Возможности персонализированной терапии пациентов с меланомой кожи и мутацией c-KIT

Таблица 1. Результаты исследований II фазы иматиниба при метастатической меланоме с мутацией KIT

Таблица 2. Перечень клинических исследований*

Динамика уменьшения метастатических очагов, по данным компьютерной томографии

Введение

Меланома кожи – опухоль нейроэктодермального происхождения, возникающая в результате злокачественной трансформации меланоцитов, расположенных преимущественно в коже. Однако встречаются и более редкие локализации – слизистые оболочки и увеальный тракт. В большинстве стран Евросоюза, а также в США и Австралии отмечается неуклонный рост заболеваемости меланомой кожи. Аналогичная тенденция наблюдается и в России. Так, по данным В.В. Старинского и соавт., в 2013 г. в нашей стране было зарегистрировано 8974 новых случая меланомы кожи, в 2015 г. – 9384. Причем доля больных, у которых заболевание выявлено на III–IV стадии, составляет около 20–25% [1–2]. Таким образом, у каждого четвертого пациента с вновь выявленной меланомой кожи имеют место метастатическая или местнораспространенная неоперабельная форма и неблагоприятный прогноз течения заболевания.

Достижения в области молекулярно-генетических исследований позволили охарактеризовать молекулярные механизмы, лежащие в основе многих злокачественных новообразований, и найти новые подходы к терапии и диагностике.

Меланома – молекулярно-гетерогенное заболевание с различными молекулярно-генетическими изменениями, зависящими от клинических и биологических факторов. Так, для меланомы, расположенной на участках кожи, не подверженных воздействию солнечных лучей, характерно наличие мутации в гене BRAF. Наиболее распространенной мутацией в гене BRAF (около 90%) при меланоме кожи считается мутация V600E – замена аминокислоты валина глутамином в 600-м кодоне. Как следствие – увеличение киназной активности фермента BRAF по отношению к нижестоящей киназе MEK во внутри­клеточном пути передачи сигнала [3]. Помимо V600E в гене BRAF встречаются и другие виды мутаций (V600K, V600R, V600D), которые также повышают киназную активность фермента. Существует ряд препаратов, блокирующих данный путь и значительно увеличивающих общую продолжительность жизни пациентов с метастатической BRAF V600-позитивной меланомой. Речь идет об ингибиторах BRAF вемурафенибе и дабрафенибе, ингибиторах MEK траметинибе и кобиметинибе, а также их комбинации (вемурафениб + кобиметиниб, дабрафениб + траметиниб).

При меланоме, локализованной на слизистой оболочке, а также при акральных формах и меланоме кожи, возникшей на фоне хронического повреждения от воздействия солнечных лучей, J.A. Curtin и соавт. впервые описали активирующие мутации в тирозинкиназном рецепторе KIT [4–6]. Авторы исследовали 102 первичные меланомы. В 38 случаях имела место меланома слизистой локализации, в 28 – акральной, в 18 – меланома кожи с хроническим повреждением от воздействия солнечных лучей, в 18 – без такового [4]. Мутации и/или увеличение числа копий в гене KIT были выявлены в 39% случаев при меланоме слизистой локализации, в 36% – при акральной меланоме и в 28% – при меланоме кожи с хроническим повреждением от воздействия солнечных лучей. Вместе с тем при меланоме кожи без такого повреждения подобных изменений не зарегистрировано.

Исследование эффективности ингибиторов KIT при меланоме

Одним из основных исследуемых препаратов был иматиниб. Обобщенные результаты исследований II фазы представлены в табл. 1 [7–10]. Так, в исследовании II фазы с участием 43 пациентов с мутацией или амплификацией KIT в 23% случаев зарегистрирован объективный ответ (полный или частичный) [8]. В другом исследовании длительный ответ имел место у 16% пациентов (когорта из 51 пациента с мутацией или амплификацией гена KIT) [9]. Причем в указанных исследованиях мутации в 11-м и 13-м экзонах гена KIT (особенно мутация L576P в 11-м экзоне) были связаны с наилучшей частотой ответа.

В данной популяции пациентов изучали также сунитиниб и нилотиниб. В таблице 2 указаны исследования и препараты, эффективность которых изучали у пациентов с метастатической меланомой с мутацией/амплификацией гена KIT.

Нилотиниб, ингибитор тирозинкиназы, применяемый при рефрактерном к иматинибу хроническом миелолейкозе, является еще одним перспективным препаратом у больных метастатической меланомой с мутацией KIT.

Результаты исследования с участием 90 пациентов, посвященного оценке эффективности сунитиниба, были опубликованы в 2012 г. Мутации в гене KIT отмечались в 11% случаев. У десяти пациентов можно было оценить эффективность терапии. Был зарегистрирован один полный ответ длительностью 15 месяцев, два частичных ответа длительностью один и семь месяцев соответственно. Только у одного пациента зафиксировано прогрессирование заболевания. Из шести пациентов с амплификацией и гиперэкспрессией гена KIT лишь у одного зарегистрирован частичный ответ [11].

На конгрессе Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) в 2016 г. K. Kalinsky представил результаты II фазы исследования дазатиниба у пациентов с метастатической меланомой слизистой и акральной локализации (ECOG-ACRIN Cancer Research Group). Это исследование проводилось в два этапа. Первый предполагал участие пациентов с мутацией и без мутации гена KIT с меланомой слизистой и акральной локализации, а также меланомой кожи с хроническим повреждением от воздействия солнечных лучей (n = 57). На этом этапе перед исследователями стояла основная задача – оценить частоту объективного ответа среди всех пациентов.

