Интраоперационный синдром дряблой радужки: нерешенные вопросы патофизиологии и современные стратегии профилактики

Введение

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР), впервые описанный D.F. Chang и J.R. Campbell в 2005 г. [1], характеризуется триадой: пролабированием радужки, ее выпячиванием и прогрессирующим миозом в ходе факоэмульсификации катаракты (ФЭК) [1]. Помимо усложнения интраоперационной техники ИСДР ассоциирован со значительным повышением риска интраоперационных осложнений, включая разрыв задней капсулы хрусталика, отслойку стекловидного тела, травму радужки и повышение внутриглазного давления [2–5].

Первоначально синдром был выявлен на фоне приема тамсулозина (Фломакс), широко используемого селективного альфа-1а-адреноблокатора для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) [1, 6, 7]. ИСДР обычно наблюдается у пожилых мужчин, что объясняется значительным увеличением с возрастом риска развития как ДГПЖ, так и катаракты, требующей хирургического вмешательства [4, 6, 8]. Последующие исследования выявили широкий спектр иных факторов риска ИСДР, включая прием прочих альфа-адреноблокаторов и не-альфа-адреноблокаторов, наличие системных заболеваний, а также определенные анатомические особенности глаза [1, 6, 7, 9].

Несмотря на отсутствие унифицированного алгоритма ведения пациентов с ИСДР, своевременное выявление факторов риска и адекватная предоперационная профилактика позволяют минимизировать вероятность его возникновения. Подтверждена эффективность фармакологических методов интраоперационного контроля ИСДР [4, 5, 10, 11] (включая препараты для интракамерного введения) и механических устройств для стабилизации радужки [4, 5, 12] (например, ирис-ретракторов, иных устройств, в частности кольца Малюгина). Однако патофизиологическая основа ИСДР остается неясной, что существенно ограничивает возможности этиотропной терапии и обусловливает трудности в устранении дисфункции радужной оболочки.

В статье систематизированы современные данные литературы, посвященные патофизиологии ИСДР. Проанализированы анатомо-физиологические основы регуляции размера зрачка, ключевые гипотезы патогенеза ИСДР; нерешенные проблемы, имеющие клиническое значение.

Неврологическая регуляция размера зрачка

Изначально предполагалось, что в основе ИСДР, ассоциированного с приемом тамсулозина, лежит исключительно нарушение симпатической стимуляции m. dilatator pupillae [13–15]. Диаметр зрачка контролируется двумя гладкими мышцами радужки: m. sphincter pupillae (зрачковый сфинктер) (иннервируется парасимпатическими волокнами через мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, их активация вызывает сокращение сфинктера и миоз) и m. dilatator pupillae (зрачковый дилататор), чьи радиально ориентированные волокна прикрепляются к цилиарному телу [13–18]. Симпатическая иннервация дилататора осуществляется через связывание норадреналина с альфа-1-адренорецепторами (альфа-1-АР), преимущественно альфа-1-A-подтипа. Стимуляция альфа-1-АР вызывает сокращение дилататора и мидриаз [13–16, 18, 19].

У человека идентифицированы два основных класса альфа-АР: альфа-1 и альфа-2 [20, 21]. Альфа-1-АР локализованы в гладких миоцитах сосудистой стенки (кожа, желудочно-кишечный тракт, почки, центральная нервная система) [21, 22], m. dilatator pupillae (мышца-расширитель зрачка) [18, 20, 21, 23], предстательной железы и уретры [24, 25]. Класс альфа-1-АР подразделяется на три фармакологически значимых подтипа: альфа-1-A, альфа-1-B и альфа-1-D [21, 23]. Подтип альфа-1-A является доминирующим в m. dilatator pupillae, опосредуя симпатический мидриаз [18, 20, 21, 23] гладкой мускулатуры простаты и уретры.

