Ацетилсалициловая кислота – новые возможности известного препарата. Обзор актуальных научных данных о применении кардиологических доз ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике

Т.М. Ускач^{1, 2}, А.А. Сафиуллина¹

Настоящий обзор посвящен оценке роли ацетилсалициловой кислоты (АСК) в первичной и вторичной профилактике различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе у пациентов с COVID-19. Во вторичной профилактике ССЗ роль АСК на сегодняшний день остается непоколебимой. Представлены современные рекомендации научных российских и зарубежных сообществ по первичной профилактике ССЗ, которые стали основополагающими для применения кардиологических доз АСК (75 мг) в данном направлении. Представлены результаты ряда недавних исследований эффективности АСК, которые потенциально могут повлиять на возможность расширения показаний к ее назначению. Речь, в частности, идет о применении низких доз АСК в целях профилактики артериальных тромбозов у пациентов с COVID-19.

Введение

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из наиболее широко используемых лекарственных препаратов в медицине. На протяжении многих лет АСК остается основой первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Кроме того, назначение АСК в настоящее время является предметом дискуссии и изучения у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Следует отметить, что назначение АСК в низких дозах в целях первичной и вторичной профилактики ССЗ имеет как фармакологическую, так и клиническую доказательную базу.

Механизм антиагрегантного действия АСК уникален и заключается в ингибировании активации тромбоцитов путем блокады выработки тромбоксана А2 за счет селективного подавления активности фермента циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1) в низких дозах [1]. Ингибирование ЦОГ-1 на мембранах тромбоцитов путем ацетилирования АСК продолжается в течение всей жизни тромбоцитов, примерно 7–10 дней. Многочисленные исследования показали, что ежедневного приема 75–150 мг АСК вполне достаточно для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Существуют несколько форм АСК. Они отличаются преимущественно способом всасывания в различных отделах желудочно-кишечного тракта. При использовании кишечнорастворимых форм АСК отмечается низкая абсорбция. У АСК с защитным покрытием антитромбоцитарные свойства выражены слабее, чем у обычной растворимой формы, и это наблюдается у лиц с ожирением, у которых вероятность неэффективности приема низких доз АСК в виде покрытых оболочкой таблеток достигает 40% [2]. Согласно результатам исследований, лучшую эффективность и безопасность демонстрируют желудочнорастворимые формы АСК [3]. Форма АСК без кишечнорастворимой оболочки, но содержащая магния гидроксид для протекции слизистой оболочки желудка, признана сегодня наиболее оптимальной для долгосрочного назначения в целях не только профилактики, но и лечения ССЗ в силу большей биодоступности и меньшего влияния на слизистую оболочку желудка и тонкого кишечника.

Применение низких доз АСК для первичной профилактики ССЗ

Несмотря на то что роль АСК в качестве первичной профилактики ССЗ среди всех существующих антиагрегантных препаратов наиболее изучена, в последнее время активно обсуждается возможность ее применения в данном направлении. Стратегия первичной профилактики имеет решающее значение для снижения бремени ССЗ среди населения земного шара. Следует отметить, что атеросклеротический процесс часто протекает бессимптомно у большого количества пациентов, особенно при сахарном диабете (СД), и период до возникновения сосудистой катастрофы короткий.

Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) последних лет [4–6] создали плацдарм доказательной базы для применения низких доз АСК 75 мг с целью первичной профилактики ССЗ. Тем не менее вопрос назначения АСК для первичной профилактики практически здоровым людям остается предметом дискуссий, что требует взвешенного подхода к оценке реального соотношения «польза/вред». Основной причиной разногласий по поводу назначения АСК в качестве первичной профилактики ССЗ является потенциальный риск развития геморрагических осложнений, особенно у лиц пожилого возраста. У пожилых пациентов, которые имеют множество хронических заболеваний и принимают несколько препаратов одновременно, на фоне приема АСК может возрастать риск желудочно-кишечных кровотечений. Но этот риск дозозависимый и может быть минимальным при использовании более низких доз АСК. Достижение антиагрегантного эффекта возможно при использовании низких доз АСК (минимальная доза 75 мг/сут). Важно, что при редукции дозы препарата значимо уменьшается негативное влияние АСК на слизистую оболочку желудочнокишечного тракта, а распространенность сердечнососудистых осложнений (ССО) не возрастает [7]. По данным метаанализа 50 РКИ (n = 338 191), частота геморрагических осложнений на фоне применения АСК в дозах менее 100 мг (например, 75 мг) в три раза ниже, чем при использовании АСК в дозе 100 мг и более [8].

