Доброкачественная гиперплазия предстательной железы как системное гормонально-метаболическое заболевание: время изменить парадигмы патогенеза и фармакотерапии

Таблица. Возрастные изменения секреции ключевых гормонов и их клинические последствия [37]

Рис. 1. Физиологические эффекты витамина (гормона) D [38, 39]

Рис. 2. Возможные механизмы влияния витамина D на анатомо-функциональное состояние пузырно-уретро-простатического комплекса [47, 48]

Рис. 3. Физиологические функции ДГЭА [51]

Рис. 4. Основные механизмы пролиферативных и канцерогенных эффектов инсулина [83, 89]

Рис. 5. Физиологические эффекты мелатонина [96, 97]

Рис. 6. Механизмы онкостатической активности мелатонина [101–104]

Рис. 7. Неклассические физиологические эффекты вазопрессина (АДГ) [128]

Рис. 8. Сопоставление периодов естественного течения ДГПЖ и времени наступления наиболее значимых возрастных гормональных дисбалансов при старении мужчины [9, 136, 137]

Рис. 9. Взаимодействие локальных и системных механизмов патогенеза ДГПЖ при старении мужчины [9, 137]

Рис. 10. Церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель патогенеза ДГПЖ (авторская концепция)

ДГПЖ: современные парадигмы и парадоксы патогенеза и фармакотерапии 

Согласно общеизвестной парадигме патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), это заболевание традиционно рассматривается как ассоциированное с возрастом хроническое прогрессирующее доброкачественное заболевание предстательной железы. Оно характеризуется развитием простатической железисто-стромальной гиперплазии и последующих симптомов нижних мочевых путей (СНМП) на фоне возрастного дисбаланса половых гормонов. Ключевыми механизмами патогенеза заболевания считаются повышение активности/гиперэкспрессии ферментов 5-альфа-редуктазы эпителия и ароматазы стромы, а также гиперактивность альфа-адренорецепторов и М-холинорецепторов нижних мочевых путей и предстательной железы, закономерно приводящие к появлению и прогрессированию обструктивных и/или ирритативных СНМП/ДГПЖ [1–3].

К сожалению, такое достаточно узкое патофизиологическое понимание сущности ДГПЖ как локального (органного) патологического процесса до сих пор диктует основные направления фармакотерапии данного заболевания. Как правило, применяются суперселективные препараты с преимущественно симптоматическими локальными эффектами в пузырно-уретрально-простатическом сегменте (чаще всего альфа-1-адреноблокаторы, М-холинолитики, агонисты бета-3-адренорецепторов, фитопрепараты, биорегуляторные пептиды, биологически активные добавки). Сегодня только две группы препаратов для лечения ДГПЖ реально способны оказать патогенетическое влияние на ее клиническое течение и прогрессирование – это ингибиторы 5-альфа-редуктазы (но частота их назначения, к сожалению, в пять раз ниже, чем симптоматических альфа-1-адреноблокаторов) и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Даже если принять, что ДГПЖ есть локальная патология предстательной железы, то почему для ее лечения широко используются только симптоматические препараты, а не эффективные патогенетические? Это первый парадокс ДГПЖ.

Второй парадокс ДГПЖ. Если весь сценарий ДГПЖ происходит в условиях прогрессирующего дисбаланса половых гормонов, почему ни в одном современном руководстве по ведению пациентов с СНМП/ДГПЖ нет рекомендаций по гормональному скринингу, а препараты тестостерона до сих пор не указаны в качестве эффективных патогенетических средств при СНМП/ДГПЖ у гипогонадных мужчин? Между тем для такого утверждения накоплена внушительная доказательная база, а мужской гипогонадизм в научной литературе рассматривается как один из достоверных предикторов СНМП/ДГПЖ [4–10]. Видимо, до сих пор само слово «тестостерон» приводит в ужас многих урологов и онкологов из-за старого мифа 1941 г. о том, что «тестостерон – пища для голодной опухоли простаты». В XXI в. этот миф развеян и ушел в небытие благодаря революционным работам американского профессора А. Morgentaler и его коллег. Прогрессивные урологи и онкологи сегодня не боятся тестостерона [11–15]. Более того, в настоящее время предлагается принципиально новая парадигма патогенеза ДГПЖ. Задаются вопросы – только ли тестостерон нужен для поддер­жания оптимального гормонального гомеостаза в предстательной железе и только ли его возрастной дефицит способен приводить к простатической гиперплазии? Может быть, в этом процессе играют роль и другие ассоциированные с возрастом гормональные дисбалансы, поскольку ДГПЖ инициируется, формируется и прогрессирует не в изолированной лабораторной модели предстательной железы, а в организме в целом! Именно по этой причине следует рассматривать патогенез локальных (органных) изменений, характерных для ДГПЖ, в неразрывной связи с механизмами системного старения организма. И старение всего организма, и локальное старение предстательной железы (чем собственно и является ДГПЖ) представляют собой однонаправленные и прогрессирующие с возрастом процессы общебиологического старения с разницей лишь в уровнях локализации. Старение организма характеризуется системными факторами, а старение предстательной железы – клеточно-тканевыми факторами старения соответственно. Именно поэтому патогенез ДГПЖ должен рассматриваться не изолированно, а в рамках современных теорий биологического старения организма в целом.

ДГПЖ с точки зрения современных теорий биологического старения

В начале 1950-х гг. известный отечественный геронтолог профессор В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о роли нарушений гормонального гомеостаза как одного из пусковых механизмов клеточного и системного старения, которая к 1980-м гг. была постулирована им как элевационная (гормональная) теория старения. Согласно данной теории, старение и ассоциированные с возрастом заболевания следует рассматривать как обусловленный возрастными гормональными дисбалансами побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза [16].