Альфа-2-АР в переднем сегменте глаза изучены недостаточно, однако считается, что в сетчатке они выполняют нейропротективную функцию. Активация альфа-1-A-АР в m. dilatator pupillae рассматривается как ключевой механизм симпатически опосредованного мидриаза [18, 20, 21, 23].

Альфа-1-адреноблокаторы ингибируют передачу симпатического сигнала посредством конкурентного антагонизма с норадреналином на альфа-АР [21, 26, 27]. Фармакодинамический профиль различных альфа-1-адреноблокаторов определяется их селективностью к подтипам альфа-1-АР.

Тамсулозин – препарат первой линии терапии ДГПЖ [7, 25, 28, 29], оказывающий селективное релаксирующее действие на гладкие миоциты шейки мочевого пузыря и простаты. Благодаря высокой селективности к альфа-1-A-АР [30, 31] тамсулозин характеризуется минимальным влиянием на системную гемодинамику [29] и признан наиболее значимым фактором риска развития ИСДР [1–9]. Клинические данные подтверждают эту связь:

• первоначальное проспективное исследование: 94% (15/16) случаев ИСДР ассоциированы с приемом тамсулозина [1];
• крупное ретроспективное исследование (2019): скорректированное отношение шансов – 5,78 для ИСДР у пациентов, принимавших тамсулозин [8].

Силодозин, альтернативный препарат для лечения ДГПЖ, также рассматривается как потенциальный фактор риска ИСДР [7, 32]. Обладая более высокой селективностью и аффинностью к альфа-1-A-АР, чем тамсулозин [30, 31], силодозин ассоциирован с развитием ИСДР в отдельных клинических случаях [33–35]. Однако крупные исследования демонстрируют противоречивые результаты:

• проспективная когорта (n = 350): 37,2 (силодозин) vs 21,5% (тамсулозин); p = 0,31 [32];
• ретроспективный анализ (n = 36): 79 vs 63%; p = 0,55 [36];
• метаанализ (n = 6488): не выявлено значимого влияния силодозина на мезопический диаметр зрачка [37].

Неселективные альфа-1-адреноблокаторы (алфузозин, доксазозин, теразозин), характеризующиеся сходным сродством к подтипам альфа-1-АР [4, 5, 9, 21, 24], также рассматриваются как факторы риска развития ИСДР [4, 5, 7, 9, 32, 38, 39]. Однако частота и тяжесть ИСДР при их применении значительно ниже, чем при использовании альфа-1-A-селективных антагонистов [9, 37, 40, 41]. Наблюдаемая корреляция между аффинностью к альфа-1-A-АР и риском возникновения ИСДР подтверждает ключевую роль блокады симпатической иннервации m. dilatator pupillae в патогенезе синдрома.

Патогенез хронических изменений радужки при ИСДР, индуцированных альфа-адреноблокаторами, остается неясным. Клинические наблюдения развития ИСДР спустя годы после кратковременного приема тамсулозина [42–44] указывают на возможность необратимых структурно-функциональных изменений иридальной ткани.

Гипотеза атрофии m. dilatator pupillae от бездействия

Преобладающей патофизиологической концепцией развития ИСДР является атрофия m. dilatator pupillae вследствие хронической альфа-1-A-блокады у пациентов, длительно (свыше года) принимающих тамсулозин [1]. Исходя из этой гипотезы, пролонгированная блокада альфа-1-A-АР приводит к снижению симпатического тонуса в дилататоре, вызывая атрофию гладких миоцитов и снижение их сократительной способности [1]. Результирующая слабость иридальной стромы проявляется пролабированием и дряблостью радужки интраоперационно. Нарушается ее физиологический ответ на стимулы и повышается риск интраоперационных осложнений ФЭК. Предполагается, что кумулятивная блокада альфа-1-A-АР индуцирует необратимые изменения иридальной мускулатуры, что объясняет развитие ИСДР спустя длительный латентный период после отмены тамсулозина [1].

