Применение треосульфана в детской онкологии

Клинические исследования I и II фазы продемонстрировали успешный опыт применения треосульфана в комбинации с циклофосфаном и флюдарабином при проведении аллогенных трансплантаций у больных с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом [1]. Согласно данным S. Fruehauf и соавт. [2] и J. Topaly и соавт. [9] треосульфан усиливал  эффект иматиниба при лечении пациентов  с хроническим  миелоидным  лейкозом. Треосульфан вызывает некроз клеток миеломы, что позволяет использовать его при проведении трансплантации костного мозга у пациентов с множественной миеломой. В экспериментальных работах треосульфан был по крайней мере столь же эффективен, как мелфалан [3]. В ряде исследований была доказана способность треосульфана вызывать иммуносупрессию, работы проводились на   клеточных линиях у мышей [4, 5]. Melchers в  1999–2000 гг. изучал влияние треосульфана на пролиферацию B- и T-клеток, здоровых доноров и пациентов с ревматоидным артритом. Наблюдалось уменьшение  концентраций антител в B-клетках (IgG и IgM) [6].

Аллогенная трансплантация стволовых клеток является методом выбора для терапии целого ряда онкологических заболеваний из групп высокого риска. С введением в практику лечения режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью произошло некоторое «смещение акцентов»: если раньше ведущая роль отводилась противоопухолевым препаратам, то сейчас все большее внимание уделяется иммунологическим аспектам аллогенной трансплантации. Режим кондиционирования со сниженной интенсивностью сегодня рассматривают как инструмент для достижения полного донорского химеризма и реализации эффекта «трансплантат  против опухоли», а также как основу для развития направления иммунотерапии.Использование новых препаратов, таких как треосульфан, позволяет снизить общую токсичность режимов кондиционирования и увеличить выживаемость пациентов.

В отделении трансплантации костного мозга НИИ ДОГ с 2004 по 2007 г. проводилось исследование по применению треосульфана в режиме кондиционирования при проведении аллогенной гапло­идентичной родственной трансплантации. В исследование было включено 6 больных (3 девочки, 3 мальчика), средний возраст составил 14 ­(2,5–16) лет. У 3 пациентов первично диагностирован хронический миелоидный лейкоз, хроническая фаза с транслокацией t (9; 22); у одной больной заболевание рецидивировало через 7 месяцев после гаплоидентичной трансплантации от матери, девочка получила 3 месяца терапии гливеком без эффекта и была повторно трансплантирована от отца через 17 месяцев; один пациент с крупноклеточной В-линейной лимфомой (рецидив через 3 месяца после высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток). Два пациента были включены в программу на фоне  прогрессирования  нейробластомы IV стадии. Во всех случаях использовался режим кондиционирования, включающий треосульфан (в дозе 7500 мг/м²/день, дни с -4 по -2 (22500 мг/м²/курс), у 1 больного и 10000 мг/м²/день (30000 мг/м²/курс) у 4 больных); флюдарабин (30 мг/м²/день, дни с -6 по -1 (180 мг/м²/курс)); и антитимоцитарный глобулин (Атгам®) 10 мг/кг/день, дни -5, -3, -1 и +1 (40 мг/кг/курс)). В качестве трансплантационного материала использовались периферические стволовые клетки (ПСК) здоровых доноров (родственники пациентов). Заслуживает внимания относительно низкая токсичность используемого режима кондиционирования. Основные проявления токсичности наблюдались со стороны печени (повышение трансаминаз и билирубина у 4 из 6 больных) и ЖКТ (диарея у 1 и динамическая кишечная непроходимость у 3 больных). Стоматит, не превышающий 2 степени, зарегистрирован у 2 пациентов. В двух случаях было отмечено поражение слизистых. Все пациенты сохраняли способность к энтеральному питанию. Почечная токсичность ограничивалась транзиторным повышением креатинина и мочевины до 1,5–2 и 3–6 раз от нормы соответственно.

Результаты исследования показали эффективность комбинации треосульфана с флюдарабином и антитимоцитарным иммуноглобулином при проведении родственной частично-совместимой трансплантации. Протоколы 1 фазы продемонстрировали возможность эскалации дозы треосульфана в 5 раз по сравнению со стандартными при проведении аутологичных трансплантаций [6].

Эффективность треосульфана была доказана в отношении большинства солидных опухолей. Способность препарата индуцировать апоптоз клеток острого и хронического миелоидных лейкозов оказалась выше, чем у мелфалана и бусульфана [8, 9]. По результатам проведенного исследования была выбрана оптимальная курсовая доза треосульфана 30000 мг/м². Такая дозировка обеспечивает достаточное влияние на гемопоэтические стволовые клетки реципиента и антинеопластический эффект при незначительной органной токсичности. Наибольшее токсическое действие треосульфан оказывает на желудочно-кишечный тракт и печень. Характерные проявления – изолированное повышение трансаминаз, развитие диареи или динамической кишечной непроходимости. Развитие пареза кишечника, наблюдаемое у троих больных в нашем исследовании, другими авторами не отмечается. Это осложнение может быть объяснено применением винкристина для обработки трансплантата. Следует отметить низкую частоту развития и незначительную выраженность стоматита. У больных не было зафиксировано симптомов токсического поражения легких и сердца, встречающихся при использовании мелфалана или бусульфана [10–12]. Введение треосульфана в режим кондиционирования позволяет проводить повторные аллогенные трансплантации у пациентов, получивших ранее бусульфан, не опасаясь развития таких осложнений, как фиброзирующий бронхоальвеолит. Стабильная и быстрая нормализация показателей кроветворения отмечалась у всех больных в нашем исследовании, при этом средние сроки восстановления не отличались от представленных в публикациях зарубежных коллег (в исследованиях участвовали взрослые пациенты с различной онкопатологией) [12, 13]. У всех наших пациентов в первые 30 дней после трансплантации был зафиксирован 100% донорский химеризм, сохранявшийся на протяжении всего периода наблюдения. 

С марта 2009  по август 2010 г. в нашей клинике проводилось исследование эффективности треосульфана в режиме терапевтического окна у больных с IV стадией нейробластомы. В исследование было включено 14 пациентов: 12 больных с диагнозом нейробластома IV стадии, у двух детей был диагностирован рецидив заболевания. Характеристика по полу и возрасту была следующей: 5 девочек, 9 мальчиков, средний возраст составил 5,8 ­(2,5–15) лет. Схема введения треосульфана: 10000 мг/м², дни 1 и 7 (суммарно  20000 мг/м²). Гематологическая токсичность 1 степени  наблюдалась только у двух пациентов. Других видов токсичности у данной группы пациентов отмечено не было. Эффективность после проведения терапии треосульфаном составила в среднем: первичная опухоль 45% (30–70), метастазы 40% (20–80). ­Санация костного мозга наступила у 6 из 12 пациентов с инициальным поражением. Хирургическое удаление первичной опухоли после терапии треосульфаном было проведено 2 пациентам. При гистологическом исследовании операционного материала был выявлен патоморфоз II и III степени. На основании проводимого исследования можно сделать заключение: треосульфан в режиме 20000 мг/м² является эффективным препаратом для лечения нейробластомы. Препарат обладает минимальной токсичностью.

Дальнейшее изучение возможности применения треосульфана при лечении детей с онкологическими заболеваниями является перспективным направлением детской онкологии.