Онтогенетическая модель возрастной эндокринологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых, ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гормонального гомео­стаза на уровне, достигаемом ко времени окончания развития и стабилизации всех функций организма, что, по мнению В.М. Дильмана, происходит у человека в 20–25 лет. Вот почему, согласно его взглядам, «одним из эффективных средств профилактики рака и продления жизни может быть поддержание гормонов в организме человека на уровне 20–25-летнего возраста». Если замедлить скорость старения, можно увеличить видовые пределы продолжительности жизни человека [17].

Сегодня хорошо известно, что старение эндокринной системы – один из важнейших механизмов клеточного и системного старения. Новейшие научные данные не только подтверждают правильность идей В.М. Дильмана, но и обосновывают важную роль возрастных гормональных дисбалансов (прежде всего половых гормонов) в реализации таких доказанных ключевых механизмов биологического старения, как митохондриальная дисфункция и ускоренное старение теломер клеточных хромосом на фоне прогрессирующего с возрастом окислительного стресса. Последний усугубляет все выше описанные патологические процессы, замыкая порочный круг биологического старения. В этой связи своевременная коррекция возрастного андрогенного дефицита – это одна из важнейших и эффективнейших фармакотерапевтических опций антивозрастной терапии у мужчин. Следует отметить, что антивозрастная терапия одновременно демонстрирует высокую безопасность в отношении предстательной железы [18–20].

Роль гормонов в обеспечении клеточного метаболизма и стабильности генетического аппарата клеток подтверждается новыми данными. Так, в митохондриях клеток – главных производителей клеточной энергии и мощнейших внутриклеточных антиоксидантов, противостоящих окислительному стрессу, – выявлена активная экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам, а также к глюкокортикоидам, тиреотропным гормонам, мелатонину, инсулину, витамину D и др. [21–26]. Поэтому гормоны способны оказывать физиологическое влияние на клетки не только посредством геномных механизмов активации тех или иных генов ДНК ядра, активируя внутриклеточный рибосомальный синтез биологических трансмиттеров, роль которых в клетках выполняют клеточные факторы роста, но и путем негеномных влияний, прежде всего на ДНК митохондрий и их ферментные системы, участвующие в обеспечении упомянутых ранее ключевых биологических функций митохондрий в клетках [27]. Кроме того, активность ключевого фермента, обеспечивающего генетическую стабильность клетки, – теломеразы также зависит от уровня эндогенных гормонов (прежде всего половых стероидных гормонов). Их нормальный уровень рассматривается как предиктор генетической стабильности клетки и длительности цикла ее жизнедеятельности [28]. Так, в клинико-экспериментальных исследованиях показана способность тестостерона регулировать активность фермента теломеразы во многих клетках организма, включая герминогенный эпителий яичек, а также секреторный эпителий предстательной железы и семенных пузырьков [29–32].

Таким образом, эндокринные факторы являются своеобразными патогенетическими «связующими звеньями», объединяющими другие механизмы старения, постулированные наиболее популярными современными теориями биологического старения (в частности, теломеразной теорией и свободнорадикальной теорией, или теорией окислительного стресса) [33, 34]. В этой связи рассмотрение современного патогенеза и подходов к профилактике и терапии ДГПЖ как классического примера ассоциированного с возрастом заболевания у мужчин абсолютно невозможно без учета возрастных гормональных дисбалансов, поскольку предстательная железа – самый гормонозависимый орган у мужчин [35, 36]. В таблице представлены важнейшие возрастные гормональные дисбалансы, происходящие по мере биологического старения, и их системные и локальные (применительно к предстательной железе) последствия [37].

Роль наиболее значимых возрастных гормональных дисбалансов в патогенезе ДГПЖ

Дефицит витамина D

Традиционные представления о витамине D связаны прежде всего с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном гомеостазе и влиянием на минеральную плотность костной ткани [38]. Однако он не является витамином в классическом понимании, поскольку биологически неактивен и только за счет двухступенчатого метаболизма в организме превращается в активную гормональную форму [38]. Витамин D обладает многообразными биологическими эффектами благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов (головного мозга, предстательной железы, молочной железы, кишечника, иммунокомпетентных клетках). Это также кардинально отличает его от традиционных витаминов и позволяет классифицировать витамин D как гормон D, способный генерировать и модулировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов (медленный геномный механизм) и быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций. В настоящее время принято говорить о классических и неклассических физиологических эффектах витамина (гормона) D (рис. 1) [39].

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой частоте нераспознанного дефицита/недостаточности витамина (гормона) D у больных уроандрологического профиля. Так, M.S. Pitman и соавт. (2011), проанализировав результаты обследования 3763 мужчин из урологических баз данных, пришли к выводу, что 68% имели неадекватный уровень витамина D, а 52% из них – нераспознанные недостаточность или дефицит витамина D [40].

Чаще всего D-дефицит обнаруживается у людей моложе 50 лет (44,5%), лиц негроидной расы (53,2%) и испанцев (41,6%) (р < 0,001). В мультивариационном анализе раса, возраст, время года или диагноз рака были независимыми предикторами статуса по витамину D [40]. По данным И.А. Тюзикова (2014), более 50% российских мужчин имеют недиагностированную недостаточность витамина (гормона) D, а у каждого третьего мужчины наблюдается тяжелый дефицит витамина (гормона) D. При этом наиболее часто дефицит витамина (гормона) D у мужчин выявляется при ожирении, андрогенном дефиците, бесплодии и заболеваниях предстательной железы [41].

