Гипотиреоз у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек на программном гемодиализе: возможности своевременной заместительной терапии левотироксином

Рис. 1. Представленность разных заболеваний почек у обследованных пациентов с тсХБП на ПГД

Рис. 2. Распределение пациентов с тсХБП на ПГД в зависимости от уровня ТТГ

Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики пациентов с тсХБП на ПГД в зависимости от уровня ТТГ, Me [Q1; Q3]

Таблица 2. Клинико-лабораторные показатели выживших и умерших пациентов с тсХБП на ПГД, Mе [Q1; Q3]/M (SD)

Таблица 3. Исход у пациентов с тсХБП на ПГД разных групп, абс. (%)

Введение

Дисфункция щитовидной железы у лиц с терминальной стадией хронической болезни почек (тсХБП) на заместительной почечной терапии программным гемодиализом (ПГД) выявляется довольно часто [1–4]. При тсХБП нарушается выведение йода почками. Высокая концентрация неорганического йода способствует формированию эффекта Вольфа – Чайкова. Происходят подавление органификации йода в щитовидной железе, нарушение синтеза и выделения тиреоидных гормонов. Поэтому субклинический гипотиреоз (СГ) встречается у 15–25% пациентов с тсХБП на ПГД, манифестный гипотиреоз (МГ) – у 3–5% [1–7]. Изменяется также периферический метаболизм гормонов щитовидной железы: подавляются активность дейодиназы 1 и периферическая конверсия тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3), формируется так называемый синдром низкого Т3 [8–11].

Клиническая значимость дисфункции щитовидной железы у пациентов с тсХБП на ПГД остается спорной. Так, у 2715 взрослых, находившихся на диализе, изучалась связь между гипотиреозом и смертью от всех причин с учетом исходного уровня тирео­тропного гормона (ТТГ) [12]. Уровень ТТГ оценивали в период с апреля 2005 г. по апрель 2011 г. В течение шести лет наблюдения из 350 (12,9%) пациентов с гипотиреозом и 2365 (87,1%) лиц с эутиреозом умерло 917. У пациентов с гипотиреозом риск смерти был выше на 35% по сравнению с больными с нормальной функцией щитовидной железы.

На сегодняшний день рекомендации по выявлению и лечению дисфункции щитовидной железы, в том числе субклинического гипотиреоза, у больных тсХБП на ПГД не разработаны. Однако в некоторых зарубежных работах продемонстрировано положительное влияние заместительной гормональной терапии левотироксином на прогноз у лиц с тсХБП на ПГД. Так, среди пациентов с гипотиреозом, находившихся на заместительной почечной терапии и получавших адекватную заместительную терапию левотироксином, смертность была значимо ниже, чем у больных гипотиреозом, не получавших заместительной терапии (p = 0,007) [12, 13]. Своевременно начатая заместительная гормональная терапия левотироксином и достижение целевых значений ТТГ способствовали сокращению риска смерти в два раза [14]. Отечественных исследований, посвященных оценке дисфункции щитовидной железы у больных с тсХБП на ПГД, немного. Кроме того, представлено мало данных эффективности и безопасности заместительной терапии левотироксином у больных СГ и МГ.

Целью нашего исследования стала оценка влияния терапии левотироксином на выживаемость больных гипотиреозом с терминальной стадией хронической болезни почек на программном гемодиа­лизе.

Материал и методы

В исследование включены 134 пациента с тсХБП на ПГД. Исследование проводилось на базе отделения гемодиализа Научно-исследовательского института нефрологии Научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом.

Были выделены группа с МГ (n = 7), группа с СГ (n = 34) и группа с эутиреозом (n = 53).

Больные были рандомизированы для лечения левотироксином компании «Берлин-Хеми/А. Менарини». В группу лечения вошли 17 пациентов с СГ и 7 пациентов с МГ, которым был показан левотироксин. Группу наблюдения составили 17 больных СГ, не получавших терапию левотироксином, группу сравнения – 53 пациента с эутиреозом.

Длительность наблюдения составила четыре года (48 месяцев).

В исследование не включали получавших терапию амиодароном, перенесших операции на щитовидной железе или радиойодтерапию в анамнезе, а также пациентов с онкологическими заболеваниями и психическими расстройствами.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Оценивали уровень ТТГ, свободного Т3 (св. Т3), свободного Т4 (св. Т4) и антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО).

