Комбинированная терапия симптомов нижних мочевых путей у мужчин: современное состояние проблемы

Таблица. Виды СНМП

Рисунок. Алгоритм ведения пациентов с СНМП [19]

Введение

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у мужчин – это совокупность клинических проявлений, зачастую обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и, как следствие, инфравезикальной обструкцией. Однако этиология расстройств мочеиспускания многофакторна, что подчеркивает важность тщательной дифференциальной диагностики [1]. К СНМП относят симптомы накопления, опорожнения и постмикционные (таблица).

Распространенность СНМП варьирует в популяции от 10,3 до 25,1% в зависимости от степени тяжести, а гиперплазия предстательной железы остается ведущей причиной нарушений мочеиспускания среди мужского населения. В 2008 г. у 917 млн мужчин в мире были зарегистрированы СНМП, обусловленные ДГПЖ [2, 3]. Частота расстройств мочеиспускания закономерно увеличивается с возрастом. Среди мужчин 45–49 лет заболеваемость СНМП составляет 3:1000 в год, среди мужчин 75–79 лет – 38:1000 в год [4].

Медикаментозное лечение

Фармакотерапия СНМП направлена на улучшение качества жизни пациентов посредством уменьшения степени расстройств мочеиспускания и предотвращения возможных осложнений. В настоящее время с этой целью используются такие классы лекарственных препаратов, как альфа-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, блокаторы мускариновых рецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа [5, 6].

Монотерапия альфа-адреноблокаторами

Исходя из того, что у большинства пациентов ведущей причиной СНМП является инфравезикальная обструкция, обусловленная ДГПЖ, в качестве терапии первой линии традиционно назначаются альфа-адреноблокаторы. Сокращения гладкомышечной ткани предстательной железы и шейки мочевого пузыря опосредованы альфа-1-адренорецепторами. Наличие схожих рецепторов в кровеносных сосудах, клетках гладкой мускулатуры других органов и центральной нервной системы объясняет возможные побочные эффекты [7]. В этой связи предпочтительнее использовать селективные в отношении предстательной железы альфа-1А-адреноблокаторы, к числу которых относятся тамсулозин и силодозин.

Антиадренергические препараты способствуют уменьшению выраженности симптомов как накопления, так и опорожнения. Крупномасштабные рандомизированные плацебоконтролируемые клинические исследования показали достаточную эффективность альфа-адреноблокаторов (улучшение состояния по международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score – IPSS) в среднем на 30–40% и увеличение максимальной скорости мочеиспускания (Q_max) на 20–25%), а также удовлетворительную переносимость и безопасность. Эта группа препаратов не влияет на размер предстательной железы. Несмотря на то что для достижения полного эффекта требуется несколько недель, значительное превосходство над плацебо отмечается уже в течение нескольких часов и дней. При сроках наблюдения до одного года успех терапии не зависит от размера простаты, но в долгосрочных исследованиях эффективность лечения выше у пациентов с размером простаты < 40 мл. Эффективность альфа-1-адреноблокаторов схожа в различных возрастных группах [8–10].

Монотерапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы, к которым относятся финастерид и дутастерид, подавляют конверсию тестостерона в дигидротестостерон посредством блокирования фермента 5-альфа-редуктазы. Таким образом инициируется апоптоз эпителиальных клеток простаты, что приводит к уменьшению размера последней на 18–28% в течение 6–12 месяцев от начала лечения.

Ряд клинических исследований показал улучшение состояния пациентов с СНМП на фоне терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы в течение двух – четырех лет: сумма баллов по шкале IPSS снизилась на 15–30%, Q_max увеличилась на 1,5–2 мл/с. Следует отметить, что финастерид и дутастерид демонстрируют одинаковую эффективность в отношении уменьшения степени выраженности СНМП. Эффективность лекарственных средств указанной группы зависит от изначального размера простаты. В случаях, когда объем предстательной железы < 40 мл, эффект лечения менее выражен [11, 12].

Комбинированная терапия

В настоящее время общепринятой тактикой терапии СНМП считается комбинированное лечение, что обусловлено результатами многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых клинических исследований. При наличии у пациента СНМП, вызванных ДГПЖ, целесообразно применение комбинации альфа-адреноблокаторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Это позволяет сочетать такие эффекты фармакотерапии, как условно динамический (расслабление гладкой мускулатуры простаты и шейки мочевого пузыря) и статический (уменьшение размеров простаты путем регрессии эпителиальной ткани).

Было проведено несколько рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффективность комбинированной терапии в отношении СНМП: VA-COOP, ALFIN, MTOPS, PREDICT, CombAT. Только исследования MTOPS и CombAT продолжались больше года, что позволило оценить относительно долгосрочный эффект комбинированной терапии СНМП, в част­ности применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы. На сегодняшний день доступны результаты четырехлетнего наблюдения MTOPS, двух- и четырехлетнего – CombAT. Эти два протокола заслуживают наибольшего внимания. Клинические исследования VA-COOP, ALFIN и PREDICT не показали преимуществ комбинированной терапии над монотерапией альфа-адреноблокаторами, но они продолжались не более года. Это обстоятельство не позволило выявить долгосрочный эффект приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы [13–15].