Мнение европейских экспертов, которые долгое время отрицательно относились к первичной профилактике ССЗ, сейчас несколько изменилось. В 2021 г. на Европейском конгрессе кардиологов были одобрены обновленные европейские рекомендации по профилактике ССЗ. Согласно документу, врачам первичного звена в клинической практике целесообразно применять персонифицированный и популяционный подходы к осуществлению эффективной первичной профилактики [9]. В новом руководстве предусмотрена оценка риска ССО у практически здоровых лиц, пожилых, а также пациентов с установленным диагнозом атеросклеротического ССЗ или СД, что безусловно позволит врачу реализовать персонифицированный подход. В данной версии рекомендаций представлена новая система оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) у практически здоровых лиц (без задокументированных ССЗ, СД, хронической болезни почек или семейной гиперхолестеринемии) – шкала SCORE2 и ее отдельная модификация для лиц пожилого возраста SCORE2-OP (Older Persons – лица в возрасте 70–89 лет). Шкалы SCORE2 и SCORE2-OP откалиброваны по четырем группам стран в зависимости от риска ССЗ (низкий, умеренный, высокий и очень высокий). Россия отнесена к странам с очень высоким риском ССЗ. Ключевым моментом шкалы SCORE2 является возможность оценки риска смерти от нефатальных сердечно-сосудистых событий (ССС). Например, согласно пересчитанному риску по шкале SCORE2, курящий мужчина в возрасте 41 года независимо от уровня артериального давления или концентрации холестерина не-ЛПВП (липопротеины высокой плотности) считается пациентом высокого риска, у которого может быть рассмотрен вопрос о назначении низких доз АСК. Таким образом, в отношении практически здоровых людей в возрасте до 70 лет с высоким и очень высоким риском ССЗ решение о назначении низких доз АСК (75 мг) для первичной профилактики ССЗ целесообразно принимать в индивидуальном порядке исходя из оценки реального соотношения «польза/вред». Для снижения риска геморрагических осложнений в случае высокого риска желудочно-кишечных кровотечений рекомендуется одновременное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП).

В соответствии с указанными рекомендациями, в отношении пациентов с СД высокого и очень высокого риска ССО в качестве первичной профилактики можно рассмотреть вопрос о приеме низких доз АСК 75 мг (класс IIb). К категории высокого риска относятся пациенты с длительностью СД свыше десяти лет без повреждения органов-мишеней и при наличии любого другого дополнительного фактора риска. К категории очень высокого риска относятся больные с СД и установленным ССЗ, или другими поражениями органов-мишеней, или тремя или более основными факторами риска, или ранним началом СД большой продолжительности (свыше 20 лет).

В 2021 г. экспертная группа профилактических служб США (USPSTF) выпустила обновленный проект рекомендаций по применению АСК. Документ базирует ся на результатах метаанализа 13 РКИ, посвященных оценке эффективности и безопасности применения АСК в целях снижения риска ССЗ, сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин у лиц без ССЗ в анамнезе и данных «микросимуляционного моделирования» для оценки «чистого» баланса пользы и вреда первичной профилактики ССЗ и колоректального рака, стратифицированного по возрасту, полу, уровню риска ССЗ [10, 11]. В 13 РКИ применялись низкие дозы АСК для первичной профилактики ССЗ и снижения смертности, общее число участников составило 161 680 [10, 11]. Метаанализ 11 РКИ (n = 134 470) показал, что применение низких доз АСК связано со статистически значимым снижением риска нефатального инфаркта миокарда (отношение шансов (ОШ) 0,88; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,80–0,96; р < 0,05) [9, 10]. Аналогичным образом метаанализ пяти РКИ (n = 54 947) доказал, что применение низких доз АСК связано со статистически значимым снижением риска нефатального ишемического инсульта (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,78–1,00; р < 0,05) [10, 11].

С учетом результатов «микросимуляционного моделирования» экспертная группа профилактических служб США определила, что применение АСК несет в себе небольшую чистую пользу для лиц в возрасте от 40 до 59 лет с 10%-ным или более десятилетним риском ССЗ. В документе сказано, что для первичной профилактики ССЗ у пациентов в возрасте от 40 до 59 лет, которые имеют 10%-ный или более десятилетний риск ССЗ, может быть принято решение о приеме низких доз АСК в индивидуальном порядке. У пациентов с высоким геморрагическим риском целесообразно использовать АСК в минимально возможной дозе (75 мг) и ИПП.

В 2021 г. при проведении метаанализа трех крупных рандомизированных клинических исследований эффективности комбинированных препаратов (полипилл) в первичной профилактике ССЗ были получены интересные результаты [12]. В анализ были включены клинические испытания TIPS-3, HOPE-3 и PolyIran с общим числом участников 18 162. В этих исследованиях сравнивали стратегию комбинирования фиксированных доз по крайней мере двух препаратов, снижающих артериальное давление, плюс статин (с АСК или без нее) и стратегию контроля (плацебо либо обычное лечение). Показано, что стратегии комбинированного лечения с фиксированными дозами существенно снижают риск ССЗ, инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации и смерти от ССЗ при первичной профилактике у лиц со средним ССР. Важный момент: большее снижение наблюдалось при стратегиях, включавших АСК.

Вопрос о месте АСК в первичной профилактике продолжает обсуждаться. Открываются новые перспективы применения АСК с целью первичной профилактики, которые будут уточняться в будущем. Таким образом, решение об инициации, продолжении и отмене приема АСК для первичной профилактики должно приниматься на основании оценки ССР, сопутствующих заболеваний и предпочтений конкретного пациента. Иными словами, необходимо применять персонифицированный подход. Безусловно, перед тем как рекомендовать АСК для постоянного долгосрочного приема пациенту в качестве первичной профилактики, врач должен оценить предполагаемые пользу и вред от назначения препарата. Если риск ССС высокий и очень высокий, с пациентом можно обсудить вопрос о назначении АСК в низких дозах (75 мг). Для снижения риска кровотечений при их высоком риске рекомендовано применение ИПП. Такой же тактики следует придерживаться и в отношении пациентов с СД высокого и очень высокого риска.

