Кардиоренальное метаболическое здоровье*

Рис. 1. Стадии кардиоренального метаболического синдрома

Таблица 1. Подходы к скринингу кардиоренального метаболического синдрома

Таблица 2. Средства скрининга социальных детерминант здоровья

Рис. 2. Алгоритм лечения пациентов с кардиоренальным метаболическим синдромом первой – третьей стадий

Рис. 3. Алгоритм лечения пациентов с кардиоренальным метаболическим синдромом четвертой стадии

Определение

Кардиоренальное метаболическое здоровье представляет собой патофизиологическое взаимодействие между метаболическими факторами риска, такими как ожирение и сахарный диабет (СД), хронической болезнью почек (ХБП) и сердечно-сосудистой патологией. На сегодняшний день хорошо описана двунаправленная связь между дисфункцией сердечно-сосудистой системы и почек, известная как кардиоренальный синдром, при котором дисфункция одного из органов обусловливает дисфункцию другого. Столь же широко распространено понимание кардиометаболического синдрома [1]. Избыточная и дисфункциональная жировая ткань (особенно висцеральное ожирение и другие эктопические жировые отложения) может вызывать воспаление, резистентность к инсулину, появление метаболических факторов риска и множества системных последствий, включая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Хотя эти синдромы достаточно известны, растет понимание того, что метаболические нарушения играют ключевую патофизиологическую роль в двунаправленных взаимодействиях сердечно-сосудистой системы и почек. Кроме того, дисфункция почек все чаще признается ключевым медиатором связи между метаболическими факторами риска и ССЗ, особенно сердечной недостаточностью (СН) [3, 4]. Таким образом, вместо того чтобы рассматривать кардиоренальный синдром и кардиометаболические заболевания как отдельные процессы, становится все более очевидным, что необходимо рассматривать их пересечения как более обширную концепцию CArdioREnal and MEtabolic (CaReMe).

Определение кардиоренального метаболического синдрома поможет выявить лиц с высоким риском заболеваемости и смертности и инициировать профилактические стратегии до повреждения органов-мишеней. Кроме того, единое определение CaReMe-синдрома будет способствовать лучшему взаимодействию между научными организациями и общественностью, что позволит улучшить прогностические исходы.

В результате обширного обсуждения и научного подкрепления в данной статье было сформулировано определение кардиоренального метаболического синдрома, рекомендованное к дальнейшему применению. Кардиоренальный метаболический синдром – системное заболевание, характеризующееся патофизиологическими взаимодействиями между метаболическими факторами риска, ХБП и сердечно-сосудистой патологией, приводящими к полиорганной дисфункции и высокой частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. К группе кардиоренального метаболического синдрома относят как лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний из-за наличия метаболических факторов риска, ХБП или их обоих, так и лиц с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые потенциально связаны с метаболическими факторами риска/ХБП или осложняют их. На повышенную вероятность развития синдрома и его неблагоприятных последствий дополнительно влияют неблагоприятные социальные детерминанты здоровья.

Стадийность

Кардиоренальный метаболический синдром – прогрессирующее состояние, которое начинается в раннем возрасте с биологических, социальных и экологических воздействий или воздействий, приводящих к накоплению избыточной и дисфункциональной жировой ткани [5, 6], с развитием в последующем воспаления, окислительного стресса и резистентности к инсулину. Избыточная и дисфункциональная жировая ткань часто приводит к формированию метаболических факторов риска (например, артериальной гипертензии (АГ), гипертриглицеридемии, метаболическому синдрому, СД 2 типа) и ХБП [7]. Со временем эти заболевания могут приводить к развитию субклинического коронарного атеросклероза в виде кальцификации коронарных артерий, субклинических нарушений структуры и функции миокарда, а также прогрессирующему снижению функции почек, что предрасполагает к высокому риску клинических сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности, инвалидизации и смерти. Поэтому важно определить объем профилактических мероприятий на ранних стадиях развития синдрома, когда клинические проявления отсутствуют.

Концепция стадирования CaReMe-синдрома отражает его прогрессирующую патофизиологию, важность раннего выявления изменений, связанных с ним, для поддержки мер по профилактике и подчеркивает поэтапное увеличение абсолютного риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с более поздними стадиями, при которых усиленная терапия будет приводить к наибольшей конечной клинической пользе.

Выделяют четыре стадии кардиоренального метаболического синдрома (рис. 1).

Нулевая стадия – отсутствие факторов риска кардио-ренального метаболического синдрома при нормальном индексе массы тела (ИМТ) и окружности талии, нормогликемии, нормотензии, нормальном липидном профиле и отсутствии признаков ХБП или субклинических/клинических сердечно-сосудистых заболеваний.