В последние годы установлена достоверная связь между уровнем витамина D в крови и частотой заболеваний предстательной железы у мужчин. Так, блокада простатических рецепторов к витамину (гормону) D в эксперименте приводила к развитию аутоиммунного хронического простатита. Это связано со способностью естественных метаболитов витамина (гормона) D оказывать выраженные антибактериальные и противовоспалительные свойства путем активации тканевого синтеза природного антибиотика – белка кателицидина [42–45]. Плазменный уровень 25(OH)-витамина D находится в достоверной обратной связи с объемом предстательной железы [46]. Витамин (гормон) D ингибирует ROK-киназу, циклооксигеназу 2 и простагландин Е₂ в стромальных клетках простаты, что объясняет локальные антипролиферативные эффекты витамина D в отношении ДГПЖ (рис. 2) [47, 48].

Предварительное определение уровня витамина (гормона) D в крови перед пункционной биопсией предстательной железы может иметь важное значение с точки зрения прогнозирования положительных или отрицательных результатов биопсии [49]. Данные систематического обзора 2014 г. свидетельствуют, что дефицит витамина (гормона) D может выступать в качестве достоверного предиктора и фактора риска рака предстательной железы [50].

Дефицит дегидроэпиандростерона

С момента открытия в 1930-х гг. и вплоть до недавнего времени дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его транспортная сульфатная форма ДГЭА-С рассматривались у мужчин как слабые надпочечниковые андрогены, вклад которых в общий мужской андрогенный фон считался клинически не значимым. Однако эту точку зрения сегодня следует признать ошибочной. ДГЭА и ДГЭА-С – это не только прогормоны (субстрат для дальнейшего синтеза тестостерона и эстрогенов в гонадах), но и мощные гормоны с самостоятельными физиологическими эффектами (рис. 3) [51].

Прежде всего ДГЭА-С – это ключевой буферный гормон стрессоустойчивости, так как представляет собой естественный антиглюкокортикостероид, противостоящий кортизолу – ключевому гормону стресса. Уровень кортизола резко повышается при любом стрессе, приводя к блокаде синтеза ДГЭА-С и половых стероидов. Вот почему соотношение «ДГЭА/кортизол» – ключевой маркер устойчивости к стрессу. Для адекватной защиты от стресса должен преобладать ДГЭА-С, обладающий протективным эффектом в отношении центральной нервной системы, а не кортизол, который оказывает деструктивное влияние на гиппокамп [52]. Секреция ДГЭА и ДГЭА-С в надпочечниках начинает снижаться уже после 30 лет, что ассоциируется с возрастным снижением стрессоустойчивости [53].

В 1988 г. канадский профессор Фердинанд Лабри ввел понятие интракринологии – раздела эндокринологии. Он обнаружил пути и механизмы образования андрогенов (тестостерона) и эстрогенов из ДГЭА-С непосредственно внутри клеток периферических тканей по требованию, автономно от половых желез (гонад), минуя системный кровоток. Такой интракринный синтез половых гормонов происходит в коже, мышечной ткани, головном мозге, молочной и предстательной железах [54]. В настоящее время известно, что только 60% внутрипростатического 5-альфа-дигидротестостерона – ключевого андрогена предстательной железы синтезируется из тестикулярного тестостерона, поступающего в железу из системного кровотока. Остальные 40% синтезируются автономно (независимо от тестикулярного стероидогенеза) именно из ДГЭА. При этом интракринный синтез выявлен как в железистом эпителии (тестостерон), так и в строме органа (эстрогены). ДГЭА, будучи биохимическим предшественником тестостерона, в строме простаты под влиянием стромальных ароматаз легко трансформируется в эстрогены. На фоне возрастного снижения уровня тестикулярного тестостерона предстательная железа для поддержания андрогенного гомеостаза начинает активно использовать для синтеза 5-альфа-дигидротестостерона именно ДГЭА, дефицит которого также способен повышать активность 5-альфа-редуктазы и приводить к развитию ДГПЖ [55]. Так сформировалась новая эндокринно-аутокринно-интракринно-паракринная модель взаимодействия стромы и эпителия предстательной железы с учетом метаболизма в них ДГЭА. Это послужило основой для разработки рабочей гипотезы, согласно которой в патогенезе простатической пролиферации, характерной для ДГПЖ и рака простаты, возрастной дефицит надпочечниковых андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-С) может играть такую же важную роль, как и возрастной дефицит тестикулярного тестостерона [51, 55].

По данным И.А. Тюзикова (2016), несмотря на то что возрастное снижение синтеза тестостерона имеет важное значение в патогенезе ДГПЖ (активация простатических 5-альфа-редуктаз), одной из непосредственных причин возраст­ного феномена простатической пролиферации может быть прогрессирующая с возрастом адреналовая (надпочечниковая) недостаточность (слабость), или синдром истощения надпочечников. Это состояние сопровождается резким снижением синтеза прогестерона и особенно ДГЭА, которые, являясь биохимическими предшественниками тестостерона, косвенно приводят к его эндогенному дефициту. Вместе эти факторы, очевидно, запускают механизмы активации 5-альфа-редуктазы, заканчивающейся простатической железистой пролиферацией и гиперплазией с формированием ДГПЖ или даже раком предстательной железы [56]. Таким образом, роль ДГЭА-С в патогенезе опухолевых заболеваний предстательной железы требует дальнейшего активного изучения.

