Комплексный подход к лечению вирусиндуцированного истинного предрака шейки матки

Таблица 1. Показатели клинического анализа крови

Таблица 2. Показатели иммунной системы у пациенток до и после комбинированного лечения

Онкологические заболевания женской половой сферы остаются одной из актуальных проблем современного здравоохранения. Постоянное увеличение количества заболевших репродуктивного возраста требует усовершенствования диагностических и лечебных методик.

Наиболее распространенной формой рака гинекологической локализации и одной из основных причин смертности женщин в возрасте 35–40 лет считается рак шейки матки. Последние десять лет заболеваемость им возросла более чем в 1,5 раза. Так, в 2014 г. выявлено 16 130 новых случаев. Средний возраст больных составил 52,2 года [1]. По данным Международного агентства по изучению рака, к 2020 г. число впервые выявленных случаев рака шейки матки в мире возрастет приблизительно на 40% [1–3]. В связи с этим крайне актуально своевременное выявление фоновых, особенно предраковых поражений шейки матки.

Дисплазия шейки матки (изменение нормального клеточного состава эпителия) подразделяется на легкую, умеренную и тяжелую. Последняя классифицируется как истинный предрак шейки матки [2, 3].

В качестве скрининга предраковых заболеваний и рака шейки матки используется цитологическое исследование мазков с влагалищной порции шейки матки и цервикального канала, признанное экономически доступным и информативным методом обследования женщин разных возрастных групп. Чувствительность метода достигает 80%, специфичность – 86–100%, что доказывает его эффективность при диагностике заболеваний шейки матки [4, 5].

В настоящее время для классификации  цитологических изменений мазков шейки матки используется Бетесдская система (см. врезку NB ) [6].

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, скрининговое обследование пациенток на выявление предраковых заболеваний и рака шейки матки следует проводить в возрасте 25–65 лет с интервалом один год в течение двух лет, далее при отрицательных результатах один раз в три года [2, 3].

Прекращение скрининга возможно у женщин 70 лет и старше с интактной шейкой матки, которым проведено три и более зарегистрированных последовательных отрицательных цитологических исследования на протяжении последних десяти лет. В программу скрининга не включаются пациентки, не живущие половой жизнью и перенесшие в анамнезе тотальную гистерэктомию. Однако ни в одной стране мира на текущий момент в полном объеме не реализованы программы скрининга заболеваний шейки матки по ряду экономических и социальных причин [2].

Накопленные данные об эпидемиологии дисплазии и рака шейки матки позволяют утверждать, что эти заболевания напрямую связаны с воздействием на эпителий шейки матки вирусной инфекции [5, 7]. В структуре патогенеза дисплазии эпителия одним из основных факторов является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска (16-й и 18-й типы). ДНК данного вируса выявляется в 50–80% гистологических образцов умеренной и тяжелой дисплазии шейки матки. В течение жизни большинство женщин инфицируются ВПЧ. Между тем носительство не является пожизненным: в 30% случаев происходит естественная элиминация ВПЧ из организма [8]. В Европе ВПЧ выявляется у 60–80% сексуально активных молодых женщин до 30 лет. Инфицированность популяции увеличивается с возрастом: пик приходится на 20–29 лет (40%). К 50 годам инфицированность снижается и впоследствии не превышает 5% [9].

Носительство ВПЧ не является обязательным условием злокачественного процесса, но риск диспластической трансформации эпителия шейки матки возрастает в несколько раз. Воздействие ВПЧ на базальный клеточный эпителий заключается во встраивании ДНК вируса в геном клеток, в результате чего формируются койлоциты, остроконечные кондиломы. В дальнейшем может наблюдаться длительная персистенция ВПЧ-ДНК в клетках с регрессией или развитием злокачественной трансформации элементов эпителия [1, 2, 5].

В арсенале современного врача отсутствуют лекарственные препараты, избирательно воздействующие на ВПЧ-инфекцию [7]. Лечение направлено на устранение последствий носительства ВПЧ – удаление фоновых и предраковых новообразований шейки матки. Применение противовирусной и иммунокорригирующей терапии позволяет снизить риск рецидива диспластических процессов после оперативного лечения, поскольку вероятность элиминации вируса ВПЧ из организма увеличивается [7].

Одним из широко применяемых иммуномодуляторов признан препарат Полиоксидоний®. Благодаря прямому воздействию на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, активации лимфоидных клеток, находящихся в регионарных лимфатических узлах, а именно В-клеток, продуцирующих секреторный иммуноглобулин (Ig) A, Полиоксидоний® повышает резистентность организма к локальной и генерализованной инфекции. Кроме иммуномодулирующего воздействия Полиоксидоний® характеризуется выраженной детоксикационной и антиоксидантной активностью.