Первая стадия – наличие избыточного веса/ожирения, абдоминального ожирения или дисфункции жировой ткани и других метаболических факторов риска или ХБП, таких как ИМТ ≥ 25 кг/м² (или ≥ 23 кг/м² у азиатов), окружность талии ≥ 88/102 см у женщин/мужчин (или ≥ 80/90 см у женщин/мужчин азиатского происхождения), уровень глюкозы в крови натощак ≥ 100–124 мг/дл (5,55–6,88 ммоль/л) или гликированного гемоглобина (HbA1c) – от 5,7 до 6,4%.

К лицам с первой стадией также относят женщин с гестационным диабетом в анамнезе, которые находятся в зоне риска развития диабета и должны наблюдаться на предмет возникновения нарушения толерантности к глюкозе после беременности [8].

Вторая стадия – наличие метаболических факторов риска, таких как гипертриглицеридемия ≥ 135 мг/дл (1,526 ммоль/л), артериальная гипертензия первой и второй стадий, метаболический синдром, сахарный диабет, ХБП умеренного и высокого риска или то и другое вместе.

Третья стадия – субклинические сердечно-сосудистые заболевания и ХБП, субклиническое атеросклеротическое заболевание сердца или субклиническая СН в сочетании с избыточным/дисфункциональным ожирением, другими метаболическими факторами риска или ХБП.

Субклиническое атеросклеротическое заболевание сердца диагностируется по коронарному кальцинозу (субклинический атеросклероз – по результатам коронарографии/КТ-ангиографии). Субклиническая сердечная недостаточность определяется по повышенным уровням сердечных биомаркеров (NT-proBNP ≥ 125 пг/мл, высокочувствительный тропонин T ≥ 14 нг/л для женщин и ≥ 22 нг/л для мужчин, высокочувствительный тропонин I ≥ 10 нг/л для женщин и ≥ 12 нг/л для мужчин) или по эхокардиографическим параметрам, комбинация двух параметров указывает на самый высокий риск развития СН.

Выделяют следующие эквиваленты риска субклинических сердечно-сосудистых заболеваний:

• ХБП очень высокого риска (ХБП четвертой или пятой стадии или очень высокий риск по классификации KDIGO);
• высокий прогнозируемый десятилетний риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Четвертая стадия – клинические сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, инсульт, заболевание периферических артерий, фибрилляция предсердий (ФП)) на фоне избыточного/дисфункционального ожирения, других факторов риска кардио-ренального метаболического синдрома или ХБП. В зависимости от отсутствия/наличия почечной недостаточности выделяют две подстадии – 4а и 4b.

Факторы, повышающие риск

Помимо патофизиологических процессов, обусловливающих стадирование кардиоренального метаболического синдрома, существуют дополнительные факторы, которые увеличивают вероятность его прогрессирования:

• хронические воспалительные состояния (например, псориаз, ревматоидный артрит, волчанка, ВИЧ/СПИД);
• принадлежность к определенной демографической группе (например, лица южноазиатского происхождения, более низкого социально-экономического статуса);
• высокая нагрузка неблагоприятных социальных детерминант здоровья;
• расстройства психического здоровья (например, депрессия и тревога);
• нарушения сна (например, синдром обструктивного апноэ во сне);
• гендерные факторы риска (кроме гестационного диабета первой стадии):
• преждевременная менопауза в анамнезе (возраст < 40 лет);
• неблагоприятные исходы беременности в анамнезе (например, гипертонические нарушения беременности, преждевременные роды, малый гестационный возраст);
• синдром поликистозных яичников;
• эректильная дисфункция;
• повышение уровня С-реактивного белка (≥ 2,0 мг/л);
• семейный анамнез почечной недостаточности, семейный анамнез диабета.

Скрининг

Особое внимание уделяется выявлению лиц на доклинической фазе с целью ранней профилактики и предотвращения прогрессирования кардиоренального метаболического синдрома, возникновения клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности. Скрининговые программы должны быть высокоточными, легко воспроизводимыми и доступными на любом уровне оказания медицинской помощи. Важно также, чтобы результаты скрининга напрямую влияли на дальнейшую тактику профилактики и лечения.

В рамках CaReMe-концепции проводят скрининг биологических факторов, а также социальных детерминант здоровья. Биологические факторы включают в себя скрининг метаболических факторов риска и оценку функции почек, а также мероприятия, направленные на выявление субклинического атеросклероза и дисфункции сердца. Скрининг на социальные детерминанты здоровья предусматривает установление ограничений на пути к здоровому образу жизни, самообслуживанию, доступу к медицинской помощи, а также к профилактике и лечению клинически значимых заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания развиваются от зачатия до позднего взросления, а воздействие факторов риска начинается еще до зачатия. Внутриутробное материнское ожирение и гипертензия влияют на кардиометаболические факторы риска у ребенка посредством геномного импринтинга. Наличие факторов риска в юности также связано с ранними сердечно-сосудистыми нарушениями, которые часто проявляются уже в зрелом возрасте. Тем не менее существуют противоречивые рекомендации крупных профессиональных сообществ относительно целесообразности скрининга факторов риска в юности. Именно поэтому мероприятия скрининга подразделяют на две группы: для лиц моложе 21 года и для лиц старше этого возраста (табл. 1). Различные подходы к скринингу для каждой группы пациентов способствуют более раннему и лучшему выявлению доклинических признаков кардиоренального метаболического синдрома.

