Клинический опыт индивидуализации таргетной терапии пациентки с диссеминированной формой гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки (14.01.2012)

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) относятся к числу редких злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, при этом они составляют 80% от всех опухолей мезенхимального происхождения данной локализации.

Новая эра в терапии ГИСО наступила благодаря таргетному препарату иматиниба мезилату, который и по сей день является единственным лекарственным средством неоадъювантной, адъювантной таргетной терапии и первой линии химиотерапии неоперабельных и/или метастатических ГИСО [1, 2, 3].

Задачей терапии является достижение отчетливого эффекта (полная или частичная регрессия опухоли). Но ГИСО на фоне терапии иматинибом теряют склонность к прогрессированию даже при стабилизации процесса, что приводит к увеличению продолжительности жизни.

Доказано, что у пациентов с ГИСО при концентрации активных метаболитов иматиниба менее 1100 нг/мл медиана времени до прогрессирования и частота объективного эффекта статистически ниже, чем у пациентов с более высокими концентрациями метаболитов [4].

Как показывает клинический опыт, прекращение терапии иматинибом у большинства больных распространенной формой ГИСО, даже когда образования были предварительно удалены хирургическим путем, приводит к прогрессированию заболевания.

Несмотря на то что первичная резистентность к иматинибу или его непереносимость имеются лишь у 15% больных ГИСО [5], у большинства пациентов, отвечавших вначале на таргетное лечение, заболевание прогрессирует в результате приобретенной резистентности [6]. Однако в ряде случаев причиной прогрессирования ГИСО является отнюдь не приобретенная резистентность, а факторы, препятствующие длительному непрерывному приему иматиниба, такие как несоблюдение режима лечения, псевдопрогрессирование или другие причины (например, гастрэктомия) [7–10]. В связи с этим до перехода на терапию второй линии целесообразно обратить особое внимание на факторы прогрессирования ГИСО и исключить другие причины резистентности к иматинибу.

В большинстве случаев отсутствие ответа и прогрессирование заболевания связаны со снижением терапевтической концентрации иматиниба в плазме крови, что может быть обусловлено как нарушением пациентами режима приема препарата [11–13], так и индивидуальными особенностями метаболизма иматиниба, а также приемом сопутствующих лекарственных средств, изменяющих его метаболизм [14–16].

Из вышесказанного следует, что мониторинг концентрации иматиниба в плазме крови позволяет врачу своевременно заподозрить снижение комплаентности, а также выявить потенциальные причины недостаточного ответа или непереносимости иматиниба. Рассмотрим эти положения на клиническом примере течения болезни у одной из пациенток.

Пациентка С.З. П., 1930 г. р. с диагнозом «Гастроинтестинальная стромальная опухоль прямой кишки; состояние после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, наложения колостомы» состоит на диспансерном учете в ГУЗ «Онкологический диспансер № 2» г. Москвы (ГУЗ ОД № 2) с 18.07.2006.

Из анамнеза известно: первые признаки заболевания развились остро 12.12.2005 в виде повышения температуры тела до 38,5–39,5 °С, озноба, слабости, кожной сыпи. Несмотря на проводимую симптоматическую терапию (антибиотики, жаропонижающие), состояние больной прогрессивно ухудшалось – сохранялась высокая температура тела – до 40 °С, появились боли в мезо- и гипогастральной областях, присоединились трофические изменения на пальцах стоп и кистей. От предложенной госпитализации пациентка отказывалась.

15.12.2005 в связи с резким ухудшением состояния была госпитализирована в Городскую клиническую больницу № 81 
г. Москвы с направительным диагнозом «Острый панкреатит». До 23.12.2005 пациентка получала симптоматическое лечение по поводу тромбогеморрагического васкулита с формированием очагов некроза в области стоп и кистей, язвенной болезни желудка в стадии обострения, хронического панкреатита, железодефицитной анемии.

Несмотря на проводимое лечение, состояние больной оставалось тяжелым, в связи с чем она была переведена в ФГУ «Центральная клиническая больница Управления делами Президента РФ», где находилась с 23.12.2005 по 06.03.2006. В ходе обследования при компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости от 27.12.2005 в малом тазу, в прямой кишке определялось неоднородное образование диаметром до 75 мм, просвет кишки сужен; в 7-м сегменте правой доли печени было выявлено неоднородное гиподенсивное образование размером 90 × 54 мм.