В ходе исследования все пациенты получали дазатиниб 70 мг перорально два раза в сутки. Частота объективного ответа у пациентов без мутации в гене KIT составила 5,9%. По завершении первого этапа исследования стало очевидно, что во втором этапе должны участвовать только пациенты с мутацией в гене KIT (n = 30). Набор пациентов в исследование продолжался с 2011 по 2015 г. В январе 2016 г. у 16/24 пациентов отмечалось прогрессирование заболевания (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 4,0 месяца, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,3–25,0), 14/24 больных умерли (медиана общей выживаемости (ОВ) – 12,3 месяца, 95% ДИ 4,5–29,7). У десяти пациентов, которые были живы на момент проведения анализа, медиана ОВ составила 15,2 месяца (0,5–36,1). Из 17 участников второго этапа, информация о которых была доступна на момент анализа (январь 2016 г.), у четырех (23,5%) зарегистрирован частичный ответ, у шести (35%) – стабилизация болезни, у пяти (29,5%) – прогрессирование. Информация о двух пациентах оказалась недоступной.

На конгрессе в июне 2016 г. были представлены обновленные данные о том, что частота развития частичного ответа на лечение у пациентов с мутацией в гене KIT (18,0%) была выше, чем у пациентов без мутации (5,9%). При этом 20% частичных ответов наблюдалось среди пациентов с мутацией в 11-м или 13-м экзоне. K. Kalinsky сделал вывод, что дазатиниб может быть использован у пациентов с метастатической меланомой с мутацией в гене KIT. Однако препаратом первого выбора остается иматиниб [12].

Клинический случай

В отделение биотерапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина обратилась пациентка 1969 г.р. Из анамнеза известно, что в сентябре 2015 г. ей было выполнено хирургическое лечение в объеме подмышечной лимфаденэктомии, экзартикуляции большого пальца правой кисти по поводу меланомы кожи большого пальца правой кисти, транзиторных метастазов в области основания пальца, метастатического поражения лимфатических узлов подмышечной области, стадия IIIC. С октября по декабрь 2015 г. пациентка получала адъювантную иммунотерапию препаратами интерферона альфа-2b 3 млн МЕ подкожно три раза в неделю.

Прогрессирование заболевания выявлено в декабре 2015 г. (метастазы в легких и печени). С декабря 2015 г. по июнь 2016 г. проведено шесть курсов химиотерапии дакарбазином. Максимальный эффект – стабилизация болезни.

После шести курсов зафиксировано прогрессирование заболевания: рост имевшихся и появление новых метастатических образований.

С учетом результатов исследований и акральной локализации меланомы данной пациентке было рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования на наличие мутации в гене KIT. Результаты исследования показали наличие активирующей мутации в 9-м экзоне гена KIT (NM_001093772) типа с.1427 G > T p.Ser476lle. В июле 2016 г. была начата терапия иматинибом 400 мг перорально два раза в сутки. В августе 2016 г. зарегистрирован частичный ответ в виде уменьшения метастазов в легких и печени более чем на 30% (рисунок). При очередном обследовании в октябре 2016 г. частичный ответ был подтвержден: одни метастатические образования уменьшались, другие оставались стабильными. Переносимость терапии была удовлетворительной: отеки 1-й степени (CTC v.4.0). В январе 2017 г. при очередном контрольном обследовании выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения имевшихся очагов, а также появления нового очага в мягких тканях правой верхней конечности. В настоящее время пациентка получает химиотерапию по схеме «паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин AUC 5».

Благодаря персонализированному подходу и молекулярному тестированию, несмотря на исходно неблагоприятный прогноз течения заболевания, у данной пациентки период от выявления метастатической формы меланомы до июня 2017 г. превысил 17 месяцев. Пациентка продолжает вести активный образ жизни, работает, получает противоопухолевую терапию.

Заключение

При метастатической меланоме кожи с мутацией в гене BRAF широко применяются ингибиторы BRAF и MEK. Однако в отсутствие мутации в гене BRAF, а также при меланоме слизистой и акральной локализации следует рекомендовать молекулярное тестирование для выявления мутаций KIT. Это поможет решить вопрос о назначении лекарственной терапии иматинибом или другими препаратами, блокирующими KIT.

Результаты исследований подтверждают наличие определенной чувствительности к ингибированию гена KIT (наиболее чувствительны к терапии иматинибом пациенты с мутацией в 11-м и 13-м экзонах) в небольшой субпопуляции пациентов. Наличие только гиперэкспрессии или амплификации c-KIT не связано с ответом на терапию.

В отсутствие мутации в гене BRAF важно определение мутации в гене KIT для планирования лекарственной терапии в случае метастатической меланомы. Наличие мутации в свою очередь позволяет индивидуализировать лечение. Сказанное нашло отражение в практических рекомендациях Российского общества клинической онкологии. Так, пациентам с местнораспространенной неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией в гене KIT может быть назначен иматиниб 800 мг/сут (400 мг два раза в день). Лечение проводят до прогрессирования заболевания или признаков непереносимости терапии [13].