Неспецифические вагиниты: стратегия комплексной локальной терапии

Рис. 1. Распространенность вульвовагинальной инфекции

Таблица 1. Тест на основании критериев Амселя до лечения в группах, абс. (%)

Рис. 2. Результаты исследования микробиоты с помощью системы Фемофлор-16 до начала лечения и через 30 дней после него (n = 60)

Таблица 2. Клиническая эффективность разных схем терапии ВВИ (визиты 1, 2, 3)

Рис. 3. Динамика критериев Амселя через месяц после лечения – во время визита 2 (абс.)

Рис. 4. Абсолютный нормоценоз: доля лактобактерий в общей бактериальной массе соответствует норме

Рис. 5. Условный нормоценоз: доля лактобактерий в общей бактериальной массе условно соответствует норме

Таблица 3. Динамика критериев Амселя через три месяца от старта терапии – на визите 3, абс. (%)

Рис. 6. Телемедицинское консультирование через три и шесть месяцев после окончания лечения (визиты 4 и 5): сбор жалоб и информации о возможном рецидиве

Введение

Использованию у пациенток с вагинальной инфекцией современных препаратов, нормализующих микробиоту урогенитального тракта, на фоне комбинированной терапии посвящен ряд исследований разного уровня доказательности. Сегодня ученые активно изучают микробиом человека, влияние мукозального иммунитета на бактериальные ассоциации и биопленки при вагинальной инфекции, нарушение эубиоза вульвовагинального тракта и пути его коррекции [1].

Неспецифические вагиниты становятся все более серьезной проблемой в акушерстве и гинекологии в силу не только рецидивирующего течения, но и очевидного влияния на состояние репродуктивной системы женщин фертильного возраста.

Согласно данным литературы, основными клинико-лабораторными синдромами воспаления и дисбаланса микробиоты влагалища являются:

• дисбиоз со снижением количества лактобактерий и заменой грибковой микробиотой с развитием кандидозного вульвовагинита (КВВ);
• дисбаланс с преобладанием анаэробной биоты, который приводит к развитию бактериального вагиноза (БВ);
• дисбаланс с преобладанием аэробной биоты над другими постоянными симбионтами микрофлоры влагалища – неспецифический вагинит [2, 3].

Как показывают результаты исследований, в структуре вульвовагинальных инфекций (ВВИ) на долю БВ приходится 24–35%, на долю КВВ – 6,5–25% [4, 5]. При этом самой частой причиной патологических вагинальных выделений является БВ [6, 7]. Из коинфекций наиболее часто встречаются БВ и КВВ (0,8–25%) и смешанные инфекции (0,1–20%) [4, 8] (рис. 1).

Наряду с ростом заболеваемости отмечаются развитие лекарственной устойчивости к большинству антибиотиков, изменение иммунологической реактивности организма и, как следствие, уменьшение концентрации факультативных лактобактерий. В результате  снижается содержание молочной кислоты, кислотность влагалищного секрета, возрастает количество анаэробов и развиваются дисбиотические процессы вульвовагинального тракта.

Изменение гомеостаза слизистой оболочки влагалища и эктоцервикса сопровождается избыточным ростом чужеродных для индивидуального микробиома условно патогенных микроорганизмов (УПМ) и нарушением вагинального биотопа [9]. Снижение неспецифической резистентности больных является одной из причин воспалительного процесса, его рецидивирующего течения, торможения регенерации и восстановления функции инфицированных органов с формированием патологических биопленок [5, 10, 11].

Анаэробный дисбиоз способен трансформироваться не только в БВ, но и в вагиниты смешанного характера. В подобной ситуации прослеживается универсальный патогенетический сценарий со сменой биотопа: лактобактерии и анаэробы подавляются, а аэробная флора приобретает качественные конкурентные преимущества, что способствует ее активному размножению [2, 3, 7].

Способность вытеснять адгезированные на вагинальном эпителии лактобактерии определяет развитие и персистенцию ВВИ в ассоциации с УПМ, которая приобретает большую инфекционность и выявляется у 70% пациенток с патологическими вагинальными выделениями.

Наиболее часто нормофлора замещается сообществами анаэробных бактерий или смешанной аэробно-анаэробной микрофлорой. Чистый аэробный дисбиоз встречается редко [2, 3, 8, 12]. Утрачивается доминирующий статус Lactobacillus, и проявляется избыточный рост облигатных и факультативных анаэробов, таких как Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Atopobium vaginae и Mobiluncus spp., различающихся вирулентностью, цитотоксичностью и способностью к адгезии [4, 5, 13].