Дефицит прогестерона

Патофизиологическое значение возрастного снижения секреции прогестерона у мужчин, в отличие от женщин, остается не до конца понятным. Прогестерон в цикле стероидогенеза у мужчин является одним из первых универсальных биохимических субстратов. Он, имея сравнительно небольшой период жизни, быстро может трансформироваться как в глюкокортикоиды и минералокортикоиды, так и в ДГЭА и далее в тестостерон и эстрогены. В связи с таким сложным циклом синтеза и трансформации проведение исследований прогестерона у мужчин достаточно затруднительно.

Прогестерон выполняет важные физиологические функции, о которых было сказано выше. Кроме того, именно прогестерон является своеобразным модулятором экспрессии эстрогеновых и андрогеновых рецепторов, поэтому его роль в гормонозависимых процессах, включая ДГПЖ, вполне реальна. Известно, что в клетках предстательной железы экспрессируются рецепторы ко всем половым стероидным гормонам, включая прогестерон [57]. Прогестерон в ткани предстательной железы выполняет важные функции природного ингибитора 5-альфа-редуктазы, препятствуя развитию железистой гиперплазии, а также оказывает ингибирующее влияние на строму. При этом у больных ДГПЖ уровень прогестерона в крови существенно ниже, чем у здоровых мужчин [58, 59]. Кроме того, в ряде работ по исследованию молекулярно-клеточных механизмов рака предстательной железы показаны антипролиферативные эффекты прогестерона у мужчин в отношении данного заболевания, что позволило авторам рассматривать данный гормон как природный простатический онкостатик [60–62].

Дефицит тестостерона

Андрогенозависимость нижних мочевых путей и особенно предстательной железы предопределяет активное участие андрогенов (прежде всего тестикулярного тестостерона) в обеспечении их адекватного анатомо-функционального состояния [63]. Рецепторы к тестостерону обнаружены во всех отделах мужской мочеполовой системы, поэтому эндогенный тестостерон наряду с ДГЭА-С выполняет ключевые функции в обеспечении андрогенного баланса предстательной железы и структур мочевого пузыря и уретры (оба являются субстратами для интрапростатического синтеза 5-альфа-дигидротестостерона).

Минимальная активность 5-альфа-редуктазы выявляется при уровне плазменного тестостерона 7,0 нг/мл, что соответствует физиологической концентрации тестостерона (норма 4,0–10,0 нг/мл). Активность фермента усиливается как при низком, так и при высоком содержании тестостерона. Следовательно, нормальный уровень тестостерона в плазме можно рассматривать как наиболее важное условие физиологически достаточной активности 5-альфа-редуктазы для обеспечения в простате нормальной концентрации 5-альфа-дигидротестостерона (известно, что повышение активности этого фермента ассоциируется с ДГПЖ) [64].

При дефиците тестостерона в предстательной железе реципрокно усиливается синтез 5-альфа-дигидротестостерона, направленный на восстановление андрогенового баланса железы в условиях дефицита важного субстрата (тестикулярного тестостерона). При этом всегда развивается симультанная простатическая гиперплазия (увеличение размеров простаты) и возникает дефицит еще одного важного метаболита тестостерона – андростендиола, который выполняет функции природного блокатора альфа-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и уретры. В результате на фоне дефицита тестостерона формируется как статический, так и динамический компонент ДГПЖ.

Кроме того, тестостерон модулирует функции нейрорецепторного аппарата нижних мочевых путей, поддерживает рефлекторные пути тазовой части автономной нервной системы, ответственные за накопление мочи в мочевом пузыре, оказывает прямое влияние на экспрессию генов в нейронах и постсинаптические негеномные рецепторы, подавляющие сокращение детрузора у мужчин [65, 66]. Тестостерон активно участвует в регуляции болевой рецепции и перцепции у мужчин, в частности за счет активной модуляции болевых ощущений из нижних мочевых путей и органов малого таза, опосредованных синтезом оксида азота (NO), эндогенных опиатов, фактора роста нервных окончаний и ряда других биорегуляторных пептидов [67, 68].

Тестостерон обеспечивает нормальное функционирование всех сосудистых, мышечных и нервных элементов предстательной железы и детрузора мочевого пузыря, влияя на NO-зависимую иннервацию и вазодилатацию в фибромускулярной строме, железистом эпителии и кровеносных сосудах транзиторной зоны предстательной железы и детрузора [69–72]. Интенсивность и плотность микроциркуляции, размеры, дифференцировка и функция эпителия предстательной железы и мочевого пузыря в силу высокой чувствительности к экзогенным и эндогенным гормональным воздействиям также во многом зависят от уровня эндогенного тестостерона [73–76]. Выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем тестостерона и детрузорным давлением на выходе, а также детрузорным давлением и скоростью мочеиспускания. Низкий уровень тестостерона коррелировал с детрузорной гиперактивностью, которая приводила к двуфазным сокращениям детрузора во время фазы наполнения [77].

Следствием дефицита тестостерона становится уменьшение экспрессии NO-синтазы, снижение синтеза NO в предстательной железе и детрузоре мочевого пузыря, что закономерно ведет к тазовому атеросклерозу и гипоксии указанных органов, развитию железистой атрофии детрузора и предстательной железы. В условиях гипоксии усиливаются процессы фибробластогенеза, пролиферации и замедляется апоптоз, что может привести к простатической гиперплазии [78–81].

