Комплексное лечение интраэпителиальной неоплазии шейки матки с ВПЧ-инфекцией высокого риска

Рис. 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование

Рис. 2. Выявленные штаммы ВПЧ высокого риска

Рис. 3. Цитологическая динамика цервикальной неоплазии через шесть месяцев

Рис. 4. Исход ВПЧ-инфекции через шесть месяцев

Рис. 5. Клинический случай 1: этапы лечения

Рис. 6. Клинический случай 2: этапы лечения

Введение

Рак шейки матки (РШМ) остается серьезной проблемой современного здравоохранения, несмотря на достижения в диагностике и лечении [1]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) является предраковым состоянием. У пациенток с CIN риск развития РШМ в 20 раз выше, чем у здоровых женщин. Своевременное лечение CIN позволяет избежать прогрессирования в инвазивный РШМ. Инфекция шейки матки, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), отмечается более чем в 99,7% случаев РШМ и является основным фактором риска развития CIN [2]. С учетом того, что ВПЧ-положительный РШМ широко распространен среди женщин репродуктивного возраста и вероятность реинфекции даже после лечения высока, необходима разработка эффективных стратегий, минимизирующих риск остаточного заболевания и малигнизации. Традиционные методы лечения CIN и ВПЧ-инфекции, такие как диатермокоагуляция, криотерапия, лазерное или электрохирургическое иссечение, являются инвазивными. Инвазивные методы лечения могут приводить к развитию осложнений, таких как кровотечение, эндометриоз, стеноз шейки матки. Важно иметь в арсенале альтернативные эффективные методы лечения CIN и ВПЧ шейки матки без ущерба для фертильности пациенток.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – многообещающий и высокоселективный терапевтический метод, который применяется при различных предраковых состояниях, таких как остроконечные кондиломы, CIN, болезнь Боуэна. ФДТ включает в себя два этапа: введение фотосенсибилизатора и воздействие локально направленного света [3]. Ключевыми факторами, определяющими успех ФДТ, служат использование видимого света и адекватный выбор фотосенсибилизатора. Терапевтический эффект достигается за счет образования свободных радикалов, в частности одиночного кислорода [4]. Это в свою очередь приводит к локальному фотоокислению, повреждению и разрушению конкретных клеток [5]. Высокая селективность тканей, низкий риск нежелательных явлений и тяжелых осложнений по сравнению с традиционными методиками способны сделать ФДТ эффективным альтернативным методом лечения CIN и ВПЧ-инфекции, особенно у молодых женщин [6]. Тем не менее хирургическое лечение неоплазии не всегда приводит к элиминации вируса, что полностью не исключает вероятность рецидива [7, 8]. Персистирующая инфекция может спровоцировать рецидив заболевания, поэтому необходим строгий клинический мониторинг женщин после хирургического вмешательства, включая цитологическое исследование, кольпоскопию и ВПЧ-тестирование [9]. Поддержка иммунной системы с помощью местных иммуномодуляторов способствует более быстрой эрадикации ВПЧ и регенерации тканей, что снижает вероятность рецидива CIN шейки матки [10].

Современной медицине доступен оригинальный препарат регенеративной фармакологии Суперлимф. Препарат представляет собой естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов – универсальных стимуляторов иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО), трансформирующего фактора роста. Препарат обладает противовирусным, противомикробным и противогрибковым действием. Суперлимф стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров. Препарат характеризуется антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

Материал и методы

В исследование было включено 60 пациенток в возрасте 19–45 лет в период с октября 2022 г. по февраль 2024 г. Критериями включения были гистологически подтвержденные цервикальные интраэпителиальные поражения шейки матки высокой степени злокачественности (рис. 1), ВПЧ высокого риска (рис. 2).

Пациентки были разделены на две группы: 30 женщин основной группы получали комплексное лечение, включавшее на первом этапе ФДТ, затем иммуномодулятор Суперлимф, 30 пациенток контрольной – только ФДТ. ФДТ проводилась на медицинском диодном лазаре «Лахта-Милон» с использованием отечественного фотосенсибилизатора второго поколения Радахлорин (сумма натриевых солей хлорина е6, хлорина р6, пурпурина). Фотосенсибилизатор Радахлорин вводили в дозе 1 мг/кг массы тела с экспозицией 30 минут. Сеанс проводили через три часа после введения фотосенсибилизатора. Плотность мощности лазерного излучения – 0,2 Вт/см², плотность энергии – 150–300 Дж/см². Для профилактики рецидива пациентки основной группы получали иммуномодулятор Суперлимф с целью локальной цитокинотерапии (противовирусное, противомикробное, противогрибковое и регенерирующее действие). Суперлимф назначали по одному суппозиторию (25 ЕД) во влагалище в течение 20 дней после сеанса ФДТ. Курсы повторялись в последующие два менструальных цикла, по одному суппозиторию (25 ЕД) вагинально в течение десяти дней.

Результаты

Наблюдение включало первый co-test (цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование) через шесть месяцев после лечения, затем каждые шесть месяцев в течение двух лет.

В ходе наблюдения за пациентками установлено, что в основной группе через шесть месяцев цитологическая картина пришла в норму, произошла полная элиминация ВПЧ онкогенного риска. У 2 (6,7%) пациенток контрольной группы не было достигнуто нормализации цитологической картины, а в 7 (23,3%) случаях не произошло полной эрадикации ВПЧ, определялось клинически малозначимое количество ВПЧ – менее 10⁵ копий/мл (рис. 3 и 4).