Особое внимание уделяется скринингу социальных детерминант здоровья. Экономические, социальные, экологические и психосоциальные факторы, влияющие на состояние здоровья на протяжении всей жизни, играют важную роль в кардиоренальном метаболическом здоровье. Кроме того, неблагоприятные социальные детерминанты напрямую влияют на сердечно-сосудистое здоровье, на уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. В США хорошо развит скрининг социальных детерминант здоровья, оценивающий различные области (табл. 2).

Прогнозирование риска

Предотвращению сердечно-сосудистых событий будет способствовать разработка нового алгоритма прогнозирования риска возникновения кардиоренального метаболического синдрома [9].

С учетом роста заболеваемости и смертности, связанных с ССЗ и ХБП, первым шагом является создание и оценка моделей прогнозирования риска, способных количественно определить абсолютный риск развития любого сердечно-сосудистого события и его составных частей (атеросклеротических заболеваний сердца и СН).

Действующие руководства рекомендуют использовать многопараметрические уравнения прогнозирования риска для предотвращения как атеросклеротических болезней сердца, так и сердечной недостаточности. В совместных рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association – AHA) и Американского колледжа кардиологов (American College of Cardiology – ACC) 2019 г. по первичной профилактике ССЗ предусмотрен класс рекомендаций 1, уровень доказательности B-NR (нерандомизированное исследование) для расчета десятилетнего риска развития атеросклеротических болезней сердца. В совместные рекомендации Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации/Американского общества сердечной недостаточности 2022 г. впервые был включен класс рекомендаций 2a, уровень доказательности B-NR для рассмотрения валидированных многопараметрических показателей с целью оценки риска развития СН [10].

Факторы риска как для атеросклеротических болезней сердца, так и для СН схожие, при наличии нескольких факторов риска абсолютный риск неблагоприятных исходов считается более высоким. Однако необходим единый многопараметрический метод, позволяющий количественно оценить вероятность сердечно-сосудистого события и его составляющих (атеросклеротических заболеваний сердца и СН), который будет точным, обобщающим различные группы населения и хорошо валидированным. Идеальное уравнение прогнозирования риска ССЗ должно быть получено и проверено на выборке, которая в полной мере отражает современную популяцию с ее расовым, этническим, социально-экономическим и географическим разнообразием, включать в себя предикторы кардио-ренального метаболического синдрома, случаи атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и СН в качестве исходов, охватывать широкий возрастной диапазон и быть актуально на протяжении всей жизни.

Акцент на взаимосвязи между здоровьем почек и здоровьем сердечно-сосудистой системы

Здоровье почек неразрывно связано со здоровьем сердечно-сосудистой системы, причем риск развития ССЗ у лиц с нарушенной функцией почек повышается прямолинейно в зависимости от тяжести нарушения. Поэтому прогнозирование снижения функции почек или почечной недостаточности имеет большое значение для сердечно-сосудистой системы. Кроме того, наличие препаратов, предотвращающих снижение функции почек, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2 (НГЛТ-2) и нестероидные антагонисты минералокортикоидов (АМКР), подчеркивает важность стратегий, основанных на оценке риска, в которых приоритет отдается здоровью как почек, так и сердечно-сосудистой системы.

Подход к профилактике и лечению

Подходы к профилактике и лечению на разных стадиях CaReMe-синдрома были разработаны научно-консультативной группой кардиоренального метаболического здоровья после тщательного анализа литературы и основных клинических рекомендаций.

Алгоритмы для нулевой – третьей стадий кардио-ренального метаболического синдрома направлены на профилактику событий, связанных с ХБП (рис. 2), для четвертой стадии – на лечение ХБП в контексте факторов синдрома (рис. 3). При этом на всех стадиях междисциплинарная помощь и коррекция социальных детерминант здоровья являются главными отправными точками профилактики и лечения (см. рис. 2 и 3).

Кроме того, предлагается создать междисциплинарную группу по лечению кардиоренального метаболического синдрома, которая совместно с врачами первичного звена будет разрабатывать протоколированные рекомендации по уходу за пациентами с двумя и более совместно протекающими заболеваниями в рамках CaReMe-синдрома для поддержания целостного подхода к обеспечению качественного и своевременного доступа к лечению. Междисциплинарная команда будет поддерживаться координатором, а также включать представителей первичной медицинской помощи, кардиологов, нефрологов, эндокринологов, фармации и сестринского дела, навигаторов по уходу, социальных работников или работников здравоохранения на уровне общества.