Инсулинорезистентность

Согласно современному определению, инсулинорезистентность – это нарушение биологического ответа (метаболического и молекулярно-генетического) инсулинчувствительных тканей на воздействие инсулина (экзогенного и эндогенного) вследствие снижения чувствительности. Этот процесс закономерно сопровождается нарушением метаболизма углеводов, жиров, белков, изменениями в синтезе ДНК, регуляции транскрипции генов, дифференцировке и росте клеток и тканей организма [82].

Инсулинорезистентность всегда сопровождается хронической гиперинсулинемией, которая носит компенсаторный характер. Это оправданная патофизиологическая реакция, имеющая целью обеспечить клетки ключевым субстратом энергетического обмена – глюкозой, клеточный дефицит которой имеет место при ее нормальном уровне в плазме крови. Организм вынужден делать это, стимулируя избыточную секрецию инсулина (гиперинсулинемия). В детском возрасте такой механизм является физиологическим, так как позволяет организму ребенка расти и развиваться. Однако после 40 лет даже у здоровых людей происходит снижение чувствительности тканей к инсулину, и тогда инсулинорезистентность приобретает патологический характер. При этом инсулин – это мощный митогенный гормон, поэтому такой метаболический возрастной сценарий закономерно ведет к повышению рисков опухолевых заболеваний, в том числе предстательной железы [83–85].

Одно из следствий гиперинсулинемии/инсулинорезистентности – накопление конечных продуктов гликолиза и свободных жирных кислот, ведущее к хроническому асептическому воспалению, что может приводить к повреждению эндотелия сосудов и развитию атеросклероза, дополнительно повышая онкологические риски [86–88]. В результате гиперинсулинемии/инсулинорезистентности могут возникнуть патологическая стойкая тканевая вазоконстрикция и тяжелая клеточная гипоксия, поскольку синтез NO нарушается, а синтез эндотелина 1 поддерживается. Клеточная гипоксия сегодня рассматривается как важный механизм канцерогенеза и метастазирования (рис. 4) [83, 89]. Кроме того, гиперинсулинемия/инсулинорезистентность индуцируют повышенную симпатическую активность, увеличивая метаболизм глюкозы в вентромедиальных гипоталамических нейронах. Это ведет к повышенной активности всех центральных и периферических альфа-адренорецепторов гладких мышц, включая простатическую капсулу и шейку мочевого пузыря, что вызывает СНМП даже в отсутствие ДГПЖ [90]. Эта концепция изучалась и на животных моделях, и в клинических исследованиях. В экспериментальной модели на крысах повышенная автономная симпатическая активность (инсулинорезистентность) стимулировала рост предстательной железы и приводила как к ДГПЖ, так и к СНМП без простатической гиперплазии (за счет индуцирования тазовой автономной метаболической невропатии) [91].

Таким образом, давно известный в эндокринологии феномен развивающейся с возрастом патологической инсулинорезистентности становится одним из ключевых факторов патогенеза опухолевых заболеваний, включая доброкачественные и злокачественные опухоли предстательной железы у мужчин [92]. Сегодня растет количество доказательств участия инсулина и инсулинопосредованных механизмов в развитии и прогрессировании рака. Связь «инсулин – рак» выявлена в различных обсервационных и эпидемиологических исследованиях, которые продемонстрировали более высокую частоту рака у пациентов с центральным ожирением, сахарным диабетом 2 типа и другими патологическими состояниями, сопровождающимися повышенным уровнем циркулирующего инсулина, инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией. Риск развития рака также повышен у пациентов с сахарным диабетом, у которых проводимая терапия приводит к хронической гипогликемии [93]. Парадокс заключается в том, что любая антираковая терапия может стимулировать формирование или усугублять уже имеющуюся недиагностированную инсулинорезистентность. Следствием этого становятся дальнейший рост опухоли, снижение эффективности противоопухолевой терапии, повышение рисков сердечно-сосудистых событий и впервые выявленного сахарного диабета 2 типа [94]. Метаанализ эпидемиологических исследований показал положительное влияние приема препаратов из группы бигуанидов (инсулиновых сенситайзеров), в частности метформина, не только на клиническое течение углеводных нарушений, но и на снижение частоты онкологических рисков [95].

Дефицит мелатонина

Мелатонин – индольный гормон эпифиза, синтез которого происходит из незаменимой аминокислоты триптофана путем его метаболизма в серотонин при обязательном участии витамина D в темное время суток. Синтез и секреция мелатонина в эпифизе снижаются с возрастом, достигая наименьших значений примерно к 70 годам, что становится одним из важных патогенетических факторов возрастной бессонницы (инсомнии). Однако эпифизарный мелатонин составляет не более 5% от всех запасов мелатонина в организме. Около 95% эндогенного мелатонина синтезируются практически во всех клетках независимо от уровня внешней освещенности (экстраэпифизарный мелатонин). Это позволяет говорить о наличии в организме целой эндокринной системы мелатонина, который не только является фундаментальным регулятором процессов хронобиологии, но и обладает целым спектром мощных метаболических эффектов (рис. 5) [96, 97].

Помимо наличия в предстательной железе рецепторов к мелатонину выявлена способность железистого эпителия к самостоятельному синтезу этого гормона, независимо от синтеза и секреции в эпифизе, поэтому мелатонин крайне важен для нормального метаболизма предстательной железы [98]. Более 30 лет назад были обнаружены нарушения синтеза мелатонина у больных с раком предстательной железы [99, 100]. К настоящему времени получены убедительные доказательства того, что мелатонин благодаря разнообразным физиологическим эффектам может рассматриваться не только как ключевой регулятор всех хронобиологических процессов в организме и гормон долголетия, но и как один из активных антипролиферативных и онкостатических гормонов, в том числе по отношению к опухолям предстательной железы (рис. 6) [101–104].