Таким образом, важны раннее выявление дисплазии шейки матки, выбор адекватного лечения, проведение противорецидивной терапии и дальнейшее наблюдение с целью минимизации риска трансформации в рак шейки матки.

Цель

В ходе исследования оценивали эффективность препарата Полиоксидоний при тяжелой дисплазии эпителия шейки матки на фоне инфицирования ВПЧ 16-го и 18-го типов в сочетании с конизацией шейки матки.

Материал и методы

Основную группу составили 24 пациентки с реализованной репродуктивной функцией и дисплазией эпителия шейки матки тяжелой степени на фоне носительства ВПЧ 16-го и 18-го типов, проходивших лечение в ГКБ № 40 г. Москвы в 2014 г. Средний возраст – 29,6 ± 5,2 года. В контрольную группу вошли 15 гинекологически и соматически здоровых женщин (средний возраст – 31,6 ± 3,1 года), прошедших скрининг на заболевания шейки матки.

У пациенток обеих групп методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли носительство ВПЧ 16-го и 18-го типов. Кроме того, обследование включало анализ мазка с влагалищной порции шейки матки и цервикального канала на онкоцитологию, а также проведение кольпоскопии.

Для верификации диагноза пациенткам основной группы были выполнены конизация шейки матки с выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала с последующим гистологическим исследованием полученного материала. После морфологического подтверждения диагноза тяжелой дисплазии шейки матки пациентки получали иммуномодулирующую терапию. В послеоперационном периоде в качестве иммуномодулирующей терапии им назначали препарат Полиоксидоний® 12 мг в свечах ректально ежедневно в течение пяти дней, далее – через день. Общий курс – 15 свечей.

Эффективность лечения оценивали на основании результатов ПЦР-диагностики на выявление ДНК вируса ВПЧ 16-го и 18-го типов, бактериологического и цитологического исследования мазка, кольпоскопического контроля до начала лечения, через три, шесть, девять и 12 месяцев после его завершения. Для оценки состояния иммунной системы всем пациенткам выполняли клинический анализ крови (оценивали показатели лейкоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов), а также иммунограмму (CD3, CD4, CD8, интерферон (ИФН) гамма, интерлейкины (ИЛ) 2 и 4, фактор некроза опухоли (ФНО) гамма, IgG, IgМ).

Результаты

Персистенция в организме вирусной инфекции приводит к изменениям в иммунной системе. Подтверждение тому – показатели клинического анализа крови у пациенток основной группы.

Как видно из табл. 1, в группе пациенток с ВПЧ-носительством достоверно чаще наблюдались такие изменения клинического анализа крови, как лейкопения, моноцитопения, лимфопения, характерные для иммунного ответа на воздействие вирусной инфекции.

Через шесть месяцев после лечения в объеме хирургического вмешательства с последующим курсом препарата Полиоксидоний® наблюдалось полное восстановление основных показателей клинического анализа крови, что свидетельствовало об эффективном угнетении воздействия ВПЧ-инфекции на организм на фоне проведенной терапии.

Для более детальной оценки состояния иммунной системы в условиях ВПЧ-носительства и оценки эффективности проведенного лечения всем пациенткам основной группы была выполнена иммунограмма (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, ИФН-гамма, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-гамма, IgG, IgМ). В таблице 2 приведены результаты иммунограммы до и через шесть месяцев после комплексного лечения тяжелой дисплазии шейки матки. До начала лечения наблюдалось статистически достоверное снижение уровней CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, IgG, IgМ, ФНО-гамма. Через шесть месяцев после комплексного лечения зафиксирована нормализация показателей Т-клеточного иммунитета, что свидетельствовало о выраженном иммуномодулирующем эффекте препарата Полиоксидоний®.

Всем пациенткам основной группы проводили контроль мазков на онкоцитологию с целью выявления рецидива тяжелой дисплазии шейки матки через три и шесть месяцев после лечения. Не зарегистрировано ни одного случая рецидива.

Заключение

Лечение истинного предрака шейки матки не только включает хирургическое вмешательство, но и требует коррекции иммунного статуса с целью повышения вероятности элиминации ВПЧ-инфекции из организма как одного из главных факторов диспластических процессов эпителия шейки матки. Нормализация иммунного ответа способствует снижению вероятности рецидива и злокачественной трансформации на фоне ВПЧ-носительства.