Вторичная профилактика ССЗ

АСК – классический, наиболее изученный антиагрегантный препарат, признанный золотым стандартом антитромботической терапии и назначаемый как в монорежиме, так и в комбинации для вторичной профилактики ССЗ. Обычно в этих целях назначают АСК в низких дозах (75 мг) как базисную терапию либо в сочетании с другим антиагрегантом или антикоагулянтом при наличии показаний.

Некардиоэмболический инсульт и транзиторная ишемическая атака

Цереброваскулярные заболевания представляют одну из серьезных проблем современного здравоохранения, ассоциируются с высокой летальностью и инвалидизацией. Особенно опасны повторные инсульты, которые часто становятся причиной смерти у пациентов с цереброваскулярной патологией. В данном аспекте переоценить вторичную профилактику инсульта сложно. Согласно обновленному руководству Американской ассоциации сердца (AHA) и Американской ассоциации по изучению инсульта (ASA) 2021 г., с целью профилактики инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), антитромботическая терапия рекомендуется во всех случаях в отсутствие противопоказаний [13]. Безусловно, антитромбоцитарная терапия – основная составляющая лечения пациентов с ТИА или инсультом. Однако рациональный выбор препарата зависит от этиологического фактора, вызвавшего сосудистое событие. Для предотвращения повторного инсульта у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт либо ТИА, в качестве неотложной ранней монотерапии назначается АСК [12].

У пациента, недавно перенесшего ТИА, оценивают риск ишемического инсульта (ИИ) по шкале ABCD2. При высоком риске необходимо экстренно начать двойную антиагрегантную терапию АСК в низкой дозе в комбинации с клопидогрелом в течение не более 90 дней (оптимально три недели). Впоследствии пациента переводят на низкодозовую монотерапию АСК. При непереносимости АСК (аллергическая реакция на АСК или нестероидные противовоспалительные средства, полипозный ри носинусит, аспириновая бронхиальная астма) назначают монотерапию клопидогрелом либо дипиридамолом [13]. Подобные осложнения встречаются только у 2,5% населения [14–16].

В российских национальных клинических рекомендациях 2021 г. пациентам любого возраста с верифицированным диагнозом ИИ рекомендуется назначение АСК 75–150 мг в первые 24–48 часов от появления первых симптомов ИИ с целью ранней профилактики повторного острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и снижения риска летальности [17]. С учетом доказательной базы клинических исследований оптимальное соотношение «снижение риска кровотечений/снижение риска острых сосудистых событий» у пациентов наблюдается в диапазоне низких доз АСК 75–150 мг/сут. При наличии противопоказаний к применению АСК возможно назначение альтернативных антитромбоцитарных препаратов. Вместе с тем данные об их использовании в целях ранней профилактики повторного ИИ ограниченны и малоизучены.

Таким образом, пациентам, перенесшим ТИА и/или некардиоэмболический инсульт, для вторичной профилактики в рутинной практике рекомендовано применение форм АСК без кишечнорастворимой оболочки в низких дозах (75‒150 мг), поскольку они доказали свою наилучшую эффективность и безопасность при длительном использовании.

Атеросклероз сонной артерии и артерий нижних конечностей

Пациентам с клинически манифестным атеросклерозом сонных и артерий нижних конечностей назначение в долгосрочной перспективе низких доз АСК (75 мг) или клопидогрела (при непереносимости АСК) с учетом современных европейских рекомендаций 2021 г. считается обязательным для снижения риска общих сердечно-сосудистых событий или смерти в отсутствие противопоказаний к их применению [18]. Бессимптомный атеросклероз сонных артерий с сужением просвета более 50% – показание к назначению АСК на основании упомянутых рекомендаций. Таким образом, у пациентов с поражением периферических артерий АСК остается базовым препаратом монотерапии и основой комбинаций.

АСК и транскатетерная имплантация аортального клапана

В настоящее время аортальный стеноз является наиболее частой патологией клапанного аппарата, и количество вмешательств транскатетерной имплантации аортального клапана увеличивается [19, 20]. В обновленном руководстве по клапанной болезни сердца (2021), разработанном совместно с экспертами Европейского кардиологического общества и Европейской ассоциации кардиоторакальной хирургии, пациентам с биологическим протезом аортального клапана достаточно в качестве базовой антитромботической терапии низкой дозы АСК (75 мг), если нет других показаний для терапии антикоагулянтами [21]. При непереносимости АСК возможно назначение клопидогрела. АСК назначают до транскатетерной имплантации аортального клапана, и в дальнейшем терапия низкими дозами препарата продолжается неопределенно долго.

АСК и COVID-19

Коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19), вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, стала одной из самых серьезных пандемий за последние два столетия. С момента возникновения пандемии COVID-19 исследования показали повышенную частоту венозных, артериальных и микрососудистых тромбозов в этой популяции пациентов с более высокой распространенностью при тяжелой форме заболевания. Хотя в ранних отчетах острый респираторный дистресс-синдром и полиорганная недостаточность описывались как основные внутрибольничные осложнения COVID-19, более поздние исследования показали, что венозная тромбоэмболия и артериальный тромбоз имеют высокую частоту и неблагоприятно влияют на прогноз госпитализированных пациентов с COVID-19 [22].