Дисбаланс количественного и качественного состава микробиоты приводит к утрате иммунологического контроля на фоне каскада метаболических изменений и нарушению колонизационной резистентности биотопа, что реализуется в симптоматике ВВИ у значительной части пациенток.

С учетом сказанного при ВВИ должны применяться не только антибиотики [14] и пробиотики, но и препараты метаболической терапии, потенцирующие рост резидентной микрофлоры и способствующие регенерации вагинального эпителиального матрикса [9, 15].

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями, для диагностики неспецифических смешанных вульвовагинитов применяются микробиологические исследования, определяющие микроэкологические нарушения вагинального биотопа, и общепринятые критерии Амселя с оценкой по критерию Ньюджента: полуколичественный подсчет морфотипов бактерий в мазках вагинального секрета, окрашенных по Граму [16]. Десятибалльную шкалу используют в качестве золотого стандарта (количество баллов в пределах 7–10 считается патогномоничным для БВ).

Таким образом, клинические признаки и данные лабораторных исследований служат основой для постановки диагноза и выбора этиотропного лечения. Показаниями к назначению такого лечения в конечном итоге служат три объективно значимых критерия [2, 5, 6]:

• инфекции, передаваемые половым путем (ИППП);
• специфические жалобы (выделения, запах, зуд, жжение и др.);
• клинические признаки, характерные для воспалительных процессов во влагалище.

Своевременная комбинированная этиотропная терапия вагинитов, направленная на быструю элиминацию возбудителей за счет непосредственного влияния на инфекционный агент, и препараты, активно воздействующие на биопленки и метаболизм бактерий, выполняют сочетанную антимикробную и иммуномодулирующую функцию.

За счет стимулирующего воздействия комменсалов на мукозальный иммунитет восстанавливается колонизационная резистентность влагалищного биотопа, формируется устойчивое равновесие системы и обеспечивается длительный безрецидивный эффект после лечения.

Лекарственные препараты с разным механизмом действия, не повреждающие эпителий и резидентную микробиоту, нормализующие рН вагинального секрета с одновременной стимуляцией мукозального иммунитета, считаются наиболее перспективными в лечении ВВИ. Указанным критериям отвечает отечественный препарат Суперлимф 25 ЕД, суппозитории ректальные и вагинальные,  в состав которого входит стандартизированный комплекс природных цитокинов необходимой концентрации: интерлейкин (ИЛ) 1, фактор некроза опухоли альфа, макрофагальный фактор, ИЛ-6, ряд минорных компонентов цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов.

Цель – оценить эффективность и безопасность трех схем применения препарата Суперлимф 25 ЕД (производитель – ООО «Альтфарм», разработчик и держатель регистрационного удостоверения в ЕАЭС – ООО «Центр иммунотерапии ИММУНОХЕЛП», дистрибьютор – ООО «Биотехфарм») с антисептиком деквалиния хлоридом, таблетки вагинальные 10 мг, в комплексной терапии пациенток репродуктивного возраста с неспецифическим вагинитом/вагинозом.

Материал и методы

В исследовании участвовало 60 пациенток в возрасте 20–45 лет, обратившихся к гинекологам двух лечебно-диагностических центров Центрального федерального округа и Москвы.

На основании специфических жалоб, визуальных клинических признаков и результатов лабораторного тестирования у всех обследованных диагностирована ВВИ.

При первичном осмотре выполнено полное клинико-лабораторное обследование: бактериоскопия отделяемого цервикального канала и влагалища с окраской по граму, оценка по критериям Амселя вагинального содержимого, гинекологический осмотр.

Критериями включения в исследование были:

• возраст от 20 до 45 лет;
• неспецифическая вульвовагинальная инфекция, подтвержденная в мазках, окрашенных по граму, рН-метрией вагинального секрета, аминным тестом и ПЦР-диагностикой (Фемофлор-16);
• желание и способность выполнять требования протокола на протяжении всего исследования;
• заполненное и подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• гиперчувствительность к любому компоненту, входящему в состав исследуемых препаратов;
• ИППП;
• ВПЧ-положительный статус с тяжелой дисплазией шейки матки;
• любое клинически значимое состояние, из-за которого, по мнению исследователя, пациентка не может участвовать в исследовании.