Уровень ТТГ определяли методом иммуноферментного анализа реагентами третьего поколения с использованием анализатора Beckman Coulter (Швейцария). Референтный диапазон – от 0,4 до 3,5 мМЕ/л. Уровень св. Т4 – с помощью Access® Immunoassay Systems. Референтный интервал для св. Т4 составлял от 7,8 до 14,3 пмоль/л. Исследование уровня св. Т3 также проводилось с использованием Access® Immunoassay Systems. Референтный интервал для св. Т3 – от 3,5 до 6,4 пмоль/л. Содержание АТ-ТПО устанавливалось с помощью ORGENTEC TPO ELISA методом иммуноферментного анализа. Референтный диа­пазон составлял 0,0–10,0 МЕ/мл. Поэтому диа­гностически значимым повышением АТ-ТПО считали уровень более 10,0 МЕ/мл. Содержание креатинина и мочевины определяли на автоматическом иммунохимическом анализаторе UniCel DxC 800 (Beckman Coulter, Швейцария). Референтный интервал для креатинина составлял от 0,053 до 0,115 ммоль/л, для мочевины – от 2,5 до 7,3 ммоль/л. Эффективность гемодиализа рассчитывали по формуле Даугирдаса, а именно Kt : V, значение должно быть более 1,4, и доли снижения мочевины, или коэффициенту снижения мочевины (urea reduction ratio,  URR), определяемому по формуле (Upre - Upost) : Upre)) × 100%, при этом он должен быть не менее 65%. Для оценки тяжести и прогноза заболевания был использован индекс коморбидности, который рассчитывали по шкале Чарлсона.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при количестве исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при количестве исследуемых более 50). Показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95%-ного доверительного интервала (ДИ). В отсутствие нормального распределения для описания количественных данных использовали медиану (Me), а также нижний и верхний квартили (Q1; Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, проводили с помощью U-критерия Манна – Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, осуществлялось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводились с помощью критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий). Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Для сравнения процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности использовали хи-квадрат Пирсона.

Результаты

В исследование было включено 134 больных, среди них 53 (39,6%) женщины и 81 (60,4%) мужчина. Возраст больных составил от 20 до 94 лет, медиана – 54,50 [39,25; 66,75] года. При этом медиана возраста мужчин была 49,00 [38,00; 65,00] года, женщин – 61,00 [50,00; 68,00] года. Женщины были значимо старше, чем мужчины (р = 0,014).

Длительность гемодиализа обследованных варь­ировалась от одного до 430 месяцев. Медиана стажа гемодиализа составила 51,50 [24,00; 116,00] месяца, при этом у мужчин – 42,00 [20,00; 107,00] месяца, у женщин – 81,00 [34,00; 129,00] месяца. Стаж гемодиализа у женщин был значимо больше, чем у мужчин (р = 0,023).

Индекс массы тела (ИМТ) больных варьировался от 14,60 до 35,40 кг/м². Средний ИМТ у мужчин составил 24,08 (3,76) кг/м², у женщин – 24,28 (4,60) кг/м². При сопоставлении ИМТ в зависимости от пола значимых различий вы­явить не удалось (р = 0,676).

Среди 134 больных у 16 (11,9%) имел место сахарный диабет, у 14 (10,4%) из них – сахарный диабет 2 типа длительностью от трех до 12 лет, у двух (1,5%) – сахарный диабет 1 типа длительностью от 30 до 34 лет.

Из 134 пациентов с тсХБП на ПГД у 60 (44,8%) имели место разные формы первичных пролиферативных гломерулопатий. Среди пациентов с непролиферативными первичными гломерулопатиями у четверых (3,0%) отмечен фокально-сегментарный гломерулосклероз, у одного (0,7%) – наследственный вариант нефротического синдрома. У двух (1,5%) – синдром Альпорта, у одного (0,7%) – болезнь Фабри. У 17 (12,5%) больных было вторичное поражение почек: у одного (0,7%) – волчаночный нефрит, у пяти (3,7%) – миеломная нефропатия, у одного (0,7%) – амилоидоз, у семи (5,2%) – диабетическая нефропатия, у трех (2,2%) – системный васкулит мелких сосудов. Были также пациенты с негломерулярной патологией: с тубулоинтерстициальным нефритом – семь (5,2%), с поликистозной болезнью почек – 17 (12,7%), с гипертензивной нефропатией – 17 (12,7%), с врожденными аномалиями мочевыводящих путей – восемь (6,0%) (рис. 1).

Уровень ТТГ исходно составлял от 0,24 до 16,94 мМЕ/л. Медиана ТТГ – 2,34 [1,49; 3,78] мМЕ/л, у мужчин – 2,15 [1,47; 3,66] мМЕ/л, у женщин – 2,46 [1,59; 3,88] мМЕ/л. Уровень ТТГ у женщин был несколько выше. Однако значимых различий по сравнению с мужчинами выявлено не было (р = 0,218). Со сниженным уровнем ТТГ (< 0,4 мМЕ/л) был один (0,7%) пациент, с нормальным уровнем ТТГ (0,4–3,5 мМЕ/л) – 92 (68,7%), с повышенным уровнем ТТГ (> 3,5 мМЕ/л) – 41 (30,6%) больной (рис. 2).

Медина концентрации АТ-ТПО у лиц с нормальным уровнем ТТГ составляла 0,80 [0,28; 3,70]  МЕ/мл, у лиц с СГ – 1,60 [0,70; 6,25]  МЕ/мл, у лиц с МГ – 0,70 [0,20; 3,60]  МЕ/мл.