Согласно результатам исследований, пациенты с ССЗ и факторами риска относятся к когорте с тяжелым течением COVID-19 и высокой летальностью [23]. По разным данным, артериальная гипертония (АГ), ССЗ и СД – три наиболее распространенных сопутствующих заболевания среди госпитализированных пациентов с COVID-19 [24]. Кроме того, сопутствующие ССЗ являются ключевыми факторами высокой смертности среди пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [25]. Риск летальных исходов у пациентов с COVID-19 возрастает при ССЗ в 2,4 раза, при АГ в 3,1 раза, при ишемической болезни сердца (ИБС) в 4,3 раза [26]. В крупном исследовании общая смертность среди пациентов с COVID-19 составила 2,3%, а среди пациентов с АГ, СД и сопутствующими ССЗ – 6, 7,3 и 10,5% соответственно [27]. Установлено, что у больных ССЗ с COVID-19 и подтвержденным повреждением миокарда смертность превышает 50% [28]. Повреждение миокарда является значительным негативным прогностическим фактором в этой популяции пациентов [29].

В острой фазе COVID-19 наряду с нарушениями со стороны дыхательной системы повышается риск развития других осложнений, включая сердечно-сосудистые. Согласно данным недавно проведенного крупного метаанализа, посвященного изучению венозных и артериальных тромбозов при COVID-19, суммарная частота развития артериальных тромбозов (острого коронарного синдрома, инсульта и других) составляет 3,9% [30].

COVID-19 не всегда завершается с окончанием острого периода. Многие исследования показали, что после окончания острого инфекционно-воспалительного процесса у пациентов с COVID-19 длительное время (от нескольких недель и месяцев) могут сохраняться функциональные нарушения жизненно важных систем. Национальным институтом усовер шенствования клинической практики Великобритании данное состояние определено как синдром postCOVID и long-COVID [31]. На основании анализа базы данных, при синдроме long-COVID возрастает частота острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда [32].

Патологические нарушения сердечно-сосудистой системы разной степени выраженности могут встречаться при любой форме COVID-19. У всех пациентов с COVID-19, включая среднетяжелую и даже легкую формы болезни, необходимо проводить исходную оценку и мониторинг состояния сердечнососудистой системы. Пациенты после перенесенной коронавирусной инфекции также имеют потенциальный риск развития ССЗ и ССО. Наибольший риск развития ССЗ у пациентов после начала коронавирусной инфекции в течение первых двух недель и может сохраняться до года [33]. ССО нередко развиваются после стабилизации и/или даже улучшения респираторного статуса больного [26]. Кардиологические заболевания лидируют в структуре впервые диагностированных заболеваний в постковидном периоде. По данным регистра АКТИВ, для пациентов, перенесших COVID-19, характерны длительное сохранение симптомов и частая повторная обращаемость за внеплановой медицинской помощью, включая повторные госпитализации [34]. Наиболее частыми причинами внепланового обращения за медицинской помощью являются неконтролируемая АГ и дестабилизация хронической ИБС и/или декомпенсация СД 2-го типа [34].

Таким образом, врачам первичного звена необходимо уделять пристальное внимание пациентам, перенесшим коронавирусную инфекцию. Данная категория больных должна пройти углубленную диспансеризацию [35]. Этот комплекс мероприятий проводится в дополнение к профилактическому медицинскому осмотру или диспансеризации у лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию, и включает два этапа:

1) скрининг на наиболее частые осложнения коронавирусной инфекции;
2) диагностику развившейся патологии [35].

Пациенты с несколькими факторами ССР должны быть обследованы с целью как можно более раннего выявления стабильной ИБС и назначения соответствующей терапии, в том числе антиагрегантной (АСК), в максимально раннем периоде [36].

Патофизиология артериального тромбоза при COVID-19

Согласно современным данным, системная гиперактивация каскада воспаления, а также вызванная вирусом дестабилизация атеросклеротической бляшки и микро- и макрососудистый тромбоз были предложены в качестве возможных механизмов, приводящих к сердечно-сосудистым проявлениям COVID-19 [37]. Кроме того, у пациентов с COVID-19 были выявлены признаки повреждения миокарда, вероятно, из-за сочетания прямого вирусного и непрямого иммунного повреждения кардиомиоцитов [38]. Как известно, вирус COVID-19 вызывает гипервоспалительную цитокиновую реакцию, что в свою очередь приводит к массивной агрегации тромбоцитов, а также микро- и макрососудистому тромбозу. Предполагается, что вирус SARS-CoV-2 способен вызывать микрососудистую дисфункцию через взаимодействие с рецептором ангиотензипревращающего фермента 2 (АПФ2). Высказывается также предположение, что фенотип образования микротромбов при COVID-19 напоминает комплемент-опосредованную тромботическую микроангиопатию. Тромботическая микроангиопатия – особый тип поражения мелких сосудов, при котором развиваются их тромбоз и воспаление сосудистой стенки [39]. Данное состояние подтверждается дополнительным наличием анемии, повышением уровня лактатдегидрогеназы и нарушением функции почек в тяжелых случаях при коронавирусной инфекции.

