количество статей
5425
Загрузка...
Исследования

Комбинированная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты: анализ результатов 4-летнего исследования CombAT

К.Л. Локшин
Клиника урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №4
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Крупномасштабные популяционные исследования (1, 2) последних лет убедительно доказали прогрессирующий характер доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В настоящее время также установлены основные факторы риска прогрессирования ДГПЖ. К ним относятся (3-6): возраст, объем простаты ≥ 30 см3, уровень ПСА сыворотки крови ≥ 1,5 нг/мл, суммарный балл симптомов по анкете IPSS ≥ 7 (симптомы нижних мочевых путей средней и тяжелой степени).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия, простата, простатит, задержка, моче­испускание, финастерид, доксазозин, тамсулозин, Аводарт
Крупномасштабные популяционные исследования (1, 2) последних лет убедительно доказали прогрессирующий характер доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В настоящее время также установлены основные факторы риска прогрессирования ДГПЖ. К ним относятся (3-6): возраст, объем простаты ≥ 30 см3, уровень ПСА сыворотки крови ≥ 1,5 нг/мл, суммарный балл симптомов по анкете IPSS ≥ 7 (симптомы нижних мочевых путей средней и тяжелой степени).
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов в группах
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов в группах
Рисунок 1. Кривые Каплана-Майера, демонстрирующие время до события/долю больных ДГПЖ с ОЗМ или оперативным вмешательством
Рисунок 1. Кривые Каплана-Майера, демонстрирующие время до события/долю больных ДГПЖ с ОЗМ или оперативным вмешательством
Таблица 2. Кумулятивное распределение по времени событий в группах
Таблица 2. Кумулятивное распределение по времени событий в группах
Рисунок 2. Частота и степень уменьшения относительных рисков (с 95% доверительными интервалами) возникновения ОЗМ, оперативного лечения по поводу ДГПЖ и общего клинического прогрессирования заболевания через 48 месяцев комбинированной и монотерапии
Рисунок 2. Частота и степень уменьшения относительных рисков (с 95% доверительными интервалами) возникновения ОЗМ, оперативного лечения по поводу ДГПЖ и общего клинического прогрессирования заболевания через 48 месяцев комбинированной и монотерапии
Таблица 3. Клиническое прогрессирование ДГПЖ в группах комбинированной и монотерапии
Таблица 3. Клиническое прогрессирование ДГПЖ в группах комбинированной и монотерапии
Таблица 4. Статистика нежелательных явлений в исследовании CombAT через 48 месяцев терапии
Таблица 4. Статистика нежелательных явлений в исследовании CombAT через 48 месяцев терапии

Наличие у пациента одного или нескольких упомянутых факторов риска значительно увеличивает вероятность прогрессирования заболевания. В связи с этим, особенную актуальность приобрела оценка эффективности медикаментозной терапии не только по влиянию на симптомы нижних мочевых путей (СНМП), но и по способности снижать риск таких последствий прогрессирования ДГПЖ, как острая задержка моче­испускания (ОЗМ) и/или возникновение необходимости в оперативном вмешательстве.

В настоящее время установлено, что из препаратов, применяемых для терапии больных гиперплазией простаты, только ингибиторы 5α-редуктазы обладают способностью предотвращать прогрессирование заболевания (7). Опубликованное в 2003 г. исследование MTOPS (Medical Treatment оf Prostatic Symptoms) со средним периодом наблюдения за больными 4,5 года показало, что монотерапия ингибитором 5α-редуктазы финастеридом снижает риск клинического прогрессирования ДГПЖ на 34% по сравнению с плацебо, а при лечении в комбинации с α1-адреноблокатором риск клинического прогрессирования заболевания уменьшается на 66% по сравнению с плацебо (р < 0,001). Значимое снижение риска клинического прогрессирования на фоне комбинированной терапии отмечалось также и при сравнении с монотерапией финастеридом или доксазозином (р < 0,001 для обоих). Результаты исследования также продемонстрировали, что комбинированная терапия и монотерапия финастеридом, но не монотерапия доксазозином значительно снижала риск ОЗМ и необходимости оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ (р < 0,001 для обоих) (7). Таким образом, было доказано, что комбинированное лечение ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором может быть целесообразным не только с точки зрения быстрого уменьшения расстройств мочеиспускания, но и для предотвращения развития осложнений ДГПЖ. Следует, однако, отметить, что при наборе больных в исследование MTOPS не устанавливались допустимые нижние границы для объема простаты и уровня ПСА, то есть для основных показателей, связанных с риском прогрессирования ДГПЖ. В результате, средний объем простаты в исследовании составил 36,3 см3, а средний уровень ПСА – 2,4 нг/мл, т.е. очевидно, что в исследование попали как пациенты с высоким, так и с низким риском прогрессирования заболевания.

