Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы безопасности

Таблица 1. Влияние простагландинов на желудок

Скорректированный относительный риск серьезных поражений верхних отделов ЖКТ при использовании НПВП по сравнению с отсутствием лечения

Таблица 2. Безопасность и переносимость коксибов и умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2

Введение

На сегодняшний день нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в клинической практике вследствие их анальгетического и противовоспалительного эффектов. Так, на долю НПВП приходится 8% всех назначений [1]. Наиболее часто препараты данной группы используются у пациентов старше 65 лет [1].

Механизм действия НПВП направлен на ингибирование различных изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [2]. ЦОГ-1 является конституциональным ферментом. Она постоянно присутствует в тканях и регулирует синтез участвующих в локальном гомеостазе простаноидов, таких как простагландины (ПГЕ₂, ПГF_2α, ПГD₂, 15d-ПГJ₂), простациклин (ПГI₂) и тромбоксан А₂ [3]. Именно с ингибированием ЦОГ-1 связывают значительную часть нежелательных лекарственных реакций, характерных для НПВП.

В отношении ЦОГ-2 длительное время считалось, что это индуцибельный фермент, который появляется лишь в ответ на воспаление. Однако не так давно обнаружена конституциональная ЦОГ-2. Она присутствует в организме в незначительных количествах и играет важную роль в развитии, а также функционировании головного мозга, тимуса, почек и желудочно-кишечного тракта [4].

Как было отмечено ранее, ЦОГ-2 участвует в развитии и поддержании воспалительных процессов [5]. Под действием ЦОГ-2 происходит активное образование ПГЕ₂ и ряда других простаноидов, являющихся основными медиаторами воспаления. Избыточное образование ПГЕ₂ сопровождается рядом патологических реакций: отеком, покраснением и гипералгезией [3].

Известно, что ПГЕ₂ синтезируется из ПГН₂ с помощью микросомальной ПГЕ₂-синтетазы 1, цитозольной ПГЕ₂-синтетазы и микросомальной ПГЕ₂-синтетазы 2 [3, 6]. Цитозольная ПГЕ₂-синтетаза работает согласованно с ЦОГ-1 и под воздействием данного фермента, а не ЦОГ-2, превращает ПГН₂ в ПГЕ₂, то есть регулирует выработку ПГЕ₂ в норме [3]. Напротив, микросомальная ПГЕ₂-синтетаза 1 является индуцибельной. Она работает согласованно с ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, и преобразует ПГН₂ в ПГЕ₂ при наличии воспаления. Таким образом, именно микросомальная ПГЕ₂-синтетаза 1 является одним из ключевых ферментов, регулирующих синтез такого значимого медиатора воспаления, как ПГЕ₂ [3].

Активность микросомальной ПГЕ₂-синтетазы 1 возрастает под действием провоспалительных цитокинов, например интерлейкина 1β и фактора некроза опухоли α.

В исследованиях последних лет показано, что представители группы оксикамов (например, мелоксикам) способны ингибировать микросомальную ПГЕ₂-синтетазу 1 и за счет этого уменьшать выработку ПГЕ₂ при воспалении.

Следовательно, оксикамы обладают как минимум двумя механизмами действия. Первый механизм, характерный и для других НПВП, обусловлен воздействием на ЦОГ, второй – ингибированием микросомальной ПГЕ₂-синтетазы 1, что препятствует избыточному образованию ПГЕ₂ [6].

Желудочно-кишечный тракт

Как все лекарственные средства, НПВП могут вызывать развитие нежелательных лекарственных реакций. Наиболее часто на фоне их применения регистрируются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Так, около 33% принимающих НПВП отмечают дискомфорт в эпигастрии, вздутие живота, тошноту после еды и отрыжку.

Однако данные симптомы не всегда свидетельствуют о повреждении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Так, во время фиброгастродуоденоскопии у 70% длительно получавших НПВП обнаруживали изменение слизистой оболочки желудка (эрозии, язвы и субэпителиальные кровоизлияния). У 10% из них наблюдались симптомы диспепсии [1].