Кроме того, вирус SARS-CoV-2 может непосредственно взаимодействовать с тромбоцитами и вызывать их активацию и дегрануляцию [40]. Высвобождение полифосфата из активированных плотных гранул тромбоцитов приводит к активации внутреннего пути через активацию фактора XII [40]. Вследствие коагуляционной активности фибриноген превращается в фибрин посредством образования тромбина и последующей полимеризации фибрина. По мнению Y. Zuo и соавт., при COVID-19, особенно при тяжелом течении, происходит активный НЕТоз [41]. НЕТоз – это образование нейтрофильных ловушек (NET), которые взаимодействуют c каскадами воспаления и свертывания крови, что приводит к протромботическому состоянию. Участие НЕТоза в тромбозе объясняется взаимодействием NET с эндотелием и тромбоцитами, а также задержкой мелких тромбов. НЕТоз служит одним из ключевых механизмов, связывающих высвобождение медиаторов воспаления, активацию тромбоцитов и эндотелия, образование сгустков и устойчивость к фибринолизу. Стоит отметить, что даже без вирусного повреждения доказан вклад НЕТоза в тромбоз у пациентов с острым инфарктом миокарда и острым ИИ [42]. Таким образом, патофизиология артериального тромбоза при COVID-19 имеет сложный генез и в настоящее время все еще изучается.

Современные данные о применении АСК при COVID-19

Вопрос назначения АСК пациентам с COVID-19 в настоящее время является дискуссионным. Крупнейшие научные общества и регулирующие органы во всем мире подготовили консультативные документы, которые рекомендуют продолжить прием АСК в низких дозах. Подтвержденная или подозреваемая инфекция COVID-19 не является поводом для прекращения приема препарата [43–45].

С учетом развития артериальных тромбозов применение АСК в комплексном лечении пациентов с COVID-19 вызывает особый интерес. Как известно, АСК кроме антитромботического обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим эффектами [46]. Основной биохимический механизм, с помощью которого АСК ингибирует тромботическое повреждение, заключается в необратимой инактивации фермента ЦОГ-1. Кроме того, АСК ацетилирует фибриноген и другие белки, участвующие в свертывании крови, также предотвращая образование тромбов, и увеличивает продукцию оксида азота (NO) эндотелиальными клетками путем ингибирования синтеза простациклина, что приводит к инактивации тромбоцитов [1]. Наряду с хорошо изученной ролью АСК в уменьшении воспаления и агрегации тромбоцитов выявлены ее противовирусные эффекты как против ДНК-, так и против РНК-вирусов [47].

АСК характеризуется многогранными фармакологическими свойствами, которые могут принести потенциальную пользу и послужить обоснованием для ее использования в качестве профилактической терапии у пациентов с COVID-19. Во-первых, АСК может облегчить специфические симптомы COVID-19 в силу обезболивающего и жаропонижающего действия. Во-вторых, АСК может оказывать противовоспалительное, антитромботическое и противовирусное действие, что в целом важно для подавления патофизиологических процессов, приводящих к наиболее тяжелым клиническим проявлениям COVID-19. Конечно, в настоящее время актуальны задачи установления сроков начала приема АСК, определения дозы, продолжительности лечения и подгруппы пациентов с COVID-19, которые могут извлечь наибольшую пользу от антитромбоцитарного, противовирусного и противовоспалительного эффектов препарата.

Во время пандемии COVID-19 низкие дозы АСК эффективно используются для вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ. По данным H.A. Sayed Ahmed и соавт., догоспитальная терапия низкими дозами АСК способна снизить риск госпитализации в отделение интенсивной терапии и подключения к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у госпитализированных пациентов с COVID-19 [48]. Показано также, что догоспитальный прием АСК может сыграть определенную роль в предотвращении осложнений COVID-19, особенно артериального тромбоза, как у госпитализированных, так и у негоспитализированных пациентов [49].

В ряде крупных ретроспективных исследований доказано, что прием антитромбоцитарной терапии, в частности АСК, по поводу кардиологической патологии до постановки диагноза коронавирусной инфекции и госпитализации в стационар ассоциируется со снижением госпитальной смертности от СOVID-19 [50, 51].

Один из последних метаанализов семи исследований, включавших 34 415 госпитализированных пациентов с COVID-19, показал, что у пациентов, получавших низкие дозы АСК в период госпитализации, риск смерти практически в два раза ниже, чем у пациентов, которые не принимали АСК [52]. Аналогичные результаты получены в метаанализе с меньшим количеством пациентов (n = 13 993), часть из которых получали АСК за семь дней до госпитализации [53]. T. Diaz и соавт. предположили, что раннее введение низких доз АСК пациентам с COVID-19 представляет собой ключевую фармакологическую стратегию профилактики артериального тромбоза и венозных тромбоэмболий [54].

В ретроспективном исследовании HOPE-COVID-19 у пациентов, получавших антитромбоцитарные препараты, в основном АСК (88%), зафиксирован более низкий риск смерти (относительный риск 0,39; 95% ДИ 0,32–0,48; р < 0,01) [55].

По мнению X. Zhou и соавт., прием АСК до госпитализации может предотвратить тяжелое течение и снизить риск серьезных будущих осложнений COVID-19 в результате ингибирования тромбоцитов, что уменьшит внутрисосудистое образование фибрина и тромбов на ранней стадии инфекции и тем самым предупредит последствия [56].

