Гипотиреоз: нерешенные вопросы и новые возможности фармакотерапии

Н.А. Петунина

– Гипотиреоз зачастую развивается медленно и незаметно. Какие критерии считаются наиболее оптимальными для своевременного выявления заболевания?

– Гипотиреоз – клинический синдром, характеризующийся сниженным уровнем тиреоидных гормонов в сыворотке крови. По степени тяжести клинических проявлений различают субклинический (легкий и выраженный) и манифестный (осложненный и неосложненный) гипотиреоз.

Аутоиммунный тиреоидит является наиболее частой причиной развития спонтанного гипотиреоза. Диагностическими критериями аутоиммунного тиреоидита выступают первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический), наличие антител в ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии.

Синдром гипотиреоза более распространен среди женщин. Однако частота встречаемости патологии определяется не только полом, но и возрастом.

Диагностика гипотиреоза достаточно проста и доступна, но клинически неспецифичная картина может затруднять определение показаний для проведения необходимого обследования. В большинстве случаев гипотиреоз имеет неспецифическую картину и протекает моносимптомно под маской другого заболевания. Так, первичный гипотиреоз может маскироваться под кардиологические, гастроэнтерологические, ревматологические, гематологические, хирургические и гинекологические патологии.

Трудности с диагностикой заболевания могут возникнуть у пожилых, поскольку симптомы физиологического старения и гипотиреоза нередко схожи. У пожилых пациентов следует проводить дифференциальную диагностику субклинического гипотиреоза и нетиреоидного заболевания.

Диагноз «гипотиреоз» устанавливается на основании результатов лабораторных исследований. Преж­де всего определяется уровень тиреотропного гормона (ТТГ), который в норме составляет от 0,4 до 4,0 мЕд/л. При уровне ТТГ более 4,0 мЕд/л необходимо определить уровень свободного тироксина (Т₄). Для субклинического гипотиреоза характерно повышение концентрации ТТГ при нормальном уровне свободного Т₄. Отличительной чертой манифестного гипотиреоза является повышение концентрации ТТГ и снижение концентрации Т₄. При вторичном гипотиреозе отмечается снижение уровня не только Т₄, но и ТТГ.

В ряде случаев значения ТТГ могут не выходить за пределы референсных, однако биологическая активность гормона сокращается.

– Всегда ли уровень тиреотропного гормона в крови и симптомы гипотиреоза коррелируют между собой?

– В большинстве случаев гипотиреоз, в первую очередь субклинический, выступает не как клинический синдром, а как лабораторный феномен, выявленный у пациента при обследовании для исключения нарушения функции щитовидной железы. Несмотря на то что само название субклинического гипотиреоза говорит об отсутствии каких-либо клинических проявлений, он может сопровождаться рядом изменений, свойственных более выраженному гипотиреозу.

– Следует ли назначать лечение при субклиническом гипо­тиреозе?

– Вопрос о целесообразности проведения заместительной терапии при легком субклиническом гипотиреозе остается дискутабельным. Безусловно, необходимо придерживаться индивидуального подхода при разработке алгоритма лечения каждого пациента с субклиническим гипотиреозом.

– Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительными считаются препараты левотироксина натрия. Какими правилами следует руководствоваться врачу при назначении терапии левотироксином натрия?

– Заместительную терапию левотироксином натрия должны получать пациенты с манифестным гипотиреозом, беременные или планирующие беременность с любым типом гипотиреоза, а также лица с уровнем ТТГ более 10,0 мЕд/л. При субклиническом гипотиреозе заместительная терапия левотироксином натрия прежде всего показана пациентам моложе 70 лет с симптомами или признаками гипотиреоза, уровнем ТТГ более 7,0 мЕд/л, наличием зоба, высоким сердечно-сосудистым риском (атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, дислипидемия).

Правильное назначение препаратов левотироксина нат­рия, выпускаемых в таблетированной и жидкой формах, пре­дусматривает расчет дозы на массу тела. В соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России пациентам молодого и среднего возраста сразу назначается полная замес­тительная доза, рассчитанная исходя из массы тела, в то время как пациентам старшего возраста и пациентам с сопутст­вующей сердечной патологией лечение рекомендуется начинать с небольших доз с последующим их повышением под контролем ТТГ. Когда речь идет о гипотиреозе, закономерно развивающемся после оперативного удаления щитовидной железы, то есть в ситуации, когда у пациента еще вчера был эутиреоз, а тем более тиреотоксикоз, полная заместительная доза левотироксина натрия должна быть назначена сразу после операции.

– Опыт клинической практики показывает, что не все пациенты с гипотиреозом достигают стойкого поддержания нужного уровня тиреоидных гормонов с помощью заместительной терапии. Каковы причины декомпенсации?

– Несмотря на доступность заместительной терапии гормонами щитовидной железы уже более века, в клинической практике существуют определенные проблемы и необходимость улучшения результатов лечения.

Согласно данным исследования V. Eligar и соавт. (2016 г.), у 30–50% пациентов лечение не было скорректировано должным образом, что создавало угрозу развития неблагоприятных последствий дисфункции щитовидной железы. Более того, у части пациентов симптомы патологии сохранялись, хотя биохимически они являлись эутиреоидными.

В исследовании L. Somwaru и соавт. (2009 г.) c участием 3678 человек в возрасте 65 лет и старше продемонстрировано, что из 339 пациентов, получавших таблетки левотироксина натрия, у 43% имел место биохимический эутиреоидный статус, у 41% – низкий уровень ТТГ, у 16% – высокий уровень ТТГ.

Согласно результатам перекрестного исследования заболеваний щитовидной железы, проведенного в 1995 г. в штате Колорадо и включавшего 25 682 пациента, аномальные концентрации ТТГ в сыворотке крови были обнаружены у 40% принимавших таблетированные препараты для лечения гипофункции щитовидной железы. Более 20% получавших таблетированные препараты гормонов щитовидной железы страдали гипотиреозом, в том числе субклиническим.

Сложности с компенсацией заболевания в первую очередь возникают из-за низкой комплаентности лечению, обусловленной режимом приема левотироксина натрия, прописанным в клинических рекомендациях. В исследовании Ю.А. Мануйловой и соавт. (2019 г.) с участием 200 пациентов с манифестным гипотиреозом, получавших левотироксин нат­рия на протяжении одного года и более, концентрация ТТГ вне референсного диапазона была выявлена у 42%. Причиной декомпенсации гипотиреоза в 29,8% случаев служил неправильный прием препарата, в 10,7% случаев – отказ от приема лекарственного средства или самостоятельное изменение его дозы, в 16,5% случаев – отсутствие коррекции дозы врачом.

Согласно данным, представленным M. Crilly (2004 г.), из 327 опрошенных пациентов с первичным гипотиреозом 22% признались, что не соблюдали предписанного режима приема препарата.

Реальная цифра нарушения режима лечения намного выше. Накопленный клинический опыт показывает, что соблюдать режим приема препарата особенно тяжело, когда он предназначен для лечения хронического заболевания.

– Чем опасна недостаточная доза левотироксина натрия для пациента?

– Недостаточность дозы левотироксина натрия приводит к увеличению риска развития ишемической болезни сердца, дислипидемии и депрессии, а также нарушений репродуктивной функции у молодых женщин.

– Как подобрать оптимальную дозу препарата?

– Тактика ведения пациентов с гипотиреозом подразумевает взвешенный подход к выбору дозы левотироксина натрия с учетом возраста больного, наличия или отсутствия беременности, сопутствующей патологии.

Суточная доза левотироксина нат­рия подбирается в соответствии с основной причиной развития гипотиреоза, терапевтической целью и массой тела пациента.

При проведении заместительной терапии гипотиреоза у пациентов моложе 55 лет без сердечно-сосудистых заболеваний левотироксин натрия применяется в суточной дозе 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела, у пациентов старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями – в суточной дозе 0,9 мкг на 1 кг массы тела.

– Нужно ли опасаться развития тиреотоксикоза на фоне заместительной терапии гипотиреоза?

– Передозировка левотироксином натрия может привести к развитию субклинического тирео­токсикоза. Именно поэтому вопросы безопасности такой терапии постоянно находятся в фокусе внимания исследователей.

Незначительные изменения дозы могут обусловливать неэффективность лечения или возникновение ятрогенного тиреотоксикоза. Повышенный в результате таких причин уровень ТТГ обычно корректируют путем увеличения суточной дозы препарата. Через два месяца проводится повторная оценка уровня ТТГ. Ятрогенный гипертиреоз требует снижения дозы левотироксина натрия.

При правильном проведении заместительной терапии левотироксином натрия побочные эффекты не наблюдаются.

– Почему «плохо» титровать дозу левотироксина «по уровню тирео­тропного гормона» и «по симп­томам», начиная с «низких доз», как поступают некоторые врачи в своей практике?

– Прежде всего необходимо отметить, что стратегия назначения левотироксина натрия с малых доз (12,5 или 25 мкг) с постепенной титрацией обязательна для пациентов с сердечно-сосудистой патологией и старше 55–60 лет.

Если врачи не рассчитывают дозу левотироксина натрия исходя из массы тела, при этом дают маленькую стартовую дозу и далее титруют «по уровню ТТГ» или «по симптомам», она может оказаться неадекватной для достижения стойкой компенсации гипотиреоза.

– Что означает хорошая био­доступность жидкой формы левотироксина?

– Быстрая скорость всасывания жидкой формы препарата обеспечивает более быстрое достижение его максимальной концентрации в крови по сравнению с таблетированной формой.

Ликватирол, будучи жидкой формой левотироксина натрия, демонстрирует более быструю скорость всасывания, чем у препаратов левотироксина натрия, выпускаемых в виде таблеток, и соответственно более быстрое достижение максимальной концентрации действующего вещества в крови.

Пероральный левотироксин натрия всасывается в тонкой кишке, причем в разных ее сегментах в разном количестве. Так, согласно данным, представленным C. Virili и соавт. (2019 г.), в двенадцатиперстной кишке всасывается 15 ± 5% левотироксина, в верхней части тощей подвздошной кишки – 29 ± 14%, в нижней части тощей подвздошной кишки – 24 ± 11%. Среднее время нахождения таблетированного левотироксина натрия в желудке составляет 35 ± 30 минут, про­хождения по двенадцатиперстной кишке – 7 ± 3 минуты, по верхней части тощей подвздошной кишки – 31 ± 8 минут.

Кислый уровень рН желудка необходим для растворения таблетки левотироксина натрия, удаления ионов натрия и преобразования его в липофильную молекулу.

Для таблетированной формы перед абсорбцией требуется фаза растворения. Кофе и чай существенно влияют на всасывание, особенно если их принимают одновременно с препаратом или в течение одного часа после его приема.

Всасывание таблетированного левотироксина натрия может быть нарушено по разным причинам, например из-за приема во время завтрака или с пищей, из-за пониженной кислотности желудка. Всасывание левотироксина натрия, выпускаемого в форме таблеток, также может быть нарушено вследствие проведения бариатрических операций, непереносимо­сти лактозы, целиакии и воспалительных заболеваний кишечника. Свою лепту вносит прием препаратов, повышающих pH желудка (ингибиторов протонной помпы, антацидов).

В связи с этим определенное преимущество имеют жидкие формы левотироксина натрия. Жидкие формы препаратов лево­тироксина натрия помимо активного вещества содержат глицерин, благодаря чему им не требуется растворения. Как следствие, жидкая форма левотироксина натрия сразу доступна для всасывания.

В кишечнике биодоступность жидкого раствора на 30% выше, чем у таблеток. Как следствие, время достижения максимальной концентрации активного вещества в плазме составляет 1,94 против 2,42 часа соответственно.

В исследовании A. Antonelli и соавт. (2021 г.) оценивалась стабильность уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы у пациентов, принимавших таблетированный или жидкий левотироксин натрия. Установлено, что препарат в жидкой форме не требует кислой среды желудка, быстро абсорбируется, преодолевает взаимодействие с пищей, всасывается независимо от наличия патологии желудочно-кишечного тракта, более эффективно поддерживает нормальный уровень ТТГ в долго­срочном наблюдении.

Таким образом, быстрая абсорбция Ликватирола обеспечивает целый ряд преимуществ. Во-первых, это позволяет принимать Ликватирол непосредственно перед едой, кофе, чаем, не придерживаясь периода ожидания 30–60 минут, рекомендованного для приема таблеток, что в свою очередь облегчает соблюдение терапевтического режима. Во-вторых, жидкая форма усваивается лучше в клинических ситуациях, связанных с мальабсорбцией (заболеваниями желудочно-кишечного тракта с нарушением всасывания). В-третьих, жидкая форма левотироксина натрия не зависит от рН желудка, поэтому ингибиторы протонной помпы не оказывают существенного влияния на его усвоение. В-четвертых, влияние сульфата железа или карбоната кальция ниже при приеме жидкой формы, чем при приеме таблеток. В-пятых, при приеме жидкой формы достигаются более стабильные концентрации ТТГ, что может быть актуально для пациентов с плохим и необъяснимым биохимическим конт­ролем гипотиреоза (нестабильный ТТГ).

– Кому и как следует назначать Ликватирол?

– Ликватирол – новая, жидкая форма левотироксина – показан всем пациентам с любыми формами гипотиреоза.

Подбор дозы Ликватирола (перевод с таблетированной на жидкую форму) зависит от степени компенсации состояния. Если пациент компенсирован, то старт терапии Ликватиролом осуществляется с той же дозы, что принималась в виде таблеток (мкг). Если пациент не компенсирован, дозу можно подобрать индивидуально – на кг массы тела.

Формула расчета дозы Ликватирола (мл) у пациентов моложе 55 лет в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний следующая: вес (кг) × 1,6 (мкг/кг) × 0,05 (мл/мкг). У лиц старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями доза определяется исходя из 0,9 мкг на 1 кг массы тела.

Через два месяца терапии осуществляется контроль ТТГ и коррекция дозы по ситуации.

– Для кого Ликватирол может стать препаратом выбора?

– Как уже было сказано ранее, Ликватирол показан всем пациентам с любыми формами гипоти­реоза. Жидкая форма левотироксина натрия особенно будет актуальна для некомпенсированных пациентов, несмотря на прием адекватной дозы таблетированной формы левотироксина, неудовлетворенных своим самочувствием и нарушающих режим приема таблеток, лиц с мальабсорбцией, в том числе после бариатричес­кой хирургии, для принимающих препараты, снижающие биодоступность левотироксина (ингибиторы протонной помпы, антациды, добавки кальция или железа, алюминий/гидроксид магния, альгинат натрия), а также для беременных и детей.

– Какое место занимает Ликватирол в современных клинических рекомендациях?

– В 2024 г. в клинических рекомендациях «Гипотиреоз» Российской эндокринологической ассоциации впервые появилась информация о жидкой форме левотироксина натрия (препарате Ликватирол). Согласно документу, жидкую форму препарата левотироксина натрия можно принимать непосредственно перед едой в утренние часы.

Таким образом, на сегодняшний день Ликватирол – единственная жидкая форма левотироксина натрия в РФ. Такая форма обеспечивает адекватное поступление препарата при приеме непосредственно перед завтраком. Его появление в арсенале врачей позволит расширить возможнос­ти реализации индивидуального подхода к лечению пациентов с гипотиреозом.