Применение НПВП является второй по значимости после Helicobacter pylori причиной развития язв верхних отделов ЖКТ [1]. Описаны два основных механизма негативного влияния препаратов на слизистую оболочку желудка: местное и системное. Некоторые НПВП являются кислотами и при попадании в желудок могут повреждать эпителий. Системное воздействие реализуется за счет ингибирования синтеза простагландинов через угнетение ЦОГ [8]. Как известно, простагландины играют значимую роль в защите слизистой оболочки желудка от воздействия соляной кислоты, при этом наиболее важными являются ПГЕ₂ и ПГI₂, образование которых регулируется ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Установлено, что эти простагландины влияют на выработку соляной кислоты в желудке, секрецию бикарбонатов и слизи (табл. 1) [8].

Следует отметить, что ЦОГ-2 наряду с ЦОГ-1 участвует в поддержании нормальной функции желудка. Посредством регулирования выработки ПГЕ₂, взаимодействующего с EP₄, она способствует заживлению язвенных дефектов. Применение суперселективных ингибиторов ЦОГ-2 может увеличить срок заживления язв [8].

К факторам риска НПВП-индуцированного поражения желудка относят возраст 65 лет и старше, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, инфицирование H. pylori, тяжелую сопутствующую патологию, прием высоких доз и длительную терапию НПВП, а также одновременное применение глюкокортикостероидов, антиагрегантов, антикоагулянтов, антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [9, 10].

Большинство исследований свидетельствуют также о более высоком риске поражения верхних отделов ЖКТ при назначении неселективных ингибиторов ЦОГ. Например, показано, что применение неселективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с отсутствием терапии НПВП значительно повышало риск развития серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ – скорректированный относительный риск (ОР) 3,7 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 3,1–4,3. Относительный риск таковых при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 составил 2,6 (95% ДИ 1,9–3,6) [11].

Высокий риск развития серьезных осложнений отмечался также при назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба (ОР 12,0). Далее следовали напроксен (ОР 8,1) и индометацин (7,2). Наиболее безопасными признаны ибупрофен (ОР 2,0), рофекоксиб (2,3) и мелоксикам (ОР 2,7) (рисунок) [11].

Повышенный риск серьезных повреждений верхних отделов ЖКТ на фоне терапии эторикоксибом можно объяснить нарушением процесса заживления язв желудка за счет изменения выработки ПГЕ₂, обусловленного ЦОГ-2.

Влияние на ЖКТ умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (набуметона, этодолака и мелоксикама) и коксибов (целекоксиба, эторикоксиба, парекоксиба и лумиракоксиба) оценивалось в сетевом метаанализе [12]. В него были включены результаты 36 исследований с общим числом участников 112 351. Возраст больных – от 36 до 72 лет (медиана – 61,4 года). Длительность наблюдения варьировалась от 4 до 156 недель (медиана – 12 недель). Вероятность развития осложненной язвы желудка в группе коксибов составила 0,15% (95% ДИ 0,05–0,34), в группе умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 – 0,13% (95% ДИ 0,04–0,32). Разница оказалась статистически недостоверной. Вероятность возникновения симптоматической язвы желудка в группе коксибов и умеренно селективных ингибиторов – 0,18% (95% ДИ 0,01–0,74) и 0,21% (95% ДИ 0,04–0,62). Разница опять не была статистически достоверной. Статистически значимых различий между двумя группами НПВП не зафиксировано и в отношении язв желудка, выявленных при проведении гастроскопии [12]. Частота нежелательных явлений в обеих группах была сопоставимой (табл. 2) [12].

Нестероидные противовоспалительные препараты могут поражать и слизистую оболочку кишечника. При проведении видеокапсульной эндоскопии изменения в тонкой кишке (эрозии, язвы и субэпителиаль­ные кровоизлияния) обнаружены у 70% принимавших препараты данной группы [13].

Следует отметить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывали повреждение тонкой кишки. Однако при совместном их применении с ингибиторами протонной помпы (ИПП) наблюдалось изменение кишечной микробиоты, что в конечном итоге приводило к большей частоте случаев повреждения кишечника и анемии, чем при изолированном назначении [13].

Одновременное применение НПВП и ИПП также увеличивало риск развития микроскопического колита, проявляющегося в виде водянистой диареи [14].

В крупномасштабном исследовании «случай – контроль» установлено, что текущий прием НПВП ассоциировался с возрастанием риска развития микроскопического колита по сравнению с отсутствием терапии НПВП [14]. Так, скорректированное отношение шансов составило 1,86 (95% ДИ 1,39–2,49). Совместный прием НПВП и ИПП повышал указанный риск в пять раз [14].