У больных тсХБП на ПГД был проведен анализ клинико-лабораторных показателей (табл. 1).

Группа больных с гипотиреозом значимо не различалась по полу, возрасту, ИМТ, стажу гемодиализа, индексу коморбидности, однако уровень АТ-ТПО в ней был выше.

За четырехлетний период наблюдения умерло 36 (38,3%) больных, выжило – 58 (61,7%). В структуре смертности преобладали сердечно-сосудистые причины – 27 (75,0%) случаев, ассоциированная с COVID-19 пневмония – семь (19,4%), кишечная непроходимость/кишечное кровотечение – один (2,8%), онкологическое заболевание – один (2,8%) случай.

В таблице 2 представлены различия клинико-лабораторных показателей у выживших и умерших пациентов.

Умершие с тсХБП на ПГД по сравнению с выжившими были старше, индекс коморбидности, а также уровень ТТГ и св. Т4 у них был выше, а уровень св. Т3 – ниже. Показатели эффективности гемодиализа, уровень фосфора, натрия, белкового обмена и С-реактивного белка (СРБ) у них также были значимо хуже.

Больным тсХБП на ПГД с СГ (n = 17) и МГ (n = 7) после рандомизации была назначена терапия левотироксином компании «Берлин-Хеми/А. Менарини». Начальная доза препарата составила 25 мкг. В дальнейшем проводилась титрация дозы с учетом индивидуальной переносимости и уровня ТТГ. У некоторых пациентов доза левотироксина была повышена до 112,5 мкг.

В группе лечения выживаемость была значимо выше, чем в группе наблюдения (табл. 3).

В группе наблюдения умерло 76,5% больных, в группе лечения – 16,7%, в группе сравнения – 34,8% пациентов.

Очевидно, что СГ вносит определенный вклад в исход у пациентов с тсХБП на ПГД, а терапия левотироксином ассоциируется с лучшей выживаемостью.

Обсуждение

В рассматриваемой когорте в большинстве случаев причиной тсХБП была гломерулярная патология почек.

Количество пациентов с СД было небольшим. Известно, что большинство таких больных умирают на додиализном этапе из-за наступления сердечно-сосудистого события.

В исследовании большую долю участников составили мужчины, что может быть связано с низкой комплаентностью на этапе лечения основного заболевания.

Высокая частота выявляемости гипотиреоза, полученная в нашем исследовании (30%, из которых 25% приходилось на СГ, 5% – на МГ), в целом согласуется с таковой в отечественных и зарубежных исследованиях.

У части пациентов с гипотиреозом был повышен уровень АТ-ТПО, что свидетельствовало о наличии аутоиммунного тиреоидита с исходом в гипотиреоз. В нашем исследовании повышенное содержание ТТГ не зависело от пола и возраста больных, хотя в общей популяции таковое, как правило, ассоциировано со старшим возрастом и женским полом.

В классическом понимании гипотиреоз подразумевает повышение уровня ТТГ и снижение уровня св. Т4. Однако для лиц с тсХБП на ПГД характерно нарушение периферической конверсии Т4 в Т3. В таком случае уровень св. Т4 несколько выше, но эффекты тироксина, по-видимому, не реализуются в полной мере.

Группа лечения получала адекватные дозы левотироксина до достижения нормального уровня ТТГ. Следует отметить, что обследованные пациенты принимали препараты, блокирующие всасывание фосфора в кишечнике, в частности севеламер. Известно, что этот препарат нарушает биодоступность левотироксина в кишечнике [15]. Поэтому в группе лечения дозы левотироксина были довольно высокими.

В настоящем исследовании и в ряде зарубежных работ показано, что лечение левотироксином увеличивает выживаемость лиц с тсХБП на ПГД [12]. Положительный эффект левотироксина может реализовываться за счет воздействия на метаболизм липидов. Установлено, что тиреоидные гормоны увеличивают экспрессию рецепторов аполипопротеина B в гепатоцитах, что способствует элиминации атерогенных липидных частиц. Тиреоидные гормоны способствуют синтезу сократительных белков миокарда, которые обладают наибольшей АТФазной активностью. Они опосредуют NO-зависимую вазодилатацию периферических сосудов, а также снижают уровень гомоцистеина вследствие усиления его катаболизма.

Наши пациенты получали лечение препаратом L-Тироксин компании «Берлин-Хеми/А. Менарини». К его преимуществам следует отнести отсутствие в таблетках маннитола и лактозы, которые влияют на всасываемость левотироксина, а также красителей, которые могут вызывать аллергичес­кие реакции, длительный срок годности (до трех лет), режим хранения (до 30 ºC).

Заключение

Полученные нами данные могут быть важны для практикующих врачей, которые занимаются ведением пациентов с тсХБП на ПГД. Очевидно, что у таких больных необходимо своевременно выявлять нарушение тиреоидной функции. Заместительная терапия левотироксином у лиц с тсХБП на ПГД и гипотиреозом представляется целесообразной и способствует повышению выживаемости.