Определены потенциальные пороговые значения для направления пациента на консультацию к узкому специалисту:

• нефрологу – при повышенном риске по KDIGO: стадии 3a (A3, особенно если нет реакции на ингибиторы АПФ/БРА), 3b (A2/A3), 4 и 5;
• эндокринологу – при СД с плохим гликемическим контролем (HbA1c > 9%) или микрососудистых заболеваниях и/или повреждениях органов-мишеней;
• кардиологу – при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, можно рассмотреть необходимость консультации при наличии субклинического ССЗ высокого риска, например заметно повышенный показатель коронарного кальция (≥ 300 у взрослых непожилого возраста (мужчины < 65 лет или женщины < 75 лет) и/или множественные факторы риска кардиоренального метаболического синдрома или уровень коронарного кальция ≥ 1000) или сочетание повышенного уровня сердечного биомаркера и наличие отклонений по данным эхокардиографии.

Нулевая стадия: отсутствие факторов

Целью ухода за пациентами на нулевой стадии кардиоренального метаболического синдрома является поддержание нормальных антропометрических показателей, нормогликемии, нормотензии и нормального липидного профиля для минимизации риска развития ХБП или ССЗ. Концепция AHA Life's Essential 8 представляет собой основу для достижения, поддержания и наблюдения за состоянием сердечно-сосудистого здоровья населения. Среди всех показателей сердечно-сосудистого здоровья профилактика ожирения является основным направлением первичной профилактики кардиоренального метаболического синдрома в связи с его ролью в развитии СД 2 типа, артериальной гипертензии и гипертриглицеридемии. Продвижение здорового питания и регулярной физической активности имеет основополагающее значение для предотвращения чрезмерного увеличения веса в детстве [11]. Для поддержания здорового образа жизни и предотвращения формирования факторов риска кардио-ренального метаболического синдрома необходимо [12, 13]:

• оптимизировать кардиоренальное метаболическое здоровье матери (даже до беременности), чтобы снизить вероятность развития кардиоренального метаболического синдрома у потомства;
• обеспечивать надлежащее санитарное просвещение;
• осуществлять изменение образа жизни и использовать ресурсы для предотвращения возникновения факторов риска кардиоренального метаболического синдрома у более молодых групп населения.

Первая стадия: избыточное или дисфункциональное ожирение

На первой стадии кардиоренального метаболического синдрома целью лечения является устранение избыточного или дисфункционального ожирения для предотвращения формирования метаболических факторов риска. Рекомендовано измерять не только ИМТ, но и окружность талии. Наличие абдоминального ожирения (окружность талии ≥ 88 см у женщин и ≥ 102 см у мужчин, ≥ 80 и 90 см для азиатского населения соответственно [14]) определяет основную группу для предотвращения ожирения. Независимо от ИМТ нарушение толерантности к глюкозе или предиабет являются основанием для первоочередного проведения мероприятий по изменению образа жизни, снижению массы тела с привлечением при необходимости междисциплинарной команды. Важно стремиться к снижению массы тела не менее чем на 5%. При этом большее снижение будет приводить к более благоприятным результатам. Фармакотерапия и бариатрическая хирургия являются вспомогательными методами у лиц с ИМТ ≥ 30 и 40 кг/м² соответственно и у тех, кто не может достичь целевого снижения веса с помощью модификации образа жизни. При сохраняющемся/прогрессирующем нарушении толерантности к глюкозе, несмотря на модификацию образа жизни, может быть рассмотрен вопрос о применении метформина для предотвращения прогрессирования сахарного диабета.

Вторая стадия: метаболические факторы риска и заболевания почек

Целью лечения на второй стадии является комплексное устранение метаболических факторов риска и ХБП с целью предотвращения прогрессирования ССЗ до субклинических и клинических форм.

Метаболический синдром, гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия. Достижение оптимального снижения сердечно-сосудистого риска при метаболическом синдроме (МС) обеспечивается изменением образа жизни с последующей фармакотерапией неконтролируемого артериального давления (АД), повышенного уровня глюкозы в крови и липидов. У лиц с промежуточным риском развития атеросклеротических болезней сердца метаболический синдром является дополнительным фактором риска, что обусловливает использование статинов [15].

Гипертриглицеридемия повышает риск развития атеросклеротических болезней сердца и часто связана с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. Таким образом, после исключения вторичных причин первой линией терапии является модификация образа жизни. При остаточной гипертриглицеридемии у лиц с промежуточным или более высоким предполагаемым риском атеросклеротических заболеваний сердца рекомендуется терапия статинами для снижения риска и умеренного снижения уровня триглицеридов (10–30%). Лицам с уровнем триглицеридов ≥ 500 мг/дл и повышенным риском развития панкреатита рекомендуется терапия фибратами, при этом фенофибрат предпочтителен при совместном приеме со статинами из-за меньшего количества побочных эффектов. Для лиц с уровнем триглицеридов от 135 до 499 мг/дл при наличии диабета и дополнительных факторов риска можно рассматривать возможность назначения икозапента этила для снижения риска возникновения атеросклеротических ССЗ.

