Эффективность дазатиниба в качестве второй линии терапии хронического миелолейкоза

Таблица 1. Режимы терапии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза (ХМЛ)

Рис. 1. Общая восьмилетняя выживаемость больных ХМЛ

Рис. 2. Восьмилетняя выживаемость, свободная от прогрессии ХМЛ

Таблица 2. Клинический анализ больных ХМЛ, получавших дазатиниб

Рис. 3. Бессобытийная семилетняя выживаемость больных ХМЛ

Рис. 4. Молекулярный ответ у больных ХМЛ

За последнее десятилетие в связи с широким внедрением таргетной терапии выживаемость больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) значительно увеличилась [1]. В то же время от 31 до 43% больных ХМЛ в хронической фазе, получающих иматиниб, к 12 месяцам лечения не достигают полного цитогенетического ответа (ПЦО) [2, 3]. Резистентность к иматинибу обусловлена многими причинами, ведущими из которых являются мутации гена BCR-Abl, хромосомные аберрации [4, 5]. Исход ХМЛ при резистентности к иматинибу во многом зависит от раннего перевода больных на ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (ИТК-II) [6, 7]. В связи с этим актуальным представляется изучение эффективности терапии ИТК-II в широкой клинической практике.

Материалы и методы исследования

Был проведен анализ результатов проспективного наблюдения за лечением 141 больного ХМЛ (хроническая фаза) в Астраханской и Волгоградской областях. Мониторинг и оценка эффективности терапии иматинибом проводились согласно рекомендациям экспертов Европейской сети по борьбе с лейкозом (European Leukemia Net, ELN) 2006 и 2009 гг. Окончательные расчеты проведены с учетом рекомендаций ELN–2009 [7]. Период наблюдения за больными ХМЛ составил 10 лет. Расчет кумулятивной общей беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости проведен по методу Каплана – Майера.

На момент диагностики ХМЛ в хронической фазе заболевания (согласно рекомендациям ELN) назначался иматиниб в дозе 400 мг. При развитии первичной или вторичной резистентности к лечению доза иматиниба была увеличена до 600 мг, а затем до 800 мг. При отсутствии эффекта от максимально допустимой дозы иматиниба (800 мг) назначались ИТК-II (нилотиниб, дазатиниб). На момент окончания исследования дозу 400 мг и 600 мг иматиниба получало почти равное количество больных – 57 (40,4%) и 56 (39,7%) соответственно (р1 > 0,05). Достоверно большее количество больных ХМЛ получали иматиниб в дозе 400 мг – 57 (40,4%) – и 600 мг – 56 (39,7%) – по сравнению с дозой 800 мг – 19 (13,5%) пациентов (р2 < 0,001 и р4 < 0,001 соответственно). Девять (6,4%) больных ХМЛ были переведены на ИТК-II (табл. 1).

Результаты исследования

Общая восьмилетняя выживаемость больных ХМЛ в хронической фазе составила 84% (умерло 11,3% больных, 16 из 141). Медиана не достигается. Обращает на себя внимание выход кривой выживаемости на плато после трехлетнего периода (рис. 1).

Восьмилетняя выживаемость без прогрессии у больных ХМЛ в хронической фазе равна 83%. Медиана не достигается, прогрессия зафиксирована у 12,1% (17 из 141) больных. Прогрессией считался факт трансформации хронической фазы в фазу акселерации или в бластный криз, смерть больного. Все случаи прогрессирования ХМЛ сосредоточены в период 1–4 года от момента начала терапии иматинибом (рис. 2).

Бессобытийная семилетняя выживаемость у больных ХМЛ составила 45% (события констатированы у 30,5% больных, у 43 из 141). Медиана равна 66 месяцам, 95% доверительный интервал (ДИ) [38; 94]. Событием в настоящем исследовании считались потеря полного гематологического ответа, потеря полного цитогенетического ответа, потеря большого молекулярного ответа (БМО), смерть больного (рис. 3).

Как видно из рис. 3, большая часть событий зарегистрирована в период от 0 до 36 месяцев. Именно в этот период проходила интенсификация дозы иматиниба (через 36 месяцев только 40% больных ХМЛ получали иматиниб в дозе 400 мг). Это улучшило результаты лечения за счет увеличения глубины ответов – количество пациентов с наличием БМО возросло до 61%. Однако, несмотря на увеличение дозы иматиниба, около 40% больных (39,44%) остаются резистентными к лечению (рис. 4).

Больным ХМЛ, не ответившим на лечение иматинибом, целесообразно как можно раньше (оценивая ответ на терапию по критериям ELN-2009) назначать ИТК-II. В нашем исследовании из 40% больных ХМЛ, нуждающихся в смене терапии, ИТК-II были назначены только 6,4%. В большинстве случаев ИТК-II назначались в качестве «терапии спасения» у больных с прогрессией заболевания, после повышения доз иматиниба до 600 мг и 800 мг. Результаты лечения дазатинибом представлены в табл. 2.

Как следует из анализа данных, представленных в табл. 2, среди больных ХМЛ, переведенных на терапию дазатинибом, преобладали женщины, диагноз ХМЛ которым установлен в возрасте от 32 до 47 лет. Большее количество больных начали лечение иматинибом в первые полгода от диагностики ХМЛ, срок предлеченности у одной больной составил 54 месяца. Срок лечения иматинибом в повышенной дозировке составлял от 37 до 68 месяцев и только у одной больной не превышал 12 месяцев. Преобладали больные с первичной резистентностью к иматинибу. У 2 из 6 больных были обнаружены мутации гена BCR-Abl (подробный клинический анализ больных ХМЛ с обнаруженными мутациями опубликован нами ранее) [8].

Все больные получали дазатиниб в дозе 100 мг. У 2 больных положительный эффект от дазатиниба достигнут через 3 месяца терапии (ПЦО и БМО, ЧЦО и БМО соответственно), у одного больного – через 6 месяцев (ПЦО и БМО). У одной больной ПЦО констатирован через 19 месяцев лечения дазатинибом. У одной пациентки отмечена потеря достигнутого ответа на фоне терапии дазатинибом (ЧЦО). Особо стоит отметить больную с длительной неэффективной терапией иматинибом в течение 69 месяцев и, как возможное следствие этого, отсутствие ответа на терапию дазатинибом (цитогенетическая и молекулярная резистентность).

Выводы

Бессобытийная семилетняя выживаемость у больных ХМЛ в хронической фазе, получавших лечение иматинибом, составила 45%. Большая часть событий констатирована в период от 0 до 36 месяцев, в период интенсификации дозы иматиниба.

40% больных ХМЛ остаются резистентными к лечению иматинибом, несмотря на увеличение дозы. Данной группе больных показано назначение ИТК-II.

Анализ эффективности дазатиниба в качестве второй линии терапии при первичной и вторичной резистентности к иматинибу показал высокий уровень эффективности с наилучшими результатами у больных с ранней сменой ИТК.