Сердечно-сосудистая система

Для профилактики инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти повсеместно используют ацетилсалициловую кислоту [15]. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая в низких дозах способствует уменьшению частоты ишемических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, многие НПВП могут оказывать на нее негативное влияние, приводя к дестабилизации артериального давления и тромбоэмболическим осложнениям [7].

Указанные эффекты обусловлены влиянием НПВП на функцию тромбоцитов и эндотелия.

Важную роль в регуляции агрегации тромбоцитов играет соотношение «простациклин/тромбоксан А₂». Если первый является естественным антиагрегантом, второй, напротив, стимулирует агрегацию тромбоцитов.

При назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 синтез простациклина снижается, тромбоксана А₂ остается на том же уровне (процесс контролируется ЦОГ-1). Это приводит к активации и усиленной агрегации тромбоцитов [7].

В связи со сказанным особый интерес могут представлять результаты крупномасштабного ретроспективного обсервационного когортного исследования, целью которого было выявить связь между применением НПВП и риском возникновения острого инфаркта миокарда у пациентов с остеоартритом и хронической болью в нижней части спины [16]. Для этого были проанализированы данные более 180 тыс. пациентов. Общая частота развития события составила 10,27 на 10 тыс. пациенто-лет (95% ДИ 9,20–11,34). В ходе исследования также была установлена зависимость указанного риска от длительности приема НПВП. У получавших НПВП более пяти лет риск острого инфаркта миокарда повышался в два раза по сравнению с пациентами, применявшими их менее года, – 21,66 против 9,68 на 10 тыс. пациенто-лет.

Риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы также связан с селективностью НПВП в отношении изоформ ЦОГ.

Так, в систематическом обзоре и метаанализе 42 обсервационных исследований установлено, что такие селективные ингибиторы ЦОГ-2, как этодолак и эторикоксиб, в большей степени повышали риск развития инфаркта миокарда – ОР 1,55 и 1,97 соответственно [17]. Напроксен, целекоксиб, ибупрофен и мелоксикам практически не увеличивали риск развития тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Препараты рассматриваемой группы ассоциируются с развитием или ухудшением течения хронической сердечной недостаточности.

Согласно результатам крупномасштабного метаанализа, назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 и высоких доз традиционных НПВП, таких как диклофенак, ибупрофен и напроксен, в 1,9–2,5 раза повышало вероятность госпитализации по причине ухудшения течения хронической сердечной недостаточности по сравнению с использованием плацебо [18].

В крупном исследовании «случай – контроль» показано, что использование НПВП в течение 14 дней увеличивало риск госпитализации по причине прогрессирования хронической сердечной недостаточности на 19% [19]. Наиболее высоким он был на фоне лечения кеторолаком – 1,83. При применении этодолака, целекоксиба, мелоксикама и ацеклофенака данный показатель практически не возрастал [19].

Негативное влияние НПВП на течение хронической сердечной недостаточности обусловлено повышением периферического сосудистого сопротивления за счет вазоконстрикции, задержкой Na и воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления [7].

Почки

Нефротоксичность – одна из распространенных нежелательных реакций при использовании НПВП [20]. Она может проявляться в виде преренальной азотемии, гипоренинового гипоальдостеронизма, задержкой Na в организме, гипертензией, острым интерстициальным нефритом и нефротическим синдромом [15].

Основной причиной нарушения функции почек считается влияние НПВП на синтез ряда простагландинов. Одним из ключевых признан ПГЕ₂. Взаимодействуя с ЕР₁, он угнетает реабсорбцию Na⁺ и воды в собирательном протоке, то есть оказывает натрийуретический эффект. ЕР₃ участвует в задержке всасывания воды и NaCl в почках, а ЕР₄ регулирует гемодинамику в почечных клубочках [21]. Простациклин расширяет артериолы почек. Тромбоксан А₂ обладает выраженным сосудосуживающим эффектом в отношении капилляров клубочка, что приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации. Таким образом, снижение выработки ПГЕ₂ и ПГI₂, вызванное НПВП, будет сопровождаться недостаточным притоком крови к почкам, задержкой Na и воды.