Дефицит серотонина

Серотонин – важнейший мозговой нейростероид, который вместе с допамином, вазопрессином и окситоцином обеспечивает синтез эндогенных опиоидов (эндорфинов) в так называемой системе вознаграждения мозга. В этой связи его часто называют гормоном счастья, хотя в строгом понимании гормоном серотонин не является [105]. В головном мозге серотонин регулирует сон и настроение, уменьшает аппетит, повышает либидо и улучшает сексуальность, выступает в качестве мощного анальгетика и антидепрессанта [106]. При нарушении обмена мозгового серотонина развиваются депрессии, наличие которых достоверно ухудшает клиническое течение любых СНМП, обусловленных ДГПЖ, которые в свою очередь усугубляют течение депрессии [107–109].

Как было сказано выше, серотонин является промежуточным звеном синтеза мелатонина, поэтому по аналогии с мелатонином мозговая ткань содержит только 5% всех запасов эндогенного серотонина, а 95% его образуется на периферии в клетках диффузной эндокринной системы, прежде всего в кишечнике. Нейроэндокринные клетки предстательной железы также обладают способностью к синтезу, накоплению и использованию серотонина для метаболических потребностей, тем более что серотониновые рецепторы экспрессируются не только в ткани здоровой предстательной железы, но и ее опухолях, а также детрузоре и уретре [110, 111].

Роль периферического серотонина в патогенезе ДГПЖ остается недостаточно изученной и противоречивой. Одни иммуногистохимические исследования выявили резкое снижение как экспрессии серотониновых рецепторов, так и абсолютного уровня серотонина в ткани ДГПЖ по сравнению со здоровой тканью [112, 113]. В других исследованиях указывается на диссоциацию экспрессии серотониновых рецепторов в ткани предстательной железы и детрузора при ДГПЖ. В норме в детрузоре экспрессия 5-HT2B- и 5-HT7-рецепторов к серотонину выше, чем экспрессия 5-HT2A-, 5-HT3A- и 5-HT4-рецепторов. В простате при ДГПЖ в наибольшей степени повышена экспрессия 5-HT3A- и 5-HT7-серотониновых рецепторов, в то время как экспрессия 5-HT2A-рецепторов резко снижена [114]. Вместе с тем точно известно, что серотонин может оказывать дозозависимое влияние на рост раковых клеток: высокий уровень серотонина стимулирует, а низкий уровень ингибирует рост опухолевых клеток посредством уменьшения притока крови к ним через воздействие на 5-НТ1- и 5-НТ2-рецепторы. Есть данные об участии серотонина в процессах миграции раковых клеток и о том, что развитие некоторых опухолей сопровождается нарушением функций и экспрессии серотониновых рецепторов. Так, уровень сывороточного серотонина оказался достоверным маркером прогноза карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы предстательной железы и почечно-клеточной карциномы [115]. Таким образом, связь серотонина и простатической пролиферации, лежащей в основе ДГПЖ, может быть обусловлена как нарушением его синтеза и секреции, так и нарушением экспрессии и функций серотониновых рецепторов, которых сегодня описано семь типов (многие из них при ДГПЖ практически не изучены).

Дефицит вазопрессина

Вазопресссин (известный также как аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон (АДГ) или аргипрессин) представляет собой пептидный гормон с очень коротким периодом полураспада (16–24 минуты). Вазопрессин синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса в виде предшественника – препроАДГ, который сначала там же трансформируется в проАДГ, а затем в составе нейросекреторных гранул по аксонам нейронов гипоталамуса поступает в нейрогипофиз.

Вазопресссин оказывает эффекты посредством V1- и V2-рецепторов. V1A-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов, печени, а также в центральной нервной системе. V1B-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора. Они отвечают за поведенческую и нейроэндокринную адаптацию к стрессу и регулируют «систему вознаграждения мозга», а также принимают участие в некоторых психиатрических состояниях, в частности депрессиях [116, 117]. V2-рецепторы локализованы преимущественно в почках и являются мишенью многих лекарств при несахарном диабете. В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть потенциальной мишенью для борьбы с когнитивными расстройствами [118].

Согласно общепринятому мнению, вазопрессин оказывает два важнейших классических физиологических эффекта – антидиуретический и вазопрессорный. Антидиуретический подразумевает удержание воды в организме посредством увеличения ее реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефронов почек. Вазопрессорный связан с увеличением периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения объема циркулирующей крови вследствие задержки жидкости в организме. Поэтому возрастной дефицит вазопрессина, ассоциированный с возрастным дефицитом мелатонина, приводит к развитию ночной или суточной полиурии у стареющего человека. Полиурия – один из ключевых патогенетических механизмов такого атрибута старения, как ноктурия [119]. Нарушение ночного сна, связанное с ноктурией, существенно и достоверно повышает риск летального исхода у пожилых людей. После поправки на возраст, пол и уровень базовой медицинской помощи в целом риск смерти у пожилых людей с эффективностью сна < 80% был в 1,93 раза выше, чем у пожилых людей с эффективностью сна ≥ 80% [120].

