16–19].

Иммуногистохимическое исследование должно быть выполнено без демаскировки антигенов, так как это может привести к ложноположительному результату CD117-окрашивания. В сложных диагностических случаях морфологический диагноз следует подтверждать в референс-лабораториях. В табл. 1 приведены иммуногистохимические маркеры, наиболее характерные для ГИСО, хотя по своей специфичности они несколько уступают окраске на CD117.

Объективными признаками неблагоприятного прогноза являются повышение индекса пролиферации по экспрессии маркера Ki-67 (более 10% ядер, экспрессирующих Ki-67) и утрата опухолевыми клетками экспрессии маркеров нейрогенной и гладкомышечной дифференцировок.

Дифференциальная диагностика ГИСО проводится с опухолями, которые можно разделить на две группы: опухоли, экспрессирующие CD117, и опухоли, которые не экспрессируют CD117 [20, 21]. К первой группе относятся такие опухоли, как меланома, ангиосаркома, злокачественные глиомы, мелкоклеточный рак легких, саркома Капоши и реактивная нодулярная фиброзная псевдоопухоль ЖКТ. Особенности клинической картины в совокупности с определением различных иммуногистохимических маркеров (CD34, CD31, виментин, SMA, десмин, MSA, CD99 и др.) позволяют в случае обнаружения опухолей из этой группы поставить правильный диагноз. Во вторую группу входят лейомиомы, лейомиосаркомы, шванномы и другие опухоли ЖКТ. Отсутствие экспрессии CD117 позволяет исключить диагноз ГИСО (табл. 2).

В случае диагностики CD117-негативных опухолей или опухолей редкой локализации (сальники, матка, забрюшинное простран­ство) необходимо проведение молекулярно-генетического анализа, позволяющего установить гистогенез опухоли. Выполнение данного вида исследования возможно при фиксации образцов опухоли в формалине. А заморозка тканевых образцов позволит использовать в будущем новые молекулярные методы патоморфологической диагностики [22].

В соответствии с Международной онкологической классификацией выделяют доброкачественные, с неуточненным прогнозом и злокачественные ГИСО. Существует мнение как о потенциальной злокачественности всех ГИСО, так и о доброкачественном характере опухолей размером до 2 см и с минимальной митотической активностью. В то же время описаны случаи рецидивов и метастазирования ГИСО любых размеров.

Дифференцируя ГИСО по степени злокачественности, ряд авторов опираются на систему критериев, предложенную Федерацией французских национальных онкологических центров (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer – FNCLCC), разработанную для гистологической градации сарком, в совокупности с оценкой выраженности клеточного полиморфизма, показателями клеточности опухоли, наличием инвазии в слизистую оболочку и очагов некроза. В то же время Объединенная рабочая группа Национальных институтов здоровья США (GIST workshop, National Institutes of Health), созданная для изучения ГИСО, рекомендует использовать систему определения «риска агрессивности», учитывающую только размеры опухоли и число митозов в 50 репрезентативных полях зрения при увеличении в 400 раз (табл. 3) [23].

Вместе с тем в руководствах Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology – ESMO) и Национальной всеобщей онкологической службы США (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) (табл. 4) подчеркивается, что еще большей прогностической значимостью обладает локализация первичного опухолевого очага [24]. В частности, об этом свидетельствует то, что ГИСО с локализацией в желудке имеют лучший прогноз, чем ГИСО тонкой или прямой кишки. Кроме того, руководством ESMO признается важность разрыва капсулы опухоли (как спонтанного, так и при выполнении хирургической резекции) в качестве неблагоприятного прогностического фактора, учитывая сопровождающую его контаминацию брюшины [22].

Последние данные и кооперированные клинические исследования говорят о том, что сайт мутации имеет большое клиническое значение, так как позволяет прогнозировать эффективность таргетной терапии первой линии (табл. 5) [25].

В ряде работ было продемонстрировано наличие взаимосвязи между анатомическим расположением первичной ГИСО, ее гистологическим строением и наличием специфических мутаций 

[26, 27, 28].

Таким образом, в сегодняшней клинической практике с целью оценки агрессивности опухоли необходимо применять анализ совокупности прогностических факторов, таких как гистологический тип опухоли, частота митозов, размер и локализация новообразования, разрыв капсулы опухоли при проведении хирургического лечения и сайт генной мутации.