Важным фактором острого повреждения почек на фоне терапии НПВП признано нарушение функции почек в анамнезе.

Так, в отсутствие исходного нарушения функции почек риск острого повреждения на фоне НПВП составлял 6 случаев на 1000 пациенто-дней, при наличии такового – 22 случая [20].

В ряде исследований установлено, что как селективные, так и неселективные НПВП способны вызывать острое нарушение функции почек [22–24].

Применение неселективных НПВП рассматривается в качестве одной из причин развития хронической почечной недостаточности [15].

Результаты двух эпидемиологических исследований свидетельствуют, что на фоне лечения НПВП относительный риск развития хронической почечной недостаточности составлял 2–8 [25, 26].

В крупномасштабном ретроспективном исследовании по оценке влияния различных НПВП на развитие острого нарушения функции почек, которое определялось как прирост уровня креатинина свыше 50%, более чем у 350 тыс. пациентов применение НПВП сопровождалось увеличением риска указанного события по сравнению с отсутствием использования препаратов данной группы (скорректированный ОР 1,82 (95% ДИ 1,68–1,98)) [27]. Риск поражения почек значительно варьировался у разных НПВП. При этом токсичность препарата возрастала с уменьшением его селективности в отношении ЦОГ-2. Например, рофекоксиб (ОР 0,95), целекоксиб (ОР 0,96) и мелоксикам (ОР 1,13) практически не оказывали отрицательного влияния на функцию почек. В то же время индометацин (ОР 1,94), кеторолак (ОР 2,07), ибупрофен (ОР 2,25) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (ОР 3,64) значимо повышали риск нарушения функции почек [27].

Следовательно, пациентам с высоким риском нарушения функции почек следует избегать назначения как неселективных НПВП в высоких дозах, так и суперселективных ингибиторов ЦОГ-2, которые могут вызывать нарушение функции почек.

Заключение

На сегодняшний день в клинической практике применяется большое количество НПВП, которые различаются как по эффективности, так и по спектру нежелательных лекарственных реакций.

Профиль безопасности НПВП во многом определяется их селективностью в отношении изоформ ЦОГ. Например, неселективные НПВП обладают гастротоксическими эффектами, могут ухудшать работу почек. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, прежде всего коксибы, чаще вызывают тромботические осложнения – инфаркт и инсульт.

Данные многочисленных клинических исследований и метаанализов свидетельствуют, что НПВП со средним индексом селективности в отношении ЦОГ-2, например мелоксикам, в значительной степени лишены нежелательных лекарственных реакций, присущих как неселективным, так и суперселективным НПВП.

Следует отметить, что в Российской Федерации помимо оригинального мелоксикама (Мовалис®, компания «Берингер Ингельхайм») зарегистрирован целый ряд генериков, которые могут отличаться от него эффективностью, переносимостью и профилем безопасности [28]. В связи с этим интерес могут представлять исследования, в которых сравнивалась эффективность оригинальных препаратов и генериков. Например, в рандомизированном исследовании Е.В. Яковлева и соавт. оценивалась эффективность оригинального препарата мелоксикама (Мовалис®, компания «Берингер Ингельхайм») и воспроизведенного (Амелотекс®, ЗАО «ФармФирма „Сотекс“») у пациентов с болью в нижней части спины [28]. Терапия оригинальным препаратом (Мовалис®) оказалась более эффективной, чем воспроизведенным (Амелотекс®), по таким показателям, как сроки уменьшения интенсивности болевого синдрома, общая продолжительность временной нетрудоспособности. Средний срок уменьшения интенсивности боли – 5,00 ± 1,40 против 7,37 ± 1,68 дня, среднее значение трудопотерь – 6,43 ± 1,40 против 8,61 ± 1,59 дня [28]. Наряду с этим назначение препарата Мовалис® сопровождалось более существенным улучшением состояния, определяемого по Шкале общего клинического впечатления, во всех возрастных группах.

Таким образом, результаты исследования не подтвердили терапевтическую эквивалентность генерика Амелотекс® оригинальному препарату Мовалис®.

С учетом большого количества генериков мелоксикама на отечественном фармацевтическом рынке требуется дальнейшее проведение сравнительных исследований оригинального препарата с воспроизведенными для установления их терапевтической эквивалентности.