По результатам исследования MTOPS (n = 3047) риск клинической прогрессии ДГПЖ был существенно меньше при приеме как финастерида (на 34%), так и доксазозина (на 39%) по сравнению с плацебо. Однако комбинация двух лекарственных препаратов значительно превзошла эти цифры (снижение риска прогрессии на 66%). На фоне терапии финастеридом отмечено снижение суммы баллов по шкале оценки симптомов Американской ассоциации урологов (American Urological Association Symptom Score) на 5,6 балла, доксазозином – на 6,6 балла, финастеридом в сочетании с доксазозином – на 7,4 балла.

Фармакотерапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы способствует регрессии СНМП и профилактике осложнений, включая острую задержку мочеиспускания [10]. Среди мужчин с размером предстательной железы > 30 мл у 88,1% пациентов, принимавших финастерид, не отмечено прогрессии ДГПЖ в сравнении с подгруппой плацебо, где этот показатель составил 77,8%. При этом у больных с размером простаты < 30 мл статистически значимого различия в отношении прогрессии ДГПЖ при приеме финастерида по сравнению с плацебо не было (91,4 и 89,1% соответственно). У пациентов с объемом простаты > 30 мл также было выявлено значимое улучшение Q_max в среднем на 3,31 мл/с (в группе плацебо на 1,78 мл/с). В подгруппе мужчин с размером предстательной железы < 30 мл статистически значимого улучшения Q_max не отмечалось (3,67 по сравнению с 3,06 мл/с). По итогам наблюдения в подгруппе пациентов с объемом простаты > 30 мл прием финастерида привел к уменьшению объема предстательной железы на 5,79 мл, плацебо – к увеличению на 9,38 мл. У больных с размером простаты < 30 мл в подгруппе терапии финастеридом зарегистрировано увеличение объема железы на 0,28 мл, в подгруппе плацебо – на 7,19. Таким образом, длительный прием финастерида демонстрирует значительную эффективность по сравнению с плацебо в отношении снижения риска прогрессии ДГПЖ у пациентов, чей размер предстательной железы составляет > 30 мл [16].

Согласно результатам двухлетнего наблюдения в рамках крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования CombAT выявлено снижение показателя шкалы IPSS в группе принимавших тамсулозин на 4,3, дутастерид – на 4,9, тамсулозин в сочетании с дутастеридом – на 6,2 балла [8]. По итогам четырех лет наблюдения в рамках того же исследования произошло снижение показателя шкалы IPSS в группе тамсулозина на 3,8, дутастерида – на 5,3, комбинации лекарственных препаратов – на 6,3 балла. В группе пациентов, принимавших тамсулозин, Q_max увеличилась на 0,7 мл/с, дутастерид – на 2,0 мл/с, в группе комбинированной терапии – на 2,4 мл/с. У больных, получавших тамсулозин, размер предстательной железы увеличился на 4,6%, а в группе дутастерида и комбинированной терапии (тамсулозин + дутастерид) уменьшился на 28 и 27,3% соответственно [9]. При анализе эффективности комбинированной терапии в зависимости от исходного размера предстательной железы выявлено, что клинические преимущества, выражающиеся в уменьшении тяжести СНМП, в сравнении с монотерапией были продемонстрированы у пациентов с объемом предстательной железы более 30 мл, но менее 58 мл. При этом надо отметить, что в группе пациентов с объемом простаты более 58 мл значимых улучшений в отношении симптомов накопления и опорожнения отмечено не было [17]. Обобщая результаты приведенных клинических исследований, можно заключить, что комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы более эффективна по результатам относительно долгосрочных наблюдений, в частности двух и четырех лет.

К основным побочным эффектам антиадренергических препаратов относятся голово­кружение, ортостатическая гипотензия; ингибиторов 5-альфа-редуктазы – снижение либидо, уменьшение объема эякулята. Комбинированная терапия несколько увеличивает частоту побочных эффектов, но при этом серьезные побочные эффекты не были зарегистрированы ни в одной из групп. Частота отказа от лечения была схожа в группах и чаще зависела от продолжительности фармакотерапии [8, 9, 16]. По результатам двух лет наблюдения частота побочных эффектов составила 16% среди пациентов, получавших тамсулозин, 18% – дутастерид, 24% – комбинированную терапию. Однако при этом серьезных побочных эффектов было зарегистрировано < 1% в каждой группе, частота выбывания из протокола CombAT не превышала 5% в каждой из трех групп [8]. После четырех лет лечения только 6% пациентов, получающих комбинированную терапию, прекратили участие в исследовании, сославшись на побочные эффекты терапии. В группах монотерапии тамсулозином и дутастеридом этот показатель составил по 4%. Таким образом, возможные побочные эффекты не являются ключевым моментом при отказе от лечения [9]. С целью уменьшения побочных эффектов обсуждается вопрос о возможной отмене альфа-адреноблокаторов после успешно проведенной комбинированной фармакотерапии. J. Nickel и соавт., сообщая о первоначальных результатах своего исследования, предположили, что после девяти месяцев комбинированной терапии альфа-адреноблокаторы могут быть отменены без ухудшения симптомов [18].

При выборе терапии следует руководствоваться тяжестью СНМП, обусловленных ДГПЖ, степенью беспокойства, которое симптомы доставляют пациенту, и его предпочтениями. Канадской ассоциацией урологов (Canadian Urological Association, 2010) предложен алгоритм фармакотерапии, предполагающий назначение альфа-адреноблокаторов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы или их комбинации в зависимости от степени выраженности СНМП, того беспокойства, которое симптомы доставляют пациенту, а также размеров предстательной железы (рисунок) [19].

Важно отметить, что у ряда пациентов, несмотря на получаемую комбинированную терапию альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы, персистируют расстройства мочеиспускания. Зачастую при назначении лекарственных препаратов не учитывается то, что СНМП у мужчин не всегда обусловлены гиперплазией предстательной железы. У значительного числа пациентов присутствуют проявления гиперактивного мочевого пузыря. Гиперактивная симптоматика может быть как первичной, так и вторичной вследствие нарушения обменных процессов в детрузоре по причине длительного существования инфравезикальной обструкции. Указанные группы препаратов не оказывают существенного влияния на метаболические процессы в стенке мочевого пузыря. Таким образом, при назначении антиадренергических средств и ингибиторов 5-альфа-редуктазы клинические проявления гиперактивности детрузора сохраняются [20].

Проспективное клиническое исследование TIMES позволило провести сравнительную оценку эффективности антимускариновых препаратов, альфа-адреноблокаторов, комбинированной терапии (альфа-адреноблокаторы + антимускариновые препараты), плацебо. Назначение толтеродина продленного высвобождения в сочетании с тамсулозином приводило к значимому уменьшению эпизодов ургентности, количества микций, эпизодов ноктурии и улучшению показателя шкалы IPSS, в особенности симптомов накопления. В целом 80% пациентов, получавших комбинированную терапию, отметили клиническое улучшение. В группах монотерапии этот показатель составил 71% (тамсулозин) и 65% (толтеродин), в группе плацебо – 62%. Терапия хорошо переносилась пациентами, значимых различий в частоте острой задержки мочеиспускания или увеличении количества остаточной мочи не было. Частота острой задержки мочеиспускания в группе пациентов, принимавших тамсулозин в сочетании с толтеродином, была невелика и составила всего 0,9%. В группах монотерапии – 1,9% (толтеродин) и 0% (тамсулозин), плацебо – 1,8% [21]. По истечении 12 недель фармакотерапии только комбинация лекарственных средств значительно улучшала показатели и IPSS, и качества жизни (Quality of Life). Прием тамсулозина снижал общий балл IPSS, но не приводил к значимому улучшению качества жизни пациентов [22]. Таким образом, согласно результатам исследования TIMES, комбинация альфа-адреноблокаторов и М-холинолитиков имела преимущества при лечении пациентов с персистирующими расстройствами мочеиспускания.

В настоящее время обсуждается вопрос о возможной комбинации альфа-адреноблокаторов с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа при лечении пациентов с СНМП, обусловленных гиперплазией предстательной железы. M. Gacci и соавт. провели метаанализ (n = 278), по результатам которого на фоне комбинированной фармакотерапии по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокаторами отмечено улучшение состояния пациентов – снижение суммы баллов по шкале IPSS на 1,8, увеличение международного индекса эректильной функции (International Index of Erectile Function) на 3,6 балла, Q_max – на 1,5 мл/с. Частота побочных эффектов составила 6,8% в группе комбинированной терапии и 5,1% среди получавших антиадренергические препараты. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было [23].

Комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы снижает риск клинической прогрессии ДГПЖ и позволяет отодвинуть сроки хирургического вмешательства. Однако у ряда пациентов отсутствует ответ на медикаментозное лечение. Возможным объяснением этому может служить гетерогенность патофизиологических механизмов и влияние сопутствующих заболеваний – ожирения и метаболического синдрома. Таким образом, поиск биомаркеров, уточнение патогенеза и создание таргетных препаратов, возможно, позволят персонализировать фармакотерапию СНМП и улучшить качество жизни пациентов [24].

Заключение

Современная фармакотерапия располагает широким арсеналом средств для лечения пациентов с СНМП. Комбинированное лечение альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы демонстрирует удовлетворительную эффективность и безопасность у пациентов с увеличенным размером предстательной железы и высоким риском прогрессии гиперплазии простаты. Эта комбинация превосходит монотерапию при сроках наблюдения более года. Применение антиадренергических препаратов в сочетании с М-холиноблокаторами может рассматриваться как альтернатива в случае персистенции СНМП, обусловленных присутствием гиперактивной симптоматики. В отношении приема альфа-адреноблокаторов и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа доступны лишь первоначальные результаты краткосрочных наблюдений, что не позволяет полноценно проанализировать эффективность и безопасность этой комбинации. Необходимы дальнейшие долгосрочные клинические исследования, результаты которых позволят усовершенствовать терапию СНМП с целью обеспечения надлежащего качества жизни пациентов.