Помимо того что ноктурия – самый частый симптом нарушения мочеиспускания у стареющего мужчины, это патологическое состояние заметно опережает появление других СНМП. Согласно имеющимся данным, у мужчин старше 50 лет частота ноктурии в среднем составляет 58,9%. В то же время учащение мочеиспускания отмечают всего 35,9% мужчин, а симптомы обструкции – 27,7%, причем оба этих симптома дают о себе знать уже после того, как у мужчины сформируется как минимум однократная ноктурия [121]. Кроме того, среди всех СНМП ноктурия оказывает самое негативное влияние на качество жизни стареющего мужчины, сравнимое с тем, как если бы у него был рак предстательной железы [122]. Таким образом, ноктурия, связанная с возрастными гормональными дисбалансами, уже давно рассматривается как самостоятельная междисциплинарная проблема, а урологический миф о том, что ноктурия – это «самый ранний симптом ДГПЖ», уже давно забыт как страшный сон [123–125].

Однако сегодня можно говорить о наличии у вазопрессина не только классических, но и широкого спектра неклассических физиологических эффектов (рис. 7) [126–128]. В настоящее время изучается влияние вазопрессина на пролиферацию и рост клеток, которое обусловлено способностью вазопрессина непосредственно стимулировать синтез белка и клеточных факторов роста через V1А-рецепторы [129, 130]. Такие эффекты вазопрессина описаны в отношении эпителия кишечника, почек, предстательной железы и некоторых клеток и тканей [131, 132]. Установлено, что опухолевые клетки также содержат рецепторы к вазопрессину и секретируют нейропептиды [133].

В целом роль вазопрессина в патогенезе ДГПЖ, в отличие от его роли в патогенезе ноктурии и других ассоциированных с возрастом заболеваний, остается малоизученной. Однако следует отметить, что вазопрессин может регулировать процессы старения в результате взаимодействия с трансмембранным белком KLOTHO, который широко экспрессируется в организме и выступает в качестве гормона, но в основном влияет на почки и центральную нервную систему. Этот белок является основным фактором, определяющим продолжительность жизни [134]. Он циркулирует в крови и связывается с рецепторами в различных клетках, повышая их устойчивость к окислительному стрессу, ускоряющему процесс старения. Связывание KLOTHO с рецепторами подавляет внутриклеточный каскад инсулина, что также повышает устойчивость к окислительному стрессу [135]. Вазопрессин способствует снижению плотности белка KLOTHO, и вполне возможно, что этот антивозрастной эффект вазопрессина будет выявлен и в отношении ДГПЖ.

Новая церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель патогенеза ДГПЖ

Описанные выше ключевые возрастные гормональные дисбалансы, находящиеся в тесном взаимодействии, развиваются не одновременно и не в один день. Для более глубокого понимания многофакторной эндокринной природы ДГПЖ, поражающей один из самых гормонозависимых органов мужчины – предстательную железу, можно сопоставить стадии естественного течения ДГПЖ с периодами развития наиболее важных возрастных гормональных дисбалансов (рис. 8) [9, 136, 137].

Как видно из рисунка 8, уже к 30 годам у многих мужчин развиваются важные гормональные дисбалансы, способные приводить к активации пролиферации предстательной железы. Среди наиболее значимых – персистирующий с детства и прогрессирующий с возрастом дефицит витамина D наряду с алиментарным дефицитом важнейших микроэлементов (в частности, цинка, меди, железа, магния) и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, обусловленные неправильным питанием современного человека [48, 138, 139].

Неправильный режим питания на фоне гиподинамии закономерно приводит к развитию и прогрессированию ожирения, которое сегодня очень «помолодело» и стало важнейшим механизмом патогенеза большинства ассоциированных с возрастом заболеваний, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Эти состояния существенно повышают риск развития онкологических заболеваний в целом и опухолей предстательной железы (включая ДГПЖ и рак простаты) в частности [140–146]. В США было проведено крупное исследование Southern Community Cohort Study (2011), которое охватило 7318 мужчин в возрасте 40–79 лет. Было показано, что умеренные и выраженные СНМП у мужчин достоверно ассоциируются с возрастом, увеличением индекса массы тела и снижением степени физической активности, а клиническое ожирение закономерно сопровождается достоверно более выраженными СНМП [147].

И.А. Тюзиков и соавт. (2015) установили, что у мужчин с ожирением достоверно выше частота ноктурии по сравнению со здоровыми мужчинами. При наличии инсулинорезистентности отмечались более выраженные СНМП/ДГПЖ. У пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и андрогенным дефицитом наблюдались тяжелые СНМП/ДГПЖ, был выявлен наибольший средний объем предстательной железы и объем остаточной мочи по сравнению с другими группами (р < 0,05). Авторами сделан вывод о том, что ожирение, инсулинорезистентность и андрогенный дефицит – неблагоприятные сопутствующие патологические состояния. Они существенно отягощают клиническое течение СНМП/ДГПЖ, отрицательно влияют на параметры ДГПЖ как отдельно, так и в совокупности [148].

Аналогичные результаты получены и в зарубежных исследованиях, также показавших негативное влияние компонентов метаболического синдрома на клинико-морфометрические параметры и скорость прогрессирования ДГПЖ [149–152].

После 30 лет у представителей обоих полов снижается секреция надпочечникового ДГЭА, который, как было показано ранее, играет важную роль в метаболизме предстательной железы и, возможно, в патогенезе ДГПЖ [51, 55, 56, 153]. В итоге на фоне гормонально-метаболических дисбалансов уже у 30-летних мужчин можно выявить гистологические признаки ДГПЖ, которая в этом возрасте в большинстве случаев остается асимптоматической, а потому недиагностированной и нелеченой (см. рис. 8).