На протяжении всего исследования в целях контрацепции женщины использовали барьерные методы (презерватив).

Согласно дизайну исследования, пациенткам назначали терапию с учетом клинических симптомов вагинальной инфекции, результатов микроскопии влагалищных мазков, окрашенных по граму, с балльной оценкой по Ньюдженту, рН-метрии вагинального секрета, исследования микробиоты с помощью теста Фемофлор-16, в совокупности подтверждающих наличие ВВИ.

Методом случайной выборки участницы исследования были разделены на три равные группы (по 20 пациенток в каждой). В первой группе назначали базовую терапию вагинита в соответствии с клиническими рекомендациями – деквалиния хлорид, таблетки вагинальные, шесть дней на ночь. Пациентки второй группы помимо базовой терапии антисептическим препаратом деквалиния хлоридом, таблетки вагинальные, утром шесть дней, применяли препарат Суперлимф 25 ЕД, суппозитории ректальные и вагинальные,  на ночь по одной свече вагинально десять дней. В третьей группе помимо базовой терапии антисептическим препаратом деквалиния хлоридом, таблетки вагинальные, шесть дней на ночь, использовали препарат Суперлимф 25 ЕД, суппозитории ректальные и вагинальные, на ночь по одной свече ректально десять дней.

Пациентки трех групп были сопоставимы по возрасту, экстрагенитальному статусу, акушерско-гинекологическому анамнезу, паритету и характеру местного смешанного воспалительного синдрома.

Эффективность терапии оценивали на основании клинических и лабораторных данных после лечения и с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) через неделю (визит 1), месяц (визит 2) и три месяца от начала терапии (визит 3).

Телемедицинское консультирование, анализ и детализация жалоб с методикой самоконтроля (кольпо-тест – полуколичественная рН-метрия вагинального секрета индикаторными полосками ООО «Биосенсор», Россия), отслеживание рецидивов в группах осуществлялись через три (визит 4) и шесть месяцев (визит 5) после завершения лечения.

Безопасность терапии оценивали исходя из анализа всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ (СНЯ) за весь период лечения и наблюдения (визиты 1–5).

Об удовлетворенности врача и пациента терапевтическим эффектом и клиническими результатами судили по опроснику шкалы Гуттмана (пять пунктов). За основу принимали одномерность и иерархическую связанность суждений респондентов.

Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием Microsoft Office Excel 2010. Вычисляли среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (Q), ошибку средней арифметической (m). Бинарные показатели, характеризующие более двух связанных совокупностей, сравнивали с помощью Q-критерия Кохрена. Апостериорный анализ проводили с использованием теста Мак-Немара c поправкой Холма.

Результаты

При изучении гинекологического анамнеза установлено, что возраст менархе у пациенток значительно не отличался – 12,4 ± 1,2 года. Роды в анамнезе были у 41 (70,6%) женщины, медицинские аборты – у 19 (27,2%). Ранее малые гинекологические операции перенесли 8 (13,7%) пациенток.

Данные клинико-лабораторного обследования представлены в табл. 1.

Результаты обследования подтвердили наличие у 95% обследованных инфекционно-воспалительного процесса во влагалище с участием трех и более возбудителей.

В тестируемых персональных образцах вагинального отделяемого доминировали облигатно-анаэробные микроорганизмы Enterobacteriaceae, Eubacterium spp., Streptococcus spp. Дефицит резидентной лактофлоры выявлен у каждой второй пациентки (рис. 2, табл. 2).

Микроскопия вагинальных мазков, окрашенных по граму, продемонстрировала высокую микробную концентрацию различных морфотипов облигатных анаэробов, морфологически сходных с бактероидами, мобилункусом, лептотриксом, что соответствовало результатам микробиологических посевов и данным литературы [3, 10, 12].

Оценка по ВАШ показала, что у большинства пациенток к концу первой недели (визит 1) от начала лечения клинические симптомы вульвовагинита купировались или значительно уменьшилась их выраженность, что в среднем на три-четыре дня опережало микробиологическую деконтаминацию.

Вагинальная микробиота отреагировала уменьшением микробных ассоциаций и повышением количества морфотипов лактобактерий (15 до лечения, 56 – после) на фоне хорошей переносимости препарата (рис. 2).