Подтверждающие данные:

• уменьшается толщина m. dilatator pupillae в аутопсийном материале пациентов группы тамсулозина vs пациентов группы контроля [45];
• уменьшается толщина радужки у пациентов группы тамсулозина/алфузозина vs пациентов группы контроля [46];
• поперечное исследование: уменьшаются площадь дилататорной мышцы (DMR) и соотношение DMR/SMR (сфинктерная мышца) у пациентов, получающих альфа-1-блокаторы, по данным адаптированной SL-OCT (оптическая когерентная томография с использованием щелевой лампы) [47].

Опровергающие данные:

• отсутствие значимых различий в толщине зоны дилататора по данным AS-OCT (оптическая когерентная томография переднего сегмента) у пациентов группы тамсулозина (n = 20) vs пациентов группы плацебо (n = 10) [48];
• проспективная  когорта (n = 110): нет различий в DMR/SMR между группой альфа-1-блокаторов (n = 55) и группой контроля [49].

Данные на животных моделях:

• подтверждение: истончение m. dilatator pupillae у кроликов [50] и крыс [51] на фоне альфа-1-блокады;
• опровержение: отсутствие изменений у альфа-1-АР-нокаутных мышей [52];
• объяснение несоответствия: видоспецифичные различия в функциональной компенсации подтипами альфа-1-АР (альфа-1-B у мышей может оказывать трофический эффект, предотвращая атрофию) [52]. Хотя альфа-1-A-АР доминирует в регуляции мидриаза у человека [18, 20], мыши [52] и кролика [53, 54], его трофическая роль вариабельна.

Ключевые ограничения гипотезы:

1. Отсутствие прямой причинно-следственной связи между приемом альфа-1-блокаторов, атрофией дилататора и развитием ИСДР.

2. Противоречивость результатов морфометрических исследований радужки (AS-OCT, гистология).

3. Отсутствие адекватной животной модели, точно реплицирующей ИСДР человека, обусловленный видоспецифичной экспрессией и функцией альфа-1-АР-подтипов:

• доминирование альфа-1-A в радужке человека [18, 20], мыши [52], кролика [53, 54]:
• доминирование альфа-1-B в сосудах радужки крысы [55, 56];
• наличие атипичных альфа-АР у кошек [57].

4. Нестандартизированные методики оценки структурных изменений радужки.

Заключение: несмотря на логичность, гипотеза атрофии от бездействия не получила однозначного подтверждения. Требуются стандартизированные проспективные исследования и разработка релевантных животных моделей.

Гипотеза взаимодействия альфа-1-адреноблокаторов с меланином

В качестве альтернативного патофизиологического механизма развития ИСДР предложено избирательное связывание альфа-1-адреноблокаторов с меланинсодержащими структурами радужки [50, 58]. Концепция лекарственно-меланинового взаимодействия при ИСДР впервые была описана T. Goseki и соавт. в 2008 г. на основании гистологического анализа иридэктомического материала двух пациентов, длительно получавших неселективный альфа-1-антагонист буназозин и перенесших интраоперационные осложнения при ФЭК [58]. Исследование выявило:

• морфологические аномалии: пигментные гранулы неправильной формы, липофусциноподобные включения, вакуолизацию m. dilatator pupillae, отсутствие нервных окончаний;
• аналогичные изменения у пигментированных кроликов, получавших альфа-1-блокаторы [50];
• снижение сократимости m. dilatator pupillae и повышение аффинности альфа-1-блокаторов у пигментированных животных vs альбиносов [50], что подтверждает роль меланина в модуляции эффектов.

Клиническая корреляция: темный цвет радужки – потенциальный фактор риска ИСДР [59], что согласуется с гипотезой.

Биологическое обоснование:

• тесная анатомо-функциональная связь между гладкими миоцитами дилататора и пигментным эпителием радужки;
• наличие веретенообразных меланинсодержащих клеток, гистогенетически связанных с гладкомышечными элементами;
• роль симпатической иннервации в регуляции меланогенеза и               функциональной целостности m. dilatator pupillae.