Лечение артериальной гипертонии должно проводиться в соответствии с установленными рекомендациями, предусматривающими изменение образа жизни, соблюдение сбалансированной диеты с низким содержанием соли и применение фармакотерапии при необходимости [16]. Целевым уровнем АД для пациентов с диабетом и без него является уровень < 130/80 мм рт. ст. Ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) должен быть частью схемы лечения гипертензии у больных диабетом с альбуминурией и пациентов с ХБП для дополнительной нефропротекции.

Сахарный диабет. Подходы к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа включают изменение образа жизни, достижение целевого уровня HbA1c, АД и холестерина, а также использование препаратов, снижающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая сахароснижающие, гиполипидемические препараты и антиагреганты [17]. Рекомендовано достижение целевых значений: HbA1c < 7% для небеременных взрослых без значительной гипогликемии, АД < 130/80 мм рт. ст. Поскольку у большинства лиц с диабетом отмечается промежуточный риск возникновения АССЗ, показана терапия статинами средней и высокой интенсивности с возможностью добавления эзетимиба для лиц с высоким прогнозируемым риском таковых с целью снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на ≥ 50%. Ингибитор НГЛТ-2 или агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) показаны для снижения риска ССЗ у лиц с высоким прогнозируемым риском или отдельными сопутствующими заболеваниями. Ингибиторы НГЛТ-2 предпочтительны для пациентов с ХБП с учетом их нефропротективного эффекта, а также с учетом влияния на показатели госпитализации по поводу СН и развитие серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [18]. Агонисты рецепторов ГПП-1 предпочтительны при ожирении второй степени и выше (ИМТ ≥ 35 кг/м²), уровне HbA1c ≥ 9% или проведении терапии высокими дозами инсулина, учитывая их влияние на вес, резистентность к инсулину и снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). Использование метформина с ингибитором НГЛТ-2 или агонистом рецепторов ГПП-1 целесообразно у пациентов с уровнем HbA1c ≥ 7,5% для достижения целевых показателей гликемии с минимальными побочными эффектами и ввиду большей доступности.

Хроническая болезнь почек. Устранение основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний остается главной задачей для пациентов с хронической болезнью почек. При артериальной гипертензии, особенно на фоне протеинурии, которая признана независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (особенно при СН), препаратами первой линии являются ингибиторы АПФ/БРА. Терапия ингибиторами НГЛТ-2 должна проводиться для всех пациентов с ХБП (с умеренным или повышенным риском по KDIGO) независимо от статуса диабета для нефропротекции, снижения частоты госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смерти [18]. Она может быть безопасно инициирована у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 20 мл/мин/1,73 м². У лиц с диабетической нефропатией и протеинурией, принимающих ингибиторы АПФ/БРА, можно рассмотреть возможность назначения финренона для уменьшения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий [19]. Вероятно, финренон можно начинать принимать на фоне терапии ингибиторами НГЛТ-2 у пациентов с рСКФ > 25 мл/мин/1,73 м² и уровнем калия < 5 ммоль/л, хотя окончательные данные об одновременном применении этих препаратов еще не получены. Для лечения гиперлипидемии ХБП является фактором риска, обусловливающим назначение статинов пациентам с промежуточным риском. Терапию статинами и эзетимибом можно рассматривать как средство снижения риска первичного серьезного атеросклеротического события у лиц с ХБП, особенно у не находящихся на диализе [20, 21].

Третья стадия: субклинические сердечно-сосудистые заболевания и эквиваленты риска кардиоренального метаболического синдрома

Целью лечения третьей стадии кардиоренального метаболического синдрома является усиление профилактических мер у пациентов с субклиническими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХБП очень высокого риска или высоким прогнозируемым риском сердечно-сосудистых заболеваний для предотвращения прогрессирования клинических ССЗ и почечной недостаточности.

Субклинические атеросклеротические заболевания сердца. Наличие субклинического атеросклероза связано с повышенным риском в общей популяции [22] и среди лиц с различными факторами риска возникновения CaReMе-синдрома, включая ХБП [23, 24] и СД [25], что должно обусловливать назначение статинов в высоких дозах. Наличие и высокий уровень коронарного кальция (как абсолютный балл ≥ 100, так и повышенный перцентиль выявления молодых пациентов с атеросклерозом) могут быть показанием для назначения помимо статинов еще аспирина, ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), икозапента этила при гипертриглицеридемии, антигипертензивных препаратов и агонистов рецепторов ГПП-1 в разных подгруппах пациентов с кардиоренальным метаболическим синдромом [26]. В рекомендациях ACC/AHA 2018 г. указывается на необходимость рассмотреть возможность терапии статинами для всех пациентов с диабетом в возрасте от 40 до 75 лет, даже при наличии нулевого показателя коронарного кальция [27].