Крупнейшее на сегодняшний день исследование, в котором изучали эффективность и безопасность низких доз АСК (150 мг/сут; n = 7351) у госпитализированных пациентов, не показало статистически значимого снижения 28-дневной смертности, риска увеличения продолжительности ИВЛ, но привело к небольшому росту частоты выписки пациентов в течение 28 дней [57]. Субанализ подгруппы пациентов, не принимавших антикоагулянтов, но находившихся на низкодозовой терапии АСК (n = 500), также продемонстрировал, что данная категория больных имела более высокие шансы на выписку в течение 28 дней, чем пациенты, не получавшие АСК [57]. Установлено также, что время назначения АСК имеет ключевое значение для успешной терапии. Пациенты, которые получили АСК в первые семь дней от начала возникновения симптомов COVID-19, имели более высокую вероятность выписки в течение 28 дней, чем больные, которым АСК назначили позднее [57]. Для определения влияния АСК на прогноз при COVID-19 необходимо проведение РКИ.

В том случае, если используется антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия у пациентов с коронавирусной инфекцией, необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия с другими сопутствующими препаратами с целью предотвращения геморрагических осложнений. Рекомендовано применение минимально возможной дозы АСК (75 мг) в комбинации с ИПП для снижения риска желудочного кровотечения у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений [58]. Предпочтение следует отдавать формам АСК, которые всасываются преимущественно в желудке, например АСК без кишечнорастворимой оболочки [59]. Данный выбор обусловлен тем, что вирус SARS-CoV-2 воздействует на рецепторы АПФ2 в тонком и толстом кишечнике и вызывает диарею у 2,0–35,6% пациентов, что может приводить к снижению эффективности препаратов АСК, имеющих кишечнорастворимую оболочку и всасывающихся в кишечнике [60, 61].

Российские и зарубежные научные общества рекомендуют продолжить терапию антиагрегантами (АСК) у пациентов с ССЗ при коронавирусной инфекции [43, 44]. В случае возникновения ССО или ССЗ во время COVID-19 терапия должна осуществляться в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению соответствующих заболеваний [62–64]. Рассматривая возможность применения АСК в целях первичной профилактики ССЗ у пациентов с COVID-19, важно оценивать соотношение пользы и риска. В связи с этим надо всегда учитывать побочные эффекты и противопоказания к применению АСК, особое внимание акцентируя на риске кровотечений. В настоящее время нет доказательств, что низкие дозы АСК у пациентов с COVID-19 с высоким/очень высоким ССР связаны с повышенным риском кровотечения. Для оценки ССР у пациентов, перенесших COVID-19, можно использовать шкалы, которые отражают изменения, происходящие при данном состоянии, например шкалу с оценкой концентрации С-реактивного белка [59, 65].

В октябре 2021 г. в нашей стране была принята резолюция Совета экспертов по обмену научным опытом применения антиагрегантов, включая АСК, в качестве профилактики артериальных сосудистых осложнений COVID-19 в разные периоды заболевания [59]. На основании заключения экспертов были сделаны следующие выводы:

1. У пациентов с имеющимися ССЗ, определяющими показания к приему АСК, следует рассмотреть возможность продолжения приема препарата во время коронавирусной инфекции и после перенесенного заболевания. При этом необходимо мотивировать к приему АСК пациентов, которые перенесли инфекцию и по каким-либо причинам не получают этот антиагрегант.

2. У пациентов с ССЗ, развившимся во время коронавирусной инфекции, следует руководствоваться актуальными рекомендациями научных сообществ. При этом надо выбирать антитромботические стратегии с учетом повышенного ишемического и тромботического риска, а также межлекарственного взаимодействия. Необходимо рассматривать инфекционный процесс как дополнительный фактор риска ССО.

3. У стационарных пациентов использование АСК на фоне коронавирусной инфекции способствует сокращению сроков госпитализации и летальности. Может быть рассмотрен вопрос о добавлении АСК к стандартной антикоагулянтной терапии у пациентов низкого риска геморрагических осложнений в отсутствие противопоказаний. Для решения этого вопроса целесообразно использовать специальные шкалы, например HAS-BLED.

4. У амбулаторных пациентов, не получающих по той или иной причине антикоагулянты, возможно назначение АСК в минимально возможной дозе 75 мг с целью снижения риска осложнений и неблагоприятных исходов. Необходимо тщательно взвесить соотношение пользы терапии и потенциального риска геморрагических осложнений.

5. У пациентов без ССЗ, перенесших коронавирусную инфекцию и не получающих АСК, следует пересмотреть основания к назначению препарата, принимая во внимание факт перенесенного инфекционного заболевания как дополнительный фактор ССР. Для расчета глобального сердечно-сосудистого риска в этом случае рекомендовано пользоваться альтернативными сердечно-сосудистыми шкалами, учитывающими протромботический и провоспалительный статус пациента (например, Reynolds Score) [65].

Часть выводов резолюции Совета экспертов вошла в рекомендации по лечению long-COVID, выпущенные Российским научным медицинским обществом терапевтов и утвержденные на Национальном конгрессе терапевтов в 2021 г. [66].

