Комбинированные витаминные препараты в терапии болевого синдрома

Введение

Витамины – низкомолекулярные, в основном экзогенные биологически активные вещества, предупреждающие определенные нарушения обмена веществ. Они обеспечивают нормальное течение любого обменного процесса, а также процессов роста и регенерации. В организме человека витамины практически не синтезируются или синтезируются в недостаточном количестве, поэтому должны поступать в организм извне [1]. Витамины отличаются химическим строением и биологической активностью. В зависимости от физико-химических свойств витамины подразделяют на две группы: жирорастворимые (А, D, Е, К) и водорастворимые (В, С, Н, Р и др.) [1]. Биологическая роль жирорастворимых витаминов обусловлена их участием в обеспечении нормального функционального состояния клеточных мембран различного типа. Водорастворимые витамины обычно выступают в роли коферментов.

Метаболизм витаминов группы B

Особого внимания заслуживают витамины группы B, которые характеризуются нейротропным эффектом и активно участвуют в метаболизме нервной ткани. Так, витамин B₁ (тиамин) необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина, участвующего в углеводном обмене и связанных с ним энергетическом, жировом, белковом, водно-солевом обмене, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы.

Тиамин в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу – кофермент многих ферментных реакций. Он играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Тиамин положительно влияет на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, нормальной функции аксоплазматического тока. Анальгетический эффект тиамина обусловлен его опосредованным влиянием на центральную нервную систему (ЦНС) за счет влияния на метаболизм гамма-аминомасляной кислоты и серотонина [2]. Бенфотиамин, жирорастворимое производное тиамина (витамина В₁), фосфорилируется до двух биологически активных коферментов – тиамина дифосфата и тиамина трифосфата. Тиамина дифосфат, участвуя в пентозофосфатном цикле окисления глюкозы (в переносе альдегидной группы), является коферментом пируватдекарбоксилазы, 2-оксиглютаратдегидрогеназы и транскетолазы [3].

Пиридоксин (витамин В₆) оказывает антиоксидантное действие, поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах. Фосфорилированная форма пиридоксина (витамин В₆) – пиридоксальфосфат является коферментом ряда ферментов, влияющих на все этапы неокислительного метаболизма аминокислот. Пиридоксальфосфат участвует в процессе декарбоксилирования аминокислот, а следовательно, в образовании физиологически активных аминов (таких как адреналин, серотонин, дофамин, тирамин). Участвуя в трансаминировании аминокислот, пиридоксальфосфат оказывается вовлеченным в анаболические и катаболические процессы (кофермент таких трансаминаз, как глутамат-оксалоцетат-трансаминаза, глутамат-пируват-трансаминаза, гамма-аминобутировая кислота (GABA), альфа-кетоглутарат-трансаминаза), а также в различные реакции распада и синтеза аминокислот. Витамин В₆ – участник четырех разных этапов метаболизма триптофана [3].

Биодоступность разных форм витаминов группы B

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта всасывание тиамина снижается и требуется парентеральное введение препарата [1]. Относительно невысокая клиническая эффективность нейротропных витаминов группы B обусловлена низкой биодоступностью водорастворимых форм (тиамина гидро­хлорид) [4], но компенсированное увеличение дозы ведет к эффекту «насыщения». Более высокой биодоступностью и отсутствием эффекта «насыщения» характеризуется жирорастворимый аналог тиамина – бенфотиамин.

Разные лекарственные формы тиамина (водорастворимый тиамина гидрохлорид и жирорастворимые аналоги тиамина – бенфотиамин, тиамина дисульфид) входят в состав лекарственных препаратов (ЛП). Липофильные формы всасываются лучше гидрофильных, имеют большее сродство к фосфолипидам мембран клеток. Жирорастворимые витамины, попав в щелочную среду кишечника, частично переходят в жирорастворимые основания и всасываются в системный кровоток. Поскольку переход солевой формы в форму основания полностью невозможен из-за рН кишечного сока, биодоступность жирорастворимых витаминов не достигает максимального уровня. В связи с этим появление лекарственных форм, содержащих жирорастворимые витамины в виде оснований, может привести к повышению их биодоступности при пероральном введении. Водорастворимые витамины группы B в зависимости от концентрации всасываются посредством либо пассивной диффузии (при большой концентрации), либо активного транспорта (при низкой концентрации). Нередко в лекарственных формах намеренно завышают концентрацию водорастворимых витаминов, чтобы увеличить их биодоступность [5].