Фармакокинетический аспект: увеальный меланин обладает высокой связывающей способностью к ряду лекарственных средств, выполняя роль депо для пролонгированного высвобождения [60]. Подтверждено высокое сродство к меланину:

• для альфа-1-адреноблокаторов: буназозина [61], празозина [61], теразозина [62] (исследования на свиных моделях);
• не-альфа-блокирующих препаратов: хлорпромазина, пилокарпина.

Выводы и перспективы:

• кумуляция тамсулозина в меланинсодержащих тканях может объяснять пролонгированный риск развития ИСДР после отмены препарата;
• необходимы целенаправленные исследования:
• оценки аффинности современных альфа-1-А-селективных антагонистов (тамсулозин, силодозин) к меланину;
• влияния лекарственно-меланинового взаимодействия на фармакодинамику и хроническую иридотоксичность.

Гипотеза сосудистой дисфункции

Альтернативный патофизиологический механизм возникновения ИСДР предполагает нарушение сосудистого тонуса радужки, индуцированное блокадой альфа-1-АР. Иммунофлуоресцентный анализ радужки пациента с ИСДР выявил колокализацию альфа-1-A-АР с миозином в стенках иридальных артериол [63]. L. Panagis и соавт. предположили, что потеря структурной поддержки со стороны сосудистой сети способствует слабости иридальной стромы [63].

Ключевые положения гипотезы:

• альфа-1-A-АР экспрессированы в гладких миоцитах иридальных сосудов;
• их блокада уменьшает сосудистый тонус, вследствие чего нарушается ригидность стромы;
• сосудистая слабость приводит к пролабированию радужки интраоперационно.

Доказательная база ограниченна. Имеется единственное специализированное исследование (флуоресцентная ангиография радужки, n = 30) [48], продемонстрировавшее отсутствие значимых различий в параметрах перфузии (время первого заполнения, процент заполненных сосудов):

• между пациентами с артериальной гипертензией и без нее;
• между пациентами, принимающими тамсулозин, и группой контроля.

Вывод: роль артериальной гипертензии  или прямого влияния альфа-1-блокаторов на иридальную васкулатуру в патогенезе ИСДР не подтверждена.

Методологические сложности обусловлены:

• инвазивностью традиционной флуоресцентной ангиографии радужки (крайне редкое применение);
• отсутствием стандартизированных неинвазивных методов оценки иридальной перфузии.

Перспективные технологии:

• оптическая когерентная томография с ангиографией переднего сегмента (AS-OCTA) – неинвазивный метод визуализации иридальных сосудов;
• изучение васкуляризации радужки при миопии [64], глаукоме [65, 66], опухолях радужки [67, 68].

Ограничение: отсутствуют унифицированные протоколы получения/анализа изображений.

Заключение и перспективы:

• гипотеза сосудистой дисфункции подтверждена минимально и требует дальнейшей верификации;
• приоритетные направления исследований:
• разработка стандартизированных протоколов AS-OCTA для оценки иридальной микрососудистой сети;
• применение стандартизированной AS-OCTA у пациентов с ИСДР в анамнезе;
• оценка морфофункциональных изменений иридальных сосудов на экспериментальных моделях с применением альфа-1-блокаторов.

Перспективные направления исследований ИСДР

Помимо верификации трех основных патофизиологических гипотез ключевые аспекты патогенеза ИСДР остаются нераскрытыми.

1. Неадренергические пути развития: ИСДР ассоциирован с приемом:

• ингибиторов 5-альфа-редуктазы (финастерид) [8, 69, 70];
• антикоагулянтов [71, 72];
• антипсихотиков [73, 74];
• антигипертензивных препаратов [71, 75], включая блокаторы рецепторов ангиотензина II (значимый фактор риска у женщин) [76].

Требуются исследования альфа-1-независимых механизмов ИСДР.