Таким образом, COVID-19 представляет собой серьезную проблему для всего мира, вызывая огромные последствия для здоровья, в том числе социальные и экономические. С патофизиологической точки зрения большая часть клинических исходов инфекции SARS-CoV-2 обусловлена повышенной вирусной контагиозностью и способностью вируса вызывать значительные повреждения дыхательных путей. В то же время SARS-CoV-2 может активировать каскады местного и системного воспаления и способствовать прогрессирующему состоянию гиперкоагуляции и агрегации тромбоцитов, а следовательно, микрои макрососудистым тромботическим осложнениям как в остром периоде, так и после перенесенного заболевания. В связи с этим актуально применение антитромбоцитарной терапии, в частности АСК, у данной категории пациентов.

Заключение

Ацетилсалициловая кислота не только остается одним из ведущих лекарственных препаратов в профилактике и лечении ССЗ, но и является предметом многочисленных современных исследований, которые, вероятно, выявят новые показания для ее более широкого использования. В силу особенностей течения коронавирусной инфекции применение АСК расширяется.

В текущих российских и международных руководствах по применению антитромбоцитарных препаратов назначение буферных желудочнорастворимых препаратов АСК в дозе 75 мг признано эффективным способом снижения риска ССО из-за высокой биодоступности действующего вещества. В то же время низкая доза АСК ассоциируется с безопасностью долгосрочной антиагрегантной терапии, так как доказана линейная зависимость между дозой АСК и частотой геморрагических осложнений. Назначение низких доз АСК, содержащих в своем составе минимально эффективные дозы АСК (75 мг) и антацид, повышает приверженность пациентов лечению, что также положительно влияет на эффективность проводимой терапии.

¹ National Medical Research Center of Cardiology of Ministry of Healthcare Russian Federation

² Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Литература

1. Ruggeri Z.M. Review platelets in atherothrombosis. Nat. Med. 2002; 8 (11): 1227–1234.

2. Cox D. Coating aspirin lowers CHD protection. 5th Ann. Conf. on Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology; May 6–8, 2004; San Francisco, CA.

3. Takada M., Fujimoto M., Hosomi K. Difference in risk of gastrointestinal complications between users of enteric-coated and buffered low-dose aspirin. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2014; 52 (3): 181–191.

4. Gaziano J.M., Brotons C., Coppolecchia R., et al. Use of Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events in Patients at Moderate Risk of Cardiovascular Disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 392 (10152): 1036–1046.

5. McNeil J.J., Wolfe R., Woods R.L., et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N. Engl. J. Med. 2018; 379 (16): 1509–1518.

6. Bowman L., Mafham M., Wallendszus K., et al. Effects of Aspirin for Primary Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324 (7329): 71–86.

7. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W., et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 110S–112S.

8. Serebruany V.L., Malinin A.I., Eisert R.M., Sane D.C. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am. J. Hematol. 2004; 75 (1): 40–47.

9. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies with the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur. Heart J. 2021; 42 (34): 3227–3337.

10. Guirguis-Blake J.M., Evans C.V., Perdue L.A., et al. Aspirin use to prevent cardiovascular disease and colorectal cancer: an evidence update for the U.S. Preventive Services Task Force. Evidence Synthesis No. 211. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2021. AHRQ publication no. 21-05283-EF-1.

11. Dehmer S.P., O’Keefe L.R., Grossman E.S., Maciosek M.V. Aspirin use to prevent cardiovascular disease and colorectal cancer: an updated decision analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2021. AHRQ publication no. 21-05283-EF-2.

12. Joseph F., Roshandel G., Gaoet P., et al. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet. 2021; 398 (10306): 1133–1146.

13. Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021; 52 (7): e364–e467.

14. Szczeklik A., Sanak M., Niz E., et al. Aspirin intolerance and the cyclooxygenase leukotriene pathways. Curr. Opin. Pulm. Med. 2004; 10: 51–64.

15. Klimek L., Pfaar O. Aspirin intolerance: does desensitization alter the course of the disease? Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009; 29 (4): 669–675.

16. Szczeklik A., Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin-induced asthma. Thorax. 2000; 55 (Suppl 2): 42–44.

17. Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. Всероссийское общество неврологов, Национальная ассоциация по борьбе с инсультом, Ассоциация нейрохирургов России, МОО .Объединение нейроанестезиологов и нейрореаниматологов., Союз реабилитологов России. 2021 // cr.minzdrav.gov. ru/recommend/171_2 (дата обращения 15.02.2022).

18. Aboyans V., Bauersachs R., Mazzolai L., et al. Antithrombotic therapies in aortic and peripheral arterial diseases in 2021: a consensus document from the ESC working group on aorta and peripheral vascular diseases, the ESC working group on thrombosis, and the ESC working group on cardiovascular pharmacotherapy. Eur. Heart J. 2021; 42: 4013–4024.

19. Iung B., Delgado V., Rosenhek R., et al. Contemporary presentation and management of valvular heart disease: The EURObservational Research Programme Valvular Heart Disease II Survey. Circulation. 2019; 140 (14): 1156–1169.

20. Yadgir S., Johnson C.O., Aboyans V., et al. Global, regional, and national burden of calcific aortic valve and degenerative mitral valve diseases, 1990–2017. Circulation. 2020; 141 (21): 1670–1680.

21. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease: Developed by the Task Force for the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J. // doi.org/10.1093/eurheartj/ehab395.

22. Clerkin K.J., Fried J.A., Raikhelkar J., et al. COVID-19 and cardiovascular dtsease. Circulation. 2020; 141 (20): 1648–1655.

23. Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г. и др. Международный регистр .Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (AКТИВ SARS-CoV-2).: анализ 1000 пациентов. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (11): 98–107.