Субклиническая сердечная недостаточность. В соответствии с действующими рекомендациями по сердечной недостаточности субклиническая СН определяется как наличие аномальной структуры или сердечной функции при визуализации сердца или повышение сердечных биомаркеров (NT-proBNP, высокочувствительного сердечного тропонина или их обоих). Субклиническая СН связана с повышенным абсолютным риском ее прогрессирования до клинической формы [28]. В дополнение к контролю сердечно-сосудистых факторов риска и сопутствующих заболеваний лицам с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка рекомендуется лечение ингибиторами АПФ/БРА и β-блокаторами для замедления прогрессирования СН. Использование ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа снижает вероятность госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смерти [29].

Эквиваленты риска кардиоренального метаболического синдрома. Лица с очень высоким риском возникновения ХБП, согласно KDIGO, или высоким прогнозируемым риском развития ССЗ также относятся к популяции с третьей стадией кардиоренального метаболического синдрома. Пороговое значение высокого риска предстоит определить после разработки новых алгоритмов прогнозирования. В связи с высоким абсолютным риском ССЗ в данной подгруппе также должна проводиться усиленная профилактическая терапия в отсутствие противопоказаний. При этом конкретное лечение должно назначаться с учетом профилей риска ССЗ. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа, высоким прогнозируемым риском или несколькими неконтролируемыми факторами риска CaReMe-синдрома может быть рассмотрена возможность применения комбинированной терапии ингибиторами НГЛТ-2 и агонистами рецепторов ГПП-1 для большего снижения абсолютного риска развития ССЗ.

Четвертая стадия: сердечно-сосудистые заболевания при кардиоренальном метаболическом синдроме с или без почечной недостаточности

На четвертой стадии кардиоренального метаболического синдрома проводятся оптимизация лечения и вторичная профилактика у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими метаболическими факторами, ХБП или ими обоими. Всем лицам с АССЗ показано применение аспирина или ингибиторов P2Y12 в дополнение к высокоинтенсивной терапии статинами с рассмотрением возможности назначения дополнительных препаратов, снижающих уровень ЛПНП, таких как эзетимиб и ингибитор PCSK9, в зависимости от наличия высокого риска атеросклеротических заболеваний сердца и пороговых значений ЛПНП. Препараты не из группы статинов, снижающие уровень ЛПНП, такие как ингибитор PCSK9, бемпедоевая кислота и инклизиран, могут быть рассмотрены как альтернатива при непереносимости первых. Медикаментозная терапия также показана всем пациентам с СН, при этом акцент делается на четыре основных класса препаратов: β-блокаторы, ингибиторы рецепторов ангиотензина/неприлизина, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ингибиторы НГЛТ-2 для лиц с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СНнФВ).

Ожирение, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. У лиц с четвертой стадией кардиоренального метаболического синдрома необходимо не реже одного раза в год измерять ИМТ и окружность талии. При наличии ожирения и абдоминального ожирения снижение веса является первоочередной задачей. Умеренное снижение массы тела (5–10%) направлено на улучшение контроля метаболических факторов риска у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также на улучшение функционального статуса и качества жизни пациентов с СН [30]. Усиленное снижение веса (> 10%) нацелено на потенциальное улучшение сердечно-сосудистых исходов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями [31, 32]. Прежде всего следует уделять внимание модификации образа жизни, включающей изменение пищевого поведения, умеренное ограничение потребляемых калорий и регулярную физическую активность. Снижение веса должно поддерживаться многопрофильной командой с использованием дополнительных подходов фармакотерапии (при ИМТ ≥ 27 кг/м²) и метаболической хирургии (при ИМТ ≥ 35 кг/м²) для дальнейшего снижения веса и кардиометаболического риска.

Среди фармакотерапевтических средств приоритетными должны быть инкретины – агонисты рецепторов ГПП-1, ГПП-1/глюкозозависимого инсулинотропного полипептида/глюкагона, поскольку они способствуют снижению массы тела и улучшают контроль метаболических факторов риска. Кроме того, первые данные клинического исследования SELECT свидетельствуют о том, что высокие дозы агонистов рецепторов ГПП-1 снижают частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением и ССЗ.

Наличие МС и гипертриглицеридемии должно послужить основанием дальнейшего усиления модификации образа жизни. Выраженная гипертриглицеридемия (≥ 500 мг/дл) является показанием для терапии фибратами (фенофибратом в сочетании со статинами). При умеренной гипертриглицеридемии (135–499 мг/дл) следует рассмотреть возможность применения икозапента этила. При АГ целевой уровень АД составляет < 130/80 мм рт. ст. при модификации образа жизни и фармакотерапии. У лиц с хронической болезнью почек или диабетом и резистентной артериальной гипертензией особые фармакологические рекомендации включают применение ингибиторов АПФ/БРА и АМКР. У темнокожих пациентов с СНнФВ при стойкой неконтролируемой артериальной гипертензии после использования четырех основных классов терапии приоритетными должны быть гидралазин/изосорбид.

Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с СД и ССЗ основополагающее значение имеют модификация образа жизни, контроль факторов риска с помощью препаратов по мере необходимости, а также более интенсивные гипохолестериновая и сахароснижающая терапии. Многие пациенты с СД и АССЗ относятся к группе очень высокого риска. Для них при уровне ЛПНП ≥ 70 мг/дл (1,810 ммоль/л) на фоне максимально переносимой терапии статинами может быть рассмотрено назначение терапии эзетимибом, ингибитором PCSK9 или другим препаратом для усиленного снижения показателя [15, 33]. Пациентам с диабетом и АССЗ показан ингибитор НГЛТ-2 или агонист рецепторов ГПП-1 для снижения риска MACE и сердечно-сосудистой смерти. При этом использование ингибитора НГЛТ-2 рекомендовано лицам с ХБП или сопутствующей СН, а агониста рецепторов ГПП-1 – лицам с ИМТ ≥ 35 кг/м², уровнем HbA1c ≥ 9% или получающим высокие дозы инсулина [17]. Показания к совместному применению обоих классов препаратов пока не определены, но могут быть рассмотрены для лиц с высоким риском развития атеросклеротических ССЗ или с атеросклеротическим заболеванием сердца и комбинацией вышеупомянутых сопутствующих заболеваний. Согласно современным рекомендациям, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и тиазолидиндионы противопоказаны при СН и должны быть отменены. Использование метформина в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, особенно ингибиторами НГЛТ-2, позволяет достичь целевой гликемии с минимальными побочными эффектами и рекомендуется пациентам с уровнем HbA1c > 7,5% или получающим инсулин, лицам с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² и без нестабильной или декомпенсированной СН.

Хроническая болезнь почек и атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с сопутствующим атеросклеротическим ССЗ и ХБП проводится терапия статинами в средних и высоких дозах [34]. Препараты, которые сохраняют функцию почек и снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, такие как ингибиторы НГЛТ-2, должны быть назначены вне зависимости от статуса диабета [35]. При недостижении индивидуальных целевых показателей глюкозы в крови при применении метформина и ингибитора НГЛТ-2 или непереносимости этих препаратов рекомендован прием агониста рецепторов ГПП-1 длительного действия [18]. Можно рассматривать возможность применения финренона для снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий у лиц с диабетом и ХБП, которые уже получают максимально переносимые дозы ингибитора ренин-ангиотензиновой системы [19] с или без ингибитора НГЛТ-2.

Хроническая болезнь почек и сердечная недостаточность. Учитывая ограниченные выборки пациентов, включенных в ранее проведенные исследования, основные рекомендации по СН содержат менее подробные данные о терапии, особенно ингибиторами РААС, при сочетании СН с ХБП четвертой и пятой стадий, диализом и трансплантацией.

Ингибиторы НГЛТ-2 показаны всем пациентам с ХБП и СН независимо от фракции выброса (ФВ), статуса диабета и исходного альбумин-креатининового соотношения в моче [36, 37]. Инициация терапии возможна при рСКФ 20 мл/мин/1,73 м² и может продолжаться до момента проведения заместительной почечной терапии. При СНнФВ ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) предпочтительнее ингибиторов АПФ/БРА с обсуждением возможности снижения дозы препарата (24/26 мг два раза в день) при рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м². Применение АРНИ также связано с более медленным снижением функции почек и меньшим числом неблагоприятных почечных событий, что обеспечивает дополнительные преимущества в контроле АД при разных показателях СКФ [38–40]. Ингибиторы АПФ/БРА можно продолжать принимать пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² и СНнФВ при частом контроле уровня калия. Титрация дозы может осуществляться в соответствии с рекомендациями KDIGO с тщательным мониторингом уремических симптомов и учетом сроков и необходимости заместительной почечной терапии [34]. Использование таких препаратов, как АРНИ/ингибиторы АПФ/БРА и АМКР, может быть ограничено наличием ХБП из-за опасения ухудшения функции почек и гиперкалиемии [41]. Одновременное применение препаратов, связывающих калий, и ингибиторов НГЛТ-2 или АРНИ может быть ассоциировано с более низкой частотой гиперкалиемии и, следовательно, может быть рассмотрено для оптимизации терапии. Колебания уровня креатинина на фоне использования диуретической терапии в значительной степени обусловлены ожидаемыми и предполагаемыми изменениями гломерулярной гемодинамики, поэтому не должны служить поводом для немедленного ее прекращения [42].