С участием добровольцев было проведено фармакокинетическое исследование бенфотиамина. Его биодоступность сравнивали с биодоступностью гидрохлорида тиамина [6]. Результаты показали, что тиамин и его фосфорилированные метаболиты имеют различные фармакокинетические характеристики в плазме крови и эритроцитах. По сравнению с биодоступностью гидрохлорида тиамина биодоступность тиамина в плазме и метаболита бенфотиамина (тиаминдифосфата) в эритроцитах после перорального приема бенфотиамина составили 1147,3 ± 490,3 и 195,8 ± 33,8% соответственно. Зафиксировано значительное увеличение скорости всасывания бенфотиамина и степени системной доступности тиамина. Это свидетельствует о более высокой биодоступности тиамина при пероральном введении дозы бенфотиамина по сравнению с пероральным введением дозы тиамина гидрохлорида [6]. Таким образом, данное исследование подтвердило, что биодоступность жирорастворимого тиамина выше, чем водорастворимого.

Фундаментальные исследования разных форм тиамина

Для восполнения потребности в витамине В₁ используются собственно тиамин и его синтезированные производные (тиамина гидрохлорид, бенфотиамин, тиамина дисульфид и др.). Данные формы витамина В₁ отличаются как биодоступностью и устойчивостью, так и накоплением в различных тканях, жидкостях организма, проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), скоростью преобразования в коферментную форму. Такие формы тиамина, как тиамина гидрохлорид, тиамина дисульфид, при пероральном применении интенсивнее накапливаются в тканях мозга в отличие от бенфотиамина. Последний более интенсивно накапливается в крови и печени [7].

Проведено моделирование свойств тиамина дисульфида (бистиамин) в сравнении с контрольными молекулами (тиамина гидрохлорид, бенфотиамин). Исследование выполнено с использованием хемореактомного анализа (постгеномной фармакологии) [7]. Исследователи сравнивали эффекты тиамина дисульфида и тиамина гидрохлорида. Вследствие большей структурной схожести этих двух молекул отличий в прогнозируемых свойствах оказалось гораздо меньше, чем при сравнении тиамина дисульфида и бенфотиамина. В ходе исследования было установлено, что:

• молекулы тиамина гидрохлорида и тиамина дисульфида имеют структурную схожесть, поэтому отличий в прогнозируемых свойствах меньше, чем при сравнении тиамина дисульфида и бенфотиамина;
• молекулы тиамина гидрохлорида и тиамина дисульфида способны ингибировать провоспалительный фермент циклооксигеназу 2.

На основании результатов ряда исследований [8, 9] было сделано заключение, что тиамина дисульфид, тиамина гидрохлорид и бенфотиамин могут демонстрировать противоопухолевый эффект.

Сравнительный анализ клинической эффективности разных форм тиамина

Бенфотиамин не поступает в ЦНС и действует пре­имущественно на периферическом уровне. Не случайно препараты на основе бенфотиамина используются для лечения пациентов с полиневропатией (ПНП), преимущественно диабетического генеза, а также болезнью «бери-бери» [10, 11]. Тиамина дисульфид и тиамина гидрохлорид, напротив, проходят через ГЭБ, концентрируются в ЦНС, вследствие чего эффективны не только при ПНП, но и при восстановлении функции памяти, при Корсаковском синдроме [12], энцефалопатии Вернике [13].

Бенфотиамин аналогичен тиамину в коррекции дефектов эндотелиальных клеток, обусловленных высоким содержанием глюкозы [14, 15]. В одном из исследований оба изучаемых препарата корректировали дефектную репликацию и увеличивали возрастную генерацию в эндотелиальных клетках, культивируемых с высоким содержанием глюкозы. Выявлена нормализация ускоренного гликолиза и последующего уменьшения метаболитов, которые чрезвычайно активны в генерации неферментативного гликирования белка. Исследователи пришли к выводу [14], что тиамин может быть рекомендован для профилактики и лечения сосудистых осложнений диабета. Данный вывод подтвержден в другом исследовании, в котором сравнивали влияние тиамина и бенфотиамина на внутриклеточный метаболизм глюкозы и анализировали возможность использования тиамина в профилактике осложнений диабета [16]. Показано, что применение тиамина можно рассматривать как потенциальный подход к профилактике и/или лечению диабетических сосудистых осложнений.