В то же время, чрезвычайно востребованным представлялся сравнительный анализ возможностей комбинированной и монотерапии в отношении отдаленных исходов заболевания (ОЗМ, необходимость оперативного лечения) именно у пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ:

  • с объемом простаты не менее 30 см3;
  • ПСА не менее 1,5 нг/мл;
  • с умеренными и выраженными СНМП по данным IPSS (не менее 12 баллов в исследовании CombAt) (8).

Именно такая когорта пациентов была рандомизирована в крупномасштабное двойное слепое 4-летнее исследование CombAT (Сombination of Avodart and Tamsulosin) с комбинацией Аводарта и тамсулозина. Заключительный анализ результатов данного исследования был представлен в конце 2009 г. на сайте журнала European Urology, а затем, уже в начале 2010 г., в основной, печатной версии этого издания (8).

В исследовании приняли участие 4844 пациента, страдающих доброкачественной гиперплазией простаты и имеющих высокий риск прогрессирования заболевания (см. исходные характеристики пациентов в группах в таблице 1). Больные были рандомизированы в 3 группы:  

  • группа комбинированной терапии (дутастерид 0,5 мг/сут. + тамсулозин 0,4 мг/сут., n = 1610);
  • группа лечения дутастеридом (0,5 мг/сут., n = 1623);  группа лечения тамсулозином (0,4 мг/сут., n = 1611).

Лечение в группах продолжалось в течение 48 месяцев (8).

Основной целью исследования стало проведение сравнительной оценки эффективности 4-летнего комбинированного лечения (дутастеридом + тамсулозином) и монотерапии каждым из препаратов в отношении рисков развития ОЗМ или оперативного лечения, а также клинического прогрессирования ДГПЖ у мужчин, имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания.

Анализ результатов через 2 года с начала терапии убедительно показал, что комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином (ДУТ+ТАМ) статистически значимо снижает суммарный балл IPSS, чем любой из монорежимов (в каждом из сравнений p < 0,001). Так, средние снижения IPSS, по сравнению с исходным значением, составили 6,2 балла для комбинированного лечения по сравнению с 4,9 и 4,3 для дутастерида и тамсулозина, соответственно. Было отмечено, что большее статистически значимое снижение балла IPSS от исходного наблюдалось для комбинированной терапии по сравнению с дутастеридом с 3-го месяца, а для комбинированной терапии по сравнению с тамсулозином – с 9-го месяца лечения. Немаловажно, что данное достоверное преимущество группы комбинированной терапии в сравнении с группой монотерапии тамсулозином в период от 24 до 48 месяцев продолжало увеличиваться (от 1,8 до 2,5 баллов), а по сравнению с монотерапией дутастеридом поддерживалось (от 1,3 до 0,96 баллов) (8).

Аналогичная тенденция через два года лечения наблюдалась и при оценке динамики изменения пиковой скорости мочеиспускания Qmax. Так, к 24-му месяцу в группе комбинированной терапии отмечено увеличение Qmax на 2,4 мл/с, что статистически значимо (p < 0,006) превосходило таковое в группе дутастерида и группе тамсулозина, где рост Qmax составил соответственно 1,9 и 0,9 мл/с. Достоверное преимущество комбинированной терапии по данному показателю отмечалось с 6 месяца лечения и сохранялось до конца периода лечения, до 48 месяцев.