В нашем исследовании эффективность комбинированной терапии с микробиологической точки зрения составила 97%, о чем наглядно свидетельствовали снижение микробной контаминации и увеличение титра лактобактерий вагинального тракта. Подтверждение тому – результаты теста Фемофлор-16, проведенного через 30 дней после завершения курса лечения (рис. 2).

По критериям Амселя восстановление микрофлоры и нормализация концентрации водородных ионов зафиксированы во второй и третьей группах во время контрольного обследования через 30 дней от начала лечения (визит 2) (рис. 3).

Согласно критериям Амселя, в группах отмечалась общая положительная динамика с уменьшением количества ключевых клеток, восстановлением рН вагинального секрета даже при наличии условного нормоценоза через 30 дней от начала лечения на основании данных теста Фемофлор-16 (рис. 3–5).

Критерии эффективности, такие как отсутствие жалоб, изменение характера выделений и нивелирование симптомов диспареунии, были наиболее выражены во второй группе, несколько меньше в третьей группе, где отмечались симптомы вульварного дискомфорта без критического пика лейкоцитарного компонента в лабораторных исследованиях.

Общая продолжительность бессимптомного временного интервала превысила пять недель на фоне снижения количества коккобациллярной флоры и лейкоцитов в мазках, окрашенных по граму, до референсных значений (табл. 2).

Через три месяца после окончания лечения у всех пациенток второй группы наблюдались восстановление референсных значений рН и снижение количества ключевых клеток – до 5 в поле зрения и менее. В третьей группе аналогичные показатели составили 95 и 90%, во второй – 60 и 75% соответственно (табл. 3).

Через три месяца от начала лечения (визит 3) рецидив дисбиоза отмечался у 25% пациенток первой группы. Во второй и третьей группах этот показатель составил 5 и 10% соответственно.

В лабораторных исследованиях положительный аминный тест и наличие ключевых клеток коррелировали с жалобами пациенток первой и третьей групп на симптомы вульварного дискомфорта и вагинальные бели, что указывало на относительный дисбиоз (визит 3).

Частота вагинальных жалоб у пациенток в течение полугода после окончания лечения представлена на рис. 6. Как показал телемедицинский опрос, симптомокомплекс, ассоциированный с относительным дисбиозом, выявлен при самоконтроле рН у восьми пациенток первой группы, одной пациентки второй группы и двух пациенток третьей группы через три месяца после окончания лечения (визит 4).

Симптомы аногенитального дискомфорта, отмеченные на визите 4 во время телеконсультирования у двух пациенток третьей группы, скорее всего были обусловлены индивидуальной местной реакцией на применение интимного эмолента – геля. После консультации дерматолога и отмены геля указанные симптомы были зафиксированы при телеконсультировании только у одной пациентки данной группы. При этом персональные жалобы на патологические бели отсутствовали, значение рН – около 4,5 (визит 5).

Анализ клинических симптомов и результаты микробиологических и лабораторных исследований в динамике продемонстрировали высокую эффективность терапии во второй и третьей группах, причем более длительный безрецидивный эффект зафиксирован во второй группе, в которой пациентки в комплексе с базовой терапией применяли вагинально препарат Суперлимф 25 ЕД.

Проанализировав результаты телемедицинского опроса (оценка по ВАШ) на визитах 4 и 5, можно констатировать, что эффективность комплексной терапии в исследуемых группах составила от 75 до 97%. Переносимость препарата была хорошей.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что применение препарата Суперлимф в суппозиториях в течение десяти дней в качестве дополнения к этиотропной терапии эффективно и может быть рекомендовано в комплексной терапии неспецифического вульвовагинита.

В настоящем исследовании не зафиксировано ни одного случая развития НЯ, СНЯ и отказа от продолжения комплексного лечения.

Удовлетворенность врача клиническим результатом лечения была достоверно выше, чем удовлетворенность пациенток эффективностью и удобством применения препаратов два раза в день, – 92 и 83% соответственно по шкале Гуттмана.

Обсуждение

Проведенное исследование еще раз подтвердило, что инфекционно-воспалительный процесс вульвовагинального тракта обусловлен комбинацией нескольких возбудителей с разным потенциалом вирулентности.

Клинические наблюдения показывают, что смешанные вагиниты наряду с достаточно яркой клинической симптоматикой характеризуются длительным и упорным течением, высокой частотой рецидивов. Эффект от классической антибактериальной терапии может быть неполным или кратковременным.