В большинстве исследований с использованием ЛП на основе бенфотиамина участвовали пациенты с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, осложненным диабетической ПНП (ДПНП) [16]. В одно из исследований были включены 70 больных в возрасте 59,2 ± 6,7 года с СД 2-го типа и ДПНП стадии II [4]. В исследовании пероральный прием бенфотиамина обеспечивал не только более высокие концентрации тиамина в гемолизате, чем в плазме (552 ± 53,5 и 411 ± 50,2 нг/мл), но и более высокие концентрации по сравнению с вводимым парентерально водорастворимым тиамина гидрохлоридом (270,7 ± 53,1 и 243,2 ± 31,5 нг/мл в гемолизате и плазме соответственно). Этот вывод подтвержден в другом исследовании, в котором сравнивали влияние тиамина и бенфотиамина на внутриклеточный метаболизм глюкозы и оценивали возможность использования тиамина в профилактике осложнений диабета [17]. Установлено, что тиамин может применяться в качестве потенциального подхода к профилактике и/или лечению диабетических сосудистых осложнений.

Еще одним грозным осложнением СД 2-го типа считается диабетическая ретинопатия (ДР). Ранняя и избирательная потеря перицитов и утолщение базальной мембраны – отличительные признаки ДР. В одном из экспериментальных исследований [18] изучали эффект подавления апоптоза в перицитах тиамином и бенфотиамином. Указанное исследование открывает новые перспективы лечения ДР.

Изучению осложнений СД 2-го типа в отношении органов зрения было посвящено экспериментальное исследование [19], результаты которого продемонстрировали протекторное действие тиамина на сетчатку и зрительный нерв при окислительном стрессе у пациентов с первичной глаукомой и СД.

Терапия болевого синдрома комплексным препаратом витаминов группы B

В большинстве случаев целесообразно применение не одного витамина группы B, а их комплекса, поскольку в комплексе они потенцируют действие друг друга. Комбинация бенфотиамина и пиридоксина нормализует рефлекторные реакции, устраняет нарушения чувствительности, повышает скорость проведения по нервным волокнам, обеспечивает умеренное анальгетическое действие, влияя таким образом на ноцицептивный компонент боли. Пиридоксин, характеризующийся метаболическим эффектом, воздействует на нейропатический компонент боли и успешно используется для профилактики хронизации болевого синдрома.

Правительство утвердило планы по развитию фармацевтической отрасли до 2030 г. Соответствующие изменения внесли в государственную программу по развитию фармацевтической и медицинской промышленности. Главным остался курс на инновационную модель развития. Основная цель государственной программы – за десять лет увеличить в два раза объемы производства отечественных препаратов и медицинских изделий в денежном выражении. Правительство внесло изменения в государственную программу «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности». Соответствующее постановление № 2544 опубликовано на официальном интернет-портале правовой информации [20].

Сегодня на российском рынке появился новый отечественный препарат, содержащий бенфотиамин и пиридоксин (витамин В₆), – Цитипигам® композитум, разработанный фармацевтической компанией «Озон» в соответствии с основным направлением стратегии государства «Фарма-2030» по импортонезависимости. Полный цикл производства препарата Цитипигам® композитум осуществляется в России.

В состав комбинированного отечественного препарата для перорального приема (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) Цитипигам® композитум (ООО «Озон Фармацевтика») входят жирорастворимая форма витамина В₁ (бенфотиамин, 100 мг) и фосфорилированная форма витамина В6 – пиридоксальфосфат (пиридоксина гидрохлорид, 100 мг) [3]. Во многих исследованиях показана эффективность витаминов группы B при ДПНП и боли в нижней части спины (БНЧС). Результаты этих исследований отчетливо демонстрируют, что добавление комплекса витаминов группы B в терапевтических дозах в качестве вспомогательного лечения к основной терапии при болевом синдроме дополнительно может способствовать уменьшению болевых ощущений и увеличению подвижности пациента. Следует подчеркнуть, что препарат Цитипигам® композитум позволяет уменьшить дозу принимаемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с БНЧС, а также снизить риск хронизации и развития повторных обострений поясничной боли.

Эффективность комбинированной терапии витаминами группы B с миорелаксантом и НПВП при болевом синдроме

Толперизон относится к миорелаксантам центрального действия, широко применяется в клинической практике для лечения пациентов с острой и хронической БНЧС, воспалительными и дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов, миофасциальным болевым синдромом [21]. Толперизон назначается преимущественно в комплексной терапии. Сегодня в отечественной клинической практике широкое распространение получил ЛП толперизон – Толизор (инъекционная и пероральная формы (капсулы)) [2], обладающий всеми основными характеристиками и свойствами оригинального толперизона. Используется двухэтапная схема терапии Толизором: на первом этапе его назначают внутримышечно по 1,0 мл два раза в день в течение пяти дней, на втором – перорально по 150 мг три раза в день. Основным преимуществом отечественного Толизора перед оригинальным толперизоном является финансовая доступность при сохранении всех основных достоинств оригинального миорелаксанта.