Фибрилляция предсердий. Некоторые факторы риска кардиоренального метаболического синдрома, включая артериальную гипертензию, ожирение, ХБП и дислипидемию [43], связаны с большей вероятностью развития и тяжестью ФП, поэтому рекомендован комплексный контроль факторов риска у таких пациентов [33]. Кроме того, факторы риска кардио-ренального метаболического синдрома при СД и артериальной гипертензии повышают риск инсульта при фибрилляции предсердий, что обусловливает использование антикоагулянтов в целях профилактики. При наличии показаний к антикоагулянтной терапии последние рекомендации поддерживают использование двойных пероральных антикоагулянтов или варфарина у пациентов с кардиоренальным метаболическим синдромом, включая лиц с тяжелым ожирением или ХБП. Однако при прогрессировании заболевания почек требуется коррекция дозы прямых пероральных антикоагулянтов. Для улучшения течения ФП рекомендованы снижение веса, регулярная физическая активность и улучшение кардиореспираторной работоспособности. Лечение синдрома обструктивного апноэ сна, который тесно связан с ожирением, может помочь снизить тяжесть фибрилляции предсердий [43].

Почечная недостаточность. Риск сердечно-сосудистых заболеваний непропорционально повышен у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на поддерживающем диализе, при этом в данной популяции СН и атеросклеротические ССЗ представляют два основных фенотипа [44]. Несмотря на ограниченное количество высококачественных данных, позволяющих определить оптимальные методы лечения СН и атеросклеротических ССЗ при почечной недостаточности, некоторые виды терапии продемонстрировали положительный эффект, особенно в отношении исходов, связанных с СН. Большое внимание следует уделить частым сеансам диализа для снижения гипертрофии левого желудочка/индекса массы левого желудочка и госпитализаций по поводу СН, а также для улучшения качества жизни [45–47]. При использовании таких классов лекарств, как β-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ, необходимо учитывать их диализируемость и синхронизацию с циклом диализа [48]. Роль рутинного начала приема статинов у находящихся на диализе без известного атеросклеротического ССЗ ограничена, однако продолжение их приема, начатого до диализа, вполне обоснованно [35]. И наконец, учитывая высокий уровень легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности, характерный для почечной недостаточности и процесса заместительной почечной терапии, рекомендуется ранний мультидисциплинарный подход с привлечением ведущих специалистов по СН [49].

Регресс стадий

В рамках кардиоренального метаболического синдрома возможны как его прогрессирование, так и регресс. Наиболее надежно это достигается путем целенаправленного снижения веса и существенного изменения образа жизни, что ассоциируется с уменьшением объема жировой ткани и улучшением толерантности к глюкозе (первая стадия) [50, 51], ремиссией диабета [50], артериальной гипертензии [52], гиперлипидемии [51] и метаболического синдрома, а также с улучшением функции почек (вторая стадия) [53] и обращением вспять неблагоприятного ремоделирования сердца (третья стадия) [54]. Поэтому рекомендуется уделять особое внимание способам улучшения состояния здоровья лиц, находящихся на более поздних стадиях кардиоренального метаболического синдрома.

Пробелы в исследованиях

Кардиоренальный метаболический синдром является распространенным, смертельно опасным и излечимым. Однако многочисленные пробелы в знаниях обусловливают необходимость проведения целенаправленных исследований в ключевых областях. В отношении развития концепции CaReMe существует неполное представление о половых различиях, генетических основах и применении генетического тестирования, механизмах развития дисфункции сосудов, миокарда и почек, а также о факторах риска на уровне окружающей среды и общества. Механизмы, связывающие факторы риска кардиоренального метаболического синдрома с ССЗ и ХБП как по отдельности, так и в совокупности, также остаются неясными. Стратегии применения комбинированной терапии, а также научно обоснованные подходы к ее началу, мониторингу (например, частота контроля альбумин-креатининового соотношения и цели по его снижению) и поддержанию имеют важное значение и представляют собой области будущих исследований.

Заключение

Кардиоренальное метаболическое здоровье отражает сложную связь между метаболическими факторами риска, ХБП и сердечно-сосудистой системой. «Плохое» кардиоренальное метаболическое здоровье имеет серьезные последствия для неблагоприятных клинических исходов, особенно сердечно-сосудистой заболеваемости и преждевременной смерти. Тем не менее существует все больше методов лечения и стратегий здравоохранения, которые имеют большой потенциал для улучшения результатов лечения пациентов с кардиоренальным метаболическим синдромом. Разработка четкого определения и стадирования синдрома, совершенствование алгоритмов прогнозирования риска, а также разъяснение подходов к профилактике и лечению ССЗ у пациентов с кардиоренальным метаболическим синдромом обеспечат основу для улучшения кардиоренального метаболического здоровья населения и связанных с ним исходов. 

* В журнале «Эффективная фармакотерапия» опубликован расширенный реферат статьи Ndumele C.E., Rangaswami J., Chow Sh.L., et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association, подготовленный д.м.н., заведующей лабораторией возрастных метаболических и эндокринных нарушений Российского геронтологического научно-клинического центра ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, заведующей отделением эндокринологии консультативно-диагностического центра, руководителем клиники остеопороза Е.Н. Дудинской. Оригинальная статья размещена в Circulation. 2023; 148 (20): 1606–1635.