24. Emami A., Javanmardi F., Pirbonyeh N., Akbari A. Prevalence of underlying diseases in hospitalized patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Arch. Acad. Emerg. Med. 2020; 8 (1): e35.

25. Noor F.M., Islam M.M. Prevalence and associated risk factors of mortality among COVID-19 patients: a meta-analysis. J. Community Health. 2020; 45 (6): 1270–1282.

26. Бубнова М.Г., Шляхто Е.В., Аронов Д.М. и др. Новая коронавирусная инфекционная болезнь COVID-19: особенности комплексной кардиологической и респираторной реабилитации. CardioСоматика. 2021; 12 (2): 64–101.

27. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323 (13): 1239–1242.

28. Guo T., Fan Y., Chen M., et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; 5 (7): 811–818.

29. Shi S., Qin M., Shen B., et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020; 5 (7): 802–810.

30. Tan B.K., Mainbourg S., Friggeri A., et al. Arterial and venous thromboembolism in COVID-19: a study-level meta-analysis. Thorax. 2021; 76 (10): 970–979.

31. Venkatesan P. NICE guideline on long COVID. Lancet Respir. Med. 2021; 9 (2): 129.

32. Silva Andrade B., Siqueira S., de Assis Soares W.R., et al. Long-COVID and post-COVID health complications: an up-to-date review on clinical conditions and their possible molecular mechanisms. Viruses. 2021; 13 (4): 700. 

33. Xie Y., Xu E., Bowe B., et al. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat. Med. 2022 // doi.org/10.1038/s41591- 022-01689-3.

34. Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г. и др. Клинические особенности постковидного периода. Результаты международного регистра .Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (АКТИВ SARSCoV-2).. Предварительные данные (6 месяцев наблюдения). Российский кардиологический журнал. 2021; 26 (10): 4708.

35. Методическое пособие по проведению профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения, углубленной диспансеризации для граждан, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), 2021.

36. Оказание амбулаторно-поликлинической медицинской помощи пациентам с хроническими заболеваниями, подлежащим диспансерному наблюдению, в условиях пандемии COVID-19. Временные методические рекомендации. Версия 2.

37. Atri D., Siddiqi H.K., Lang J.P., et al. COVID-19 for the cardiologist: basic virology, epidemiology, cardiac manifestations, and potential therapeutic strategies. JACC Basic Transl. Sci. 2020; 5 (5): 518–536.

38. Siripanthong B., Nazarian S., Muser D., et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: the possible pathophysiology and proposed guideline for diagnosis and management. Heart Rhythm. 2020; 17 (9): 1463–1471.

39. Gavriilaki E., Brodsky R.A. Severe COVID-19 infection and thrombotic microangiopathy: success doesn’t come easily. Br. J. Haematol. 2020; 189: 227–230.

40. Manne B.K., Denorme F., Middleton E.A., et al. Platelet gene expression and function in COVID-19 patients. Blood. 2020 // doi.org/10.1182/blood.2020007214.

41. Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H., et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) in COVID-19. JCI Insight. 2020; 5 (11): e138999.

42. Moschonas I.C., Tselepis A.D. The pathway of neutrophil extracellular traps towards atherosclerosis and thrombosis. Atherosclerosis. 2019; 288: 916.

43. Шляхто Е.В., Конради А.О., Арутюнов Г.П. Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (3): 3801.

44. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health // www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (дата обращения 15.02.2022).

45. ESC guidance for the diagnosis and management of cardiovascular disease during the COVID-19 pandemic: part 2 – care pathways, treatment, and follow-up. Cardiovasc. Res. 2021; cvab34300.

46. Arif H., Aggarwal S. Salicylic acid (Aspirin). StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.

47. Glatthaar-Saalmüller B., Mair K.H., Saalmüller A. Antiviral activity of aspirin against RNA viruses of the respiratory tract – an in vitro study. Influenza Other Respir. Viruses. 2017; 11 (1): 85–92.

48. Sayed Ahmed H.A., Merrell E., Ismail M., et al. Rationales and uncertainties for aspirin use in COVID-19: a narrative review. Fam. Med. Community Health. 2021; 9 (2): e000741.

49. Flor.ncio F.K.Z., Ten.rio M.O., Macedo J.nior A.R.A., Lima S.G. Aspirin with or without statin in the treatment of endotheliitis, thrombosis, and ischemia in coronavirus disease. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2020; 53: e20200472.

50. Chow J.H., Yin Y., Yamaneet D.P., et al. Association of prehospital antiplatelet therapy with survival in patients hospitalized with COVID-19: a propensity score-matched analysis. J. Thromb. Haemost. 2021; 19: 2814–2824.

51. Osborne T.F., Veigulis Z.P., Arreola D.M., et al. Association of mortality and aspirin prescription for COVID-19 patients at the Veterans Health Administration. PLoS One. 2021; 16 (2): e0246825.

52. Wijaya I., Andhika R., Huanget I., et al. The effects of aspirin on the outcome of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Clin. Epidemiol. Glob. Health. 2021; 12: 100883.

Источник: Ускач Т.М., Сафиуллина А.А. Ацетилсалициловая кислота – новые возможности известного препарата. Обзор актуальных научных данных о применении кардиологических доз ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (1): 54–63.

Фото: freepik.com