2. Тактика отмены альфа-1-адреноблокаторов:

• отсутствует консенсус относительно целесообразности и сроков преоперационной отмены тамсулозина [1];
• рекомендуемые сроки: 7–14 дней до ФЭК [1, 77] с учетом риска декомпенсации ДГПЖ [77];
• данные ограниченны: проспективное исследование (n = 5) выявило сохранение ИСДР на втором глазу после отмены тамсулозина за 7–28 дней [78], коррелировавшее с дизурией и необходимостью катетеризации.

Целесообразно проведение крупных рандомизированных клинических исследований эффективности отмены. Требуются экспериментальные модели для изучения фармакокинетики в иридальной ткани.

3. Влияние дозы:

• наблюдается низкая частота ИСДР в Азии (Корея [79], Япония [80]), что ассоциируется с использованием более низких доз тамсулозина, чем на Западе;
• отсутствуют количественные исследования корреляции между дозой альфа-1-блокатора и риском/тяжестью ИСДР.

Требуется дозозависимый анализ в многонациональных когортах.

Одной из возможных профилактических мер при рисках развития ИСДР является инстилляция нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) перед операцией.

Фенилэфрин обеспечивает профилактику интраоперационного миоза, а сочетанное применение НПВП потенцирует мидриатический эффект.

Самым современным офтальмологическим НПВП считается бромфенак. Референтным (оригинальным) препаратом (МНН – бромфенак) является Накван (Senju Pharmaceutical, Япония). В японском пострегистрационном исследовании нежелательные явления имели место в 1,64% случаев, средний уровень эффективности составил  89,1% на большой группе пациентов, которая включала даже детей от месяца и пациентов старше 65 лет, без ограничений по длительности применения (свыше четырех недель). В ходе исследования не зафиксировано ни одного случая макулярного отека среди более чем 3000 пациентов [81].

Бромфенак (Накван) обладает уникальными фармакологическими свойствами благодаря наличию атома брома в молекуле. Галогенирование в четвертой позиции бензольного кольца обеспечивает:

• повышенную ингибирующую активность в отношении циклооксигеназы 1-го и 2-го типов по сравнению с другими НПВП [82, 83];
• усиленный противовоспалительный и анальгетический эффекты.

Увеличение липофильности бромфенака (Накван) в результате бромирования также может улучшить его способность проникать через слои роговицы и достигать глазных тканей [82].

Клинически значимый синергизм подтверждается данными. Интракамерное введение 1%-ного фенилэфрина после предоперационной подготовки 0,09%-ным бромфенаком (Накван) обеспечивает стабильный мидриаз, оптимальные технические условия для ФЭК, уменьшает риск интраоперационных осложнений, ассоциированных с ИСДР.

Заключение

Патогенез хронической иридопатии, индуцированной приемом альфа-1-адреноблокаторов и ассоциированной с ИСДР, остается неустановленным. Существуют три ключевые гипотезы:

• атрофия m. dilatator pupillae вследствие хронической блокады альфа-1-A-АР;
• пролонгированное высвобождение препарата из меланинсодержащих структур радужки;
• дисфункция сосудистого тонуса иридальной микрососудистой сети.

Несмотря на частичное подтверждение каждой концепции клиническими и экспериментальными данными, окончательные доказательства отсутствуют. Перспективные направления исследований включают:

• верификацию патогенетических механизмов;
• изучение альфа-1-независимых путей развития ИСДР;
• оценку эффективности превентивных стратегий: предоперационная отмена альфа-1-блокаторов, оптимизация доз.

Разработка стандартизированных скрининговых протоколов и доказательных профилактических мер на основе этих исследований позволит идентифицировать пациентов высокого риска, минимизировать интраоперационные осложнения ФЭК в ключевой группе риска – пожилые мужчины с ДГПЖ. Дополнительное внедрение в протоколы НПВП бромфенака (Накван) будет способствовать усилению  мидриатического эффекта и уменьшению дискомфорта пациентов.