Клинический случай 1

Пациентка Ш., 1989 г.р., диагноз: дисплазия шейки матки HSIL (СIN III). Выполнены биопсия шейки матки и выскабливание цервикального канала. Гистологическое заключение (№ XXX от 24.12.2022): плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL – CIN III). ПЦР-диагностика ВПЧ: 18-й генотип, количественный – 5,6 копий/10⁷ эпителиальных клеток, 56-й генотип, количественный – 7,1 копий/10⁵ эпителиальных клеток, 33-й генотип, количественный – 4,2 копий/10⁵ эпителиальных клеток.

Поле поражения измеряли до введения препарата и по истечении двух часов 50 минут с помощью флуоресцентной диагностики.

Через три часа после внутривенного введения фотосенсибилизатора Радахлорин в дозе 13,9 мг (1 мг/кг веса) осуществляли сеанс ФДТ. Лазерное облучение выполнялось с помощью медицинского лазера «Лахта-Милон» (длина волны излучения лазера – 662 нм).

При ФДТ цервикального канала использовали цилиндрический диффузор длиной 3 см, установленная мощность – 800 мВт, доза – 300 Дж/см², экспозиция – 11,7 минуты. При ФДТ шейки матки воздействие оказывали на пять полей, каждое имело радиус излучения 1,0 см с установленной мощностью 316 Вт в дозе 150 Дж/см², экспозиция – 6,25 минуты (общее время – 31,25 минуты).

В ходе выполнения процедуры у пациентки Ш. отмечались небольшое жжение после 15 минут воздействия, сдавление и чувство распирания на 22-й минуте. По окончании процедуры имела место характерная световая реакция в виде появления белесоватого налета.

На шестой день после ФДТ отмечался некротический участок на поверхности шейки матки. Начиная с шестого дня после ФДТ назначали иммуномодулирующий препарат Суперлимф 25 ЕД один раз в сутки в течение 20 дней в виде свечей во влагалище.

При оценке результата на 27-й день после сеанса ФДТ отмечался незначительный участок гиперемии (рис. 5). Было принято решение о назначении препарата Суперлимф по одному суппозиторию (25 ЕД) вагинально в течение десяти дней в последующие два менструальных цикла.

Контрольный осмотр через шесть месяцев после лечения: цитологическое исследование – NILM, данных о патологии нет, ВПЧ-тест отрицательный.

В настоящее время пациентка находится на диспансерном наблюдении.

Клинический случай 2

Пациентка М., 1985 г.р., диагноз: дисплазия шейки матки HSIL (CIN III). Выполнены биопсия шейки матки и выскабливание цервикального канала. Гистологическое заключение (№ XXX от 10.03.2024): плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL – CIN III). ПЦР-диагностика ВПЧ: 16-й генотип, количественный – 6,2 копий/10⁵ эпителиальных клеток, 45-й генотип, количественный – 3,8 копий/10⁵ эпителиальных клеток. Проведена ФДТ с использованием фотосенсибилизатора Радахлорин в дозе 13,9 мг (1 мг/кг веса).

Контрольный осмотр через три месяца после лечения: при вагинальном осмотре определялся участок гиперемии, проведен цитологический контроль. Заключение: ASCUS. ПЦР-диагностика ВПЧ: 16-й генотип, количественный – 2,2 копий/10⁵ эпителиальных клеток.

Таким образом, персистирующая ВПЧ-инфекция после лечения интраэпителиальной неоплазии является независимым фактором риска развития рецидива заболевания. В данном случае было принято решение о проведении консервативного курса препаратом Суперлимф 25 ЕД один раз в сутки в течение 20 дней в виде свечей во влагалище с повторными курсами в последующие два менструальных цикла – десять дней.

Контрольный осмотр через шесть месяцев: цитологическое исследование – NILM, данных о патологии нет, ВПЧ-тест отрицательный (рис. 6).

В настоящее время пациентка находится на диспансерном наблюдении.

Обсуждение

Все пациентки основной группы после проведенной ФДТ с последующим применением иммуномодулятора Суперлимф отмечали улучшение состояния в виде исчезновения выделений из половых путей, а также отсутствие жжения во влагалище, дискомфорта при половом контакте. На контрольном осмотре (27–30-й дни) обращала на себя внимание удовлетворительная эпителизация шейки матки у пациенток, использовавших Суперлимф в схеме комплексного лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Следует отметить, что в основной группе произошла полная элиминация ВПЧ, что, несомненно, служит хорошим прогностическим фактором, ведь основная причина неудач лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки – персистенция ВПЧ после лечения [11, 12]. Персистирующая инфекция ВПЧ высокого риска тесно и последовательно связана с HSIL и ассоциируется с прогрессированием предрака в инвазивный РШМ. Одним из потенциальных факторов, влияющих на персистенцию и/или рецидив ВПЧ, является иммунологическая дисфункция [13]. Комбинация ФДТ и иммуномодуляторов, в частности препарата Суперлимф, дает значительный выигрыш в лечении данной категории больных.

Стратегия наблюдения за женщинами, прошедшими лечение предрака шейки матки, основана на оценке риска и тестировании ВПЧ. Таким образом, контрольное тестирование на ВПЧ после лечения HSIL целесообразно для раннего выявления рецидива или прогрессирования заболевания. В данном исследовании показано, что добавление к ФДТ универсального стимулятора локальной иммунной системы Суперлимф позволяет добиться успеха в органосохраняющем лечении женщин репродуктивного возраста.

Выводы

ФДТ является эффективным альтернативным методом органосохраняющего лечения при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки. Использование препарата Суперлимф после ФДТ способствует активации местного иммунитета. Препарат также оказывает противовирусное действие. Это крайне важно в аспекте лечения предраковых заболеваний шейки матки и вторичной профилактики РШМ.