Неудовлетворенность результатами супрессивной терапии требует поиска новых альтернативных вариантов этиотропной терапии, в том числе применения препаратов на основе цитокинов с широким спектром действия, эффективных при воспалительных заболеваниях вульвовагинального тракта.

По нашему мнению, такой подход к лечению ВВИ представляется разумной альтернативой длительной антибиотикотерапии.

Согласно полученным данным, во всех группах ведущим клиническим симптомом были патологические бели. Частота их возникновения в группах достигала 78,9–85,5%. Диспареуния, равно как зуд и жжение, на фоне воспаления имела место у каждой третьей пациентки – от 25 до 37% во всех группах.

По совокупности клинико-лабораторных данных у каждой третьей пациентки с вагинитом превалировал микст бактериальных ассоциантов, характерных для БВ, у каждой второй (36,7%) – смешанные аэробно-анаэробные ассоциации микроорганизмов, что согласуется с современными представлениями о роли сочетанной инфекции в формировании хронических вагинитов.

Анализ лабораторных обследований наглядно продемонстрировал значимую и более быструю элиминацию бактериальных комплексов в совокупности с нормализацией критериев Амселя. Положительный аминный тест отмечался у всех обследованных на старте лечения. К визиту 2 в зависимости от варианта лечения количество пациенток с положительным аминным тестом снизилось. Зафиксировано значимое снижение количества лейкоцитов в мазках, окрашенных по граму, и ключевых клеток – до 5 в поле зрения и менее, что четко коррелировало с уменьшением или отсутствием жалоб на вагинальные выделения и дискомфорт в аногенитальной зоне.

Комбинация антибактериального препарата и препарата Суперлимф интравагинально (вторая группа) оказалась в три раза эффективнее по сравнению с лечением только антисептиком (первая группа).

Эффективность лечения вульвовагинита в третьей группе, где использовали препарат Суперлимф ректально, в два раза превысила эффективность в первой группе, в которой применяли только деквалиния хлорид 10 мг.

Вероятно, монотерапия антибактериальными препаратами способна менять резистентность и патогенность бактериальных популяций, что обеспечивает кратковременный эффект антибактериального лечения, увеличение частоты рецидивов вагинитов (первая группа).

Анализ клинических симптомов, а также результаты микробиологических и лабораторных исследований в динамике подтверждают высокую эффективность лечения во второй и третьей группах, причем более длительный безрецидивный эффект прослеживался во второй группе, где пациентки в комплексе с базовой терапией применяли иммуноцитокиновый препарат Суперлимф вагинально.

Аналогичный, но менее длительный эффект с сохраняющимся, правда меньшей интенсивности, дискофортом в аногенитальной области зарегистрирован у двух пациенток третьей группы, где применялись базовая терапия деквалиния хлоридом вагинально и суппозитории Суперлимф ректально (визит 3).

При уточнении анамнеза и причин возникновения симптомов дискомфорта, озвученных при телеконсультировании, выяснилось, что две пациентки третьей группы использовали новый лубрикант-эмолент при половом контакте. После рекомендованной дерматологами отмены вагинального геля указанные симптомы купировались самостоятельно, что было зафиксировано при повторном телемедицинском консультировании (визит 5).

Учитывая результаты телемедицинского контрольного опроса в исследуемых группах, можно констатировать достаточно длительный безрецидивный эффект по окончании лечения во второй и третьей группах (рис. 6).

Пролонгированный результат в отсутствие клинических жалоб отмечался у пациенток второй группы (визиты 4 и 5). Нормализация рН вагинального отделяемого (> 4,5) выявлена при самоконтроле у 11 пациенток первой группы, двух пациенток второй группы и четырех пациенток третьей группы. Это свидетельствует о длительном положительном эффекте комплексной терапии с формированием нормобиоценоза вагинального тракта.

Таким образом, своевременно назначенная противомикробная терапия в комбинации с цитокиновым комплексом Суперлимф 25 ЕД обеспечивает стойкий безрецидивный клинико-лабораторный эффект при благоприятном профиле безопасности. Основание – результаты проведенного нами исследования.

Заключение

Суперлимф 25 ЕД, суппозитории ректальные и вагинальные, является эффективным и безопасным препаратом и может быть рекомендован в комплексной терапии неспецифических вагинитов у женщин репродуктивного возраста.