На фоне сохранения и прогрессирования описанных возрастных эндокринопатий к 40 годам у мужчин развиваются новые гормональные дисбалансы. Прежде всего возрастной дефицит тестостерона (возрастной андрогенный дефицит), сопровождающийся нарушениями эстрогенового баланса, а также возрастной феномен гиперинсулинемии/инсулинорезистентности. За счет их синергизма прогрессирует ожирение, развиваются эндотелиальная дисфункция и системное хроническое воспаление (цитокиновый каскад), усугубляется клеточная и тканевая гипоксия, активируется железисто-стромальная простатическая пролиферация на фоне инактивации процессов апоптоза. В итоге у многих метаболически и гормонально дискредитированных мужчин в 40–45 лет выявляются физикальные признаки ДГПЖ в виде увеличения предстательной железы с клиническими симптомами или без них (см. рис. 8).

После 50 лет на фоне персистирования и прогрессирования всех указанных выше гормональных дисбалансов у мужчин могут иметь место новые возрастные гормональные дисбалансы (в частности, дефицит мелатонина и вазопрессина). Это знаменует переход физикальной асимптоматической ДГПЖ в симптоматическую ДГПЖ, которая при отсутствии адекватного лечения прогрессирует вплоть до стадии осложненной ДГПЖ (рис. 9) [9, 137].

Таким образом, литературные и собственные клинические данные позволяют рассматривать патогенез ДГПЖ гораздо шире, чем он обычно трактуется в учебниках и руководствах по урологии. В регуляции функций предстательной железы как гормонозависимого органа принимают участие большое количество гормонов, синтезирующихся на разных уровнях эндокринной системы. В этой связи многофакторная церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель патогенеза данного заболевания, отражающая весь спектр сложных гормональных взаимодействий и взаимовлияний на системном и клеточно-тканевом (органном) уровнях (рис. 10), позволяет более глубоко понять сущность патогенеза ДГПЖ. Эта модель может послужить фундаментальной базой для оптимизации современной фармакотерапии ДГПЖ.

ДГПЖ как новое системное гормонально-метаболическое заболевание. Пути оптимизации современной фармакотерапии

Представленный выше новый методологический интегративный подход основан на анализе системных и локальных эндокринологических аспектов патогенеза ДГПЖ. Все локальные патоморфологические и патофизиологические процессы, сопровождающие ДГПЖ, неразрывно связаны, что обусловлено гормонозависимостью предстательной железы, системными гормональными дисбалансами, оказывающими достоверное влияние как на метаболизм железы, так и на прогрессирование ДГПЖ. Это уже привело к формированию в современной урологии нового междисциплинарного взгляда на ДГПЖ как на гормонально-метаболическое заболевание с системным патогенезом и преимущественно локальными клиническими проявлениями, что требует пересмотра традиционного узкопрофильного подхода к диагностике и фармакотерапии [153–158].

Сегодня применяются препараты с локальным воздействием на предстательную железу: альфа-1-адреноблокаторы, М-холинолитики, агонисты бета-3-адренорецепторов, фитопрепараты, биологически активные добавки, биорегуляторные пептиды (симптоматическое локальное лечение), ингибиторы 5-альфа-редуктазы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (патогенетическое локальное лечение). Однако если рассматривать естественное течение ДГПЖ с системных позиций возрастной эндокринологии, то открываются новые и очень перспективные направления ранней профилактики и фармакотерапии этого заболевания с использованием препаратов с системным патогенетическим действием. Системная патогенетическая терапия, влияющая и на организм в целом, и на предстательную железу в частности, позволит лечить не болезнь, а больного. Иначе говоря, будут реализованы ключевые задачи персонифицированной полимодальной интегративной фармакотерапии и профилактики ДГПЖ, которые, к сожалению, до сих пор в урологии практически не разработаны.

Вместе с тем уже сегодня в научной литературе накапливаются данные, свидетельствующие об эффективности и безопасности терапии СНМП – ноктурии – ДГПЖ не только препаратами тестостерона, но и при наличии показаний витамином D, донаторами серотонина и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, гормоном сна мелатонином, аналогами вазопрессина (десмопрессином), метформином (инсулиновым сенситайзером из группы бигуанидов, ликвидирующим инсулинорезистентность), омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами [159–165]. Никто не умаляет достоинств имеющихся традиционных простатоселективных препаратов для лечения СНМП/ДГПЖ. Однако очевидно, что только в комбинации с персонифицированным подбором препаратов, оказывающих системное воздействие на эндокринно-метаболические механизмы патогенеза ДГПЖ, можно реализовать индивидуальный комплексный подход к лечению, существенно улучшить результаты патогенетической терапии и профилактики ДГПЖ, максимально приблизив при этом показатели пациента к показателям здорового мужчины.

Заключение

Новый методологический интегративный подход к ДГПЖ, основанный на анализе современных эндокринно-метаболических механизмов патогенеза заболевания, подразумевает неразрывную связь всех локальных патологических процессов, сопровождающих ДГПЖ. Эта связь обусловлена выраженной гормонозависимостью предстательной железы, системными возрастными гормональными дисбалансами, оказывающими влияние на старение мужчины в целом и на метаболизм предстательной железы и ДГПЖ в частности. Представление о ДГПЖ как о новом системном гормонально-метаболическом заболевании влечет за собой кардинальные изменения в фармакотерапии и профилактике, в том числе отказ от традиционных узкопрофильных подходов. Актуальность проблемы эффективного лечения ДГПЖ обусловлена в том числе наблюдающимся в XXI в. значительным увеличением средней продолжительности жизни и соответственно ростом числа заболеваний, ассоциированных с возрастом.