Проведен анализ молекулярных механизмов синергизма миорелаксанта (толперизон), НПВП (мелоксикам) и витаминов группы B в составе комплексной фармакотерапии боли [23]. Схема «толперизон + мелоксикам + витамины группы B» характеризуется рядом преимуществ:

• отсутствие зависимости;
• оказание противовоспалительного действия;
• наличие нейропротекторного и ремиелинизирующего эффектов;
• устранение гипертонуса мышц.

Такая комбинированная терапия может использоваться у пациентов различных возрастных групп с коморбидными соматическими заболеваниями и не требует увеличения доз НПВП, что существенно снижает риск развития нежелательных явлений (НЯ) [23].

Выполнен сравнительный анализ эффективности и переносимости различных комбинаций мелоксикама, толперизона и витаминов группы B у пациентов (n = 90) с острой БНЧС [24]. В зависимости от схемы терапии методом рандомизации больных разделили на три группы. 30 пациентов (средний возраст – 46,7 года) первой группы получали комплексную терапию: мелоксикам внутримышечно (1,5 мл один раз в день, № 5) с переходом на пероральный прием (15 мг один раз в сутки), толперизон внутримышечно (1,0 мл два раза в день, № 5) с переходом на пероральный прием (150 мг три раза в день) и витамины группы В  внутримышечно (2,0 мл № 10). 30 пациентов (средний возраст – 51,8 года) второй группы принимали НПВП и миорелаксант по той же схеме, 30 пациентов (средний возраст – 46,9 года) третьей группы – НПВП и витамины группы B. Снижение боли на 50% позволило отменить НПВП у 90,0% пациентов первой группы, у 53,3% больных второй группы и 123,3% пациентов третьей группы. Переносимость курса терапии оценивали на основании колебаний артериального давления. Они были незначительными и носили временный характер. Выявленные НЯ (головная боль, сонливость, головокружение, сухость во рту) были слабо выражены и носили преходящий характер. На завершающем этапе терапии НЯ не зафиксированы. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что включение в схему терапии толперизона снижает риск рецидива и хронизации боли, а также риск развития НЯ вследствие приема НПВП [24].

Поскольку скелетно-мышечная боль часто сопровождается воспалением, миорелаксанты целесо­образно применять в сочетании с НПВП. Как показал хемореактомный анализ эффективности комбинированной терапии (миорелаксанта (толперизон) и НПВП (мелоксикам)) при скелетно-мышечной боли, на фоне применения такой комбинации уменьшаются боль и спазм, вызванные патологическим повышением тонуса поперечнополосатой мускулатуры [25]. Адекватный подбор комбинаций миорелаксантов и НПВП у пациентов с гипертонусом мышц позволяет повысить эффективность и безопасность лечения. Исходя из результатов дифференциального хемореактомного анализа эффектов миорелаксанта и НПВП, можно утверждать, что перспективными являются комбинации, характеризующиеся максимальным противовоспалительным, антитромботическим и противоопухолевым эффектами [25].

Заключение

На основании результатов клинических и экспериментальных исследований, данных литературы, кокрейновских систематических обзоров можно сделать заключение о различии водо- и жирорастворимых форм тиамина:

• водорастворимый тиамин (тиамина гидрохлорид) при пероральном применении интенсивнее накапливается в тканях мозга в отличие от жирорастворимого аналога тиамина – бенфотиамина, который более интенсивно накапливается в крови и печени;
• бенфотиамин не поступает в ЦНС, поскольку не проходит через ГЭБ, и действует преимущественно на периферическом уровне, эффективен при ПНП;
• водорастворимые формы тиамина характеризуются сниженной биодоступностью. Для достижения ожидаемого эффекта требуется увеличение дозы препарата.

Таким образом, жирорастворимые формы тиамина (бенфотиамина) и пиридоксина оказывают влияние в основном на периферическом уровне нервной системы и в большей степени рекомендуются для использования в общемедицинской практике, в условиях как амбулаторно-поликлинического звена, так и стационара.

Схема назначения ЛП Цитипигам® композитум – одна таблетка в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до трех таблеток в день. Через четыре недели терапии врач принимает решение о продолжении терапии ЛП в повышенной дозе или снижении дозы до исходного уровня – одна таблетка в сутки. В целях уменьшения риска развития невропатии, ассоциированной с применением витамина В₆, целесообразно снизить дозу ЛП до одной таблетки в сутки.