Учитывая картину компьютерной томографии, пациентке была произведена ректороманоскопия, в ходе которой выявлена опухоль прямой кишки на расстоянии 4–5 см от жома. На основании гистологического исследования в совокупности с иммуногистохимическим исследованием (ИГХ) биоптата опухоли прямой кишки был установлен диагноз «Гастроинтестинальная стромальная опухоль; реакция с-kit положительная в клетках опухоли, реакция с гладкомышечным актином положительная в части клеток опухоли и клетках, окружающих сосуды, реакция с S-100, ЭМА, виментином – отрицательная».

18.01.2006 выполнена операция – синхронная брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, наложение колостомы. Пациентка была выписана в относительно удовлетворительном состоянии с рекомендацией проведения терапии иматинибом под наблюдением районного онколога.

Лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут было начато 17.07.2006 и проводилось в течение двух месяцев. Далее пациентка самостоятельно прекратила лечение и в течение двух лет и восьми месяцев к врачам не обращалась. При проведении КТ органов брюшной полости 21.08.2006 данных за прогрессирование нет.

В августе 2008 г. пациентка обратилась за медицинской помощью в ГУЗ ОД № 2 г. Москвы с жалобами на выраженную слабость. При контрольном обследовании с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости были выявлены множественные метастазы в обеих долях печени, наличие которых подтверждалось КТ органов брюшной полости от 16.03.2009: печень значительно увеличена в размерах за счет обеих долей. Структура паренхимы печени неоднородная за счет наличия множественных неоднородных гиподенсивных образований (метастатические очаги), размеры наибольших очагов в правой доле 10 × 10 см, в левой доле – 12 × 8 см.

С 28.05.2009 по май 2011 г. пациентка амбулаторно получала терапию иматинибом. По данным КТ органов брюшной полости и малого таза от 03.02.2010 наблюдались множественные (более 30) метастатические очаги в печени размерами от 0,4 до 9 см, наиболее крупные в S4 и S8; выявлены множественные метастазы в нижнегрудных, пояснично-крестцовых позвонках и подвздошных костях. При контрольном КТ-исследовании от 22.10.2010 выявлена положительная динамика в виде исчезновения мелких очагов в левой доле печени, уменьшения очага в левой доле печени с 9 × 7 см до 6 × 4 см; остеобластические очаги в позвонках и подвздошных костях таза – стабилизация.

Первоначальное лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут проводилось до момента определения концентрации препарата в крови, которая оказалась запредельно сниженной и составила 458 нг/мл. В связи с этим с 07.12.2010 по 08.02.2011 доза иматиниба была скорректирована и увеличена до 800 мг/сут.

Однако в связи с развитием побочных явлений в виде пастозности лица, отека век, ухудшения зрения, ухудшения течения гипертонической болезни доза иматиниба была снижена до 600 мг/сут.

В дальнейшем в силу ряда фармакоэкономических проблем доза иматиниба была снижена до 400 мг/сут с 03.03.2011.

При контрольном КТ-исследовании от 16.03.2011 – стабилизация процесса в печени (в S8 – 9 см, в S4 – 6 см) и костях.

Повторное исследование концентрации иматиниба в плазме крови провели 18.03.2011, она составила 1437 нг/мл, что в полной мере соответствует терапевтическому уровню. Лабораторные данные подтверждают полученные результаты контрольной КТ органов брюшной полости от 13.01.2012: уменьшение размеров очага в S4 c 6 см до 4,5 см, стабилизация в отношении остальных очагов в печени и костных метастазов.

В настоящее время пациентка продолжает прием иматиниба в дозе 400 мг/сут и находится под динамическим наблюдением. Выраженных побочных эффектов от проводимой терапии иматинибом в вышеуказанной дозировке не выявлено.

Таким образом, на примере развития и течения болезни у настоящей больной можно сделать выводы:

1. Применение иматиниба в качестве таргетной терапии первой линии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями является оптимальным терапевтическим подходом даже при наличии диссеминированного процесса с метастазами в печень и кости скелета.

2. Исследование уровня иматиниба в плазме крови пациентов с ГИСО позволяет вовремя выявить снижение концентрации препарата ниже терапевтической.

3. Пероральный прием препарата, не требующий госпитализации, позволяет повысить комплаентность пациентов, ранее характеризующихся пониженной приверженностью к терапии.

4. Индивидуализация таргетной терапии может способствовать стабилизации и положительной динамике болезни, несмотря на выраженный диссеминированный процесс.