К 48-му месяцу скорректированное среднее увеличение Qmax по сравнению с исходным значением составило 2,4 мл/с для группы комбинированной терапии по сравнению с 2,0 мл/с (p = 0,05) для группы дутастерида и 0,7 мл/с (p < 0,001) для группы тамсулозина.

Как уже отмечалось ранее, основной целью исследования было провести сравнительную оценку эффективности 4-летнего комбинированного лечения дутастеридом с тамсулозином и монотерапии каждым из препаратов в отношении рисков развития ОЗМ или оперативного лечения у больных ДГПЖ с высокой возможностью прогрессирования.

Для этого, в первую очередь, в группах анализировались время до события/доля пациентов с ОЗМ или оперативным вмешательством, обусловленными ДГПЖ. Установлено, что время до первого эпизода ОЗМ или до операции по поводу ДГПЖ было статистически значимо меньше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой тамсулозина (p < 0,001). В то же время существенного различия между группой комбинированной терапии и группой дутастерида не отмечалось (p = 0,18). Когда ОЗМ и хирургическое вмешательство по поводу ДГПЖ были рассмотрены отдельно, время до первого события было значительно меньше на фоне комбинированной терапии по сравнению с группой терапии тамсулозином (p < 0,001).

Весьма существенным результатом явилось то, что, уже начиная с 8-го месяца, в группе тамсулозина по сравнению с группой комбинированной терапии и дутастерида отмечалась значительно более высокая частота ОЗМ и/или операций по поводу ДГПЖ. Степень этого различия со временем, вплоть до 48-го месяца терапии, увеличивалась (рисунок 1, таблица 2).

По состоянию на 48 месяц лечения комбинированная терапия снижала относительный риск развития ОЗМ или операции по поводу ДГПЖ на 65,8% по сравнению с тамсулозином и на 19,6% по сравнению с дутастеридом (р – статистически не значимо). При раздельном сравнительном анализе групп комбинированной терапии и тамсулозина в первой относительный риск ОЗМ снижался на 67,6%, а риск операции по поводу ДГПЖ уменьшался на 70,6%. При сравнении же с группой монотерапии дутастеридом, снижение относительного риска на фоне комбинированной терапии составило 18,3% для ОЗМ и 31,1% для операции по поводу ДГПЖ. Однако различие по времени до события между группами лечения было статистически не значимым (p = 0,37 и p = 0,074, соответственно) (рисунок 2).

Также, в ходе анализа оценивалось влияние терапии на общее клиническое прогрессирование ДГПЖ. Данное понятие применялось не только к больным с развившейся ОЗМ, но и к пациентам с увеличением степени выраженности симптомов по шкале IPSS на 4 и более баллов, с появившимися недержанием мочи, рецидивирующими инфекциями мочевых путей/уросепсисом или почечной недостаточностью, связанными с ДГПЖ. Время до первого эпизода клинического прогрессирования ДГПЖ значительно различалось в пользу комбинированной терапии по сравнению с тамсулозином и дутастеридом (p < 0,001 для обоих сравнений) (8).

Комбинированная терапия снижала относительный риск клинического прогрессирования ДГПЖ на 44,1% по сравнению с тамсулозином и 31,2% по сравнению с дутастеридом. Прогрессирование симптомов на 4 и более баллов по шкале IPSS было самым частым проявлением клинического прогрессирования в каждой группе лечения (таблица 3). Время до первого эпизода клинического прогрессирования ДГПЖ значительно различалось в пользу комбинированной терапии по сравнению с тамсулозином и дутастеридом (p < 0,001 для обоих сравнений) (8).

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином имеет ряд преимуществ перед каждым из монорежимов. При этом немаловажно, что хотя в группе комбинированного лечения частота препарат-ассоциированных нежелательных явлений была выше, это не оказало существенного влияния на переносимость терапии. В конечном итоге, частота отмены терапии по причине связанных с препаратом нежелательных событий была сходной во всех группах лечения (таблица 4).

Отличий в общей частоте сер­дечно-сосудистых явлений во всех группах лечения не отмечалось, несмотря на то, что частота диагноза «сердечная недостаточность» была выше в группах комбинированной терапии (14 из 1610; 0,9%) и монотерапии тамсулозином (10 из 1611; 0,6%), чем в группе монотерапии дутастеридом (4 из 1623; 0,2%). Следует отметить, что частота сердечной недостаточности (≤ 1%) во всех трех группах лечения в исследовании CombAT была ниже, чем частота событий в группе плацебо через 2 года в ключевых исследованиях 3-й фазы по ДГПЖ (1,3%).

Подводя итог можно заключить, что профиль наиболее часто отмечавшихся НЯ при применении комбинированной терапии соответствовал ранее выявленному при монотерапии каждым из препаратов, и в целом, комбинированная терапия хорошо переносилась в течение 4 лет исследования (8).

Заключение

С момента появления и развития медикаментозного направления в лечении больных с расстройствами мочеиспускания, обусловленными ДГПЖ, наиболее часто назначаемыми препаратами были α1-адреноблокаторы. Ингибиторы 5α-редуктазы применялись не так широко, что, по всей видимости, было связано с не столь быстрым и, возможно, не таким очевидным, как у α1-адреноблокаторов, эффектом от терапии. Однако опубликованные в последние годы результаты больших и долгосрочных исследований показали уникальную на сегодняшний день способность ингибиторов 5α-редуктазы существенно снижать риски прогрессирования заболевания.

Данные 4-летнего исследования CombAT свидетельствуют о высокой эффективности и изученной безопасности долгосрочного использования комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином у больных ДГПЖ с умеренными и выраженными СНМП, имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания. Полученные результаты 4-летнего исследования CombAT поддерживают необходимость длительного использования комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином у мужчин со среднетяжелыми и тяжелыми СНМП вследствие ДГПЖ, имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания (с объемом простаты не менее 30 см3, ПСА не менее 1,5 нг/мл).

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия, простата, простатит, задержка, моче­испускание, финастерид, доксазозин, тамсулозин, Аводарт

1. Jacobsen S.J., Girman C.J., Lieber M.M.. Natural history of prostatic hyperplasia. Urology. 2001. 58 (suppl 1): 5-16, discussion 16.
2. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J. Treatment for benign prostatic hyperplasia among community dwelling men: The Olmsted County study of urinary symptoms and health status. J. Urol. 1999; 162:1301-1306.
3. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., et al: Natural history of prostatism: Risk factors for acute urinary retention. J. Urol. 1997; 158: 481-487.
4. Roehrborn C., Fuh V., Ruane P., et al: The relationship between total and free PSA, prostate volume and age in men age 40-60 with no clinical diagnosis of benign prostatic hyperplasia necessitating therapy. J. Urol. 2000; 163 (Suppl): 252A.
5. Roehrborn C.G., Boyle P., Gould A.L. Serum prostate specific antigen as a predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 1999; 53: 581-589.
6. Roehrborn C.G., McConnell J.D., Lieber M.M., et al. Serum prostate specific antigen is a powerful predictor of acute urinary retention and need for surgery in men with clinical benign prostatic hyperplasia. PLESS Study Group. Urology. 1999; 53: 473-480.
7. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M., Andriole G.L. Jr., Dixon C.M., Kusek J.W., Lepor H., McVary K.T., Nyberg L.M. Jr., Clarke H.S., Crawford E.D., Diokno A., Foley J.P., Foster H.E., Jacobs S.C., Kaplan S.A., Kreder K.J., Lieber M.M., Lucia M.S., Miller G.J., Menon M., Milam D.F., Ramsdell J.W., Schenkman N.S., Slawin K.M., Smith J.A.; Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 2003. Dec 18; 349 (25): 2387-2398.
8. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J., Damiao R., Major-Walker K., Nandy I., Morrill B.B., Gagnier R.P., Montorsi F on behalf of the CombAT Sudy Team. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from CombAT study. Eur. Urology. 57 (2010); 123-131.





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео