Лечение гистаминопосредованных аллергических заболеваний: что нового? Межрегиональный форум «Клиническая иммунология и аллергология – междисциплинарные проблемы». Сателлитный симпозиум компании «Алвоген»

Заведующий кафедрой пульмонологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н., профессор Александр Викторович ЕМЕЛЬЯНОВ посвятил свое выступление медико-социальному значению, клиническим особенностям, механизму развития и алгоритму лечения такого распространенного аллергодерматоза, как крапивница.

Крапивницу хотя бы раз в жизни переносят 15–25% населения. Считается, что в мире этим заболеванием страдают около 80 млн человек, причем чаще взрослые.

Последние годы особое внимание уделяется влиянию хронической крапивницы на качество жизни пациентов. Как известно, у больных крапивницей нарушается сон, развивается депрессия, снижается способность к обучению.

В международной клинической практике в качестве метода оценки контроля хронической крапивницы, как спонтанной, так и индуцированной, применяется опросник Urticarial Control Test, прообразом которого является опросник для оценки контроля бронхиальной астмы – Asthma Control Test.

В последних международных рекомендациях по диагностике и лечению крапивницы дано четкое определение синдрома. Крапивница – самостоятельное заболевание, характеризующееся появлением на коже волдырей или ангиоотеков либо и тех и других¹.

Волдырь (основной клинический симптом крапивницы) представляет собой центральный отек разного размера, окруженный зоной эритемы, сопровождающийся зудом, иногда чувством жжения, обычно исчезающий в течение 1–24 часов.

Ангиоотек характеризуется быстрым началом, вовлечением в процесс слизистой оболочки мембраны, расположенной ниже подкожного слоя, и зачастую сопровождается болью, доминирующей над зудом. Его разрешение более медленное, чем у волдыря, – до 72 часов. Как правило, местами локализации ангиоотека становятся веки, губы, ушные раковины, кисти, стопы, гениталии.

Продолжительность хронической спонтанной крапивницы обычно составляет от одного до пяти лет: в половине случаев симптомы купируются в течение шести месяцев, в 20% случаев – в течение трех либо от трех до пяти лет. Иногда заболевание разрешается в течение 25 лет². К факторам, определяющим длительность хронической спонтанной крапивницы, относятся тяжелое течение заболевания, наличие ангиоотека, сочетание с индуцированной крапивницей и положительная внутрикожная проба с аутосывороткой.

Согласно последней международной классификации, крапивницу подразделяют на острую (менее шести недель) и хроническую (более шести недель), на спонтанную (отсутствие внешнего провоцирующего фактора) и индуцированную (наличие внешнего провоцирующего фактора, действующего на кожу). Кроме того, крапивницу классифицируют в зависимости от этиологии – причина известна или неизвестна, что характерно для спонтанной крапивницы¹.

К индуцированной крапивнице относятся дермографическая, холодовая, тепловая, замедленная от давления, инсоляторная, вибрационная, холинергическая, контактная, аквагенная.

Показано, что у пациентов с хронической идиопатической крапивницей присутствует дефект тучных клеток, проявляющийся изменением профиля ключевых факторов транскрипции и спонтанной секрецией медиаторов. Истинная аллергическая реакция встречается менее чем у 1% пациентов с хронической спонтанной крапивницей, аутоиммунная форма заболевания – у 30–50% больных хронической идиопатической крапивницей. Примерно у 20% больных хронической крапивницей выявляются признаки аутоиммунного тиреоидита³.

Основную роль в развитии заболевания играют тучные клетки. Активированные тучные клетки выделяют вазоактивные медиаторы, которые вызывают клинические симптомы заболевания – волдыри и отеки. Главным медиатором раздражения чувствительных нервов, расширения сосудов и повышения их проницаемости является гистамин. Кроме того, возникновение волдырей и ангиоотеков связано с участием в патологическом процессе простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов, триптазы, нейропептидов.

Цель симптоматической терапии крапивницы – уменьшение воздействия медиаторов тучных клеток на органы-мишени. Многие симптомы крапивницы (зуд, гиперемия, волдыри) обусловлены взаимодействием гистамина с Н₁-рецепторами эндотелиальных клеток и чувствительных нервных окончаний. На сегодняшний день основным средством лекарственной терапии крапивницы признаны Н₁-антагонисты.

Алгоритм ведения пациентов с хронической крапивницей и ангио­отеком предполагает использование ступенчатой терапии. Согласно международным рекомендациям 2014 г. по ведению хронической крапивницы/ангиоотека, в качестве препаратов первой линии назначают неседативные Н₁-антагонисты, или Н₁-антигистаминные средства второго поколения¹.

В отсутствие контроля симптомов через 10–14 дней терапии рекомендуется увеличивать дозу неседативных антигистаминных препаратов до четырехкратной. Такое назначение должно быть клинически обосновано и согласовано с больным. Если через одну – четыре недели лечения добиться купирования симптомов не удается, в качестве третьей линии терапии добавляют омализумаб, циклоспорин А, антилейкотриеновый препарат, при обострении – системные глюкокортикостероиды (ГКС) до десяти дней. Цель лечения – полное купирование симптомов болезни.

Н₁-рецепторы – интегральные белки клеточных мембран встроены в цитоплазматическую мембрану и существуют в двух состояниях – активном и неактивном⁴. Гистамин стабилизирует активные формы Н₁-рецепторов, а антигистаминные препараты – неактивные формы, выступая в качестве обратных агонистов Н₁-рецепторов. Современный препарат Кестин® (эбастин) характеризуется тройным действием (антигистаминным, противоаллергическим и противовоспалительным), многообразием форм выпуска.

Кестин® (эбастин) – единственный на отечественном фармацевтическом рынке препарат, выпускаемый в двойной дозировке. Это делает его максимально удобным для лечения хронической крапивницы, особенно в условиях реальной потребности увеличения дозы антигистаминного препарата. Кестин® (эбастин) выпускается в форме:

• таблеток 10 и 20 мг для перорального приема один раз в сутки;
• лиофилизированных таблеток 20 мг для рассасывания в полости рта один раз в сутки для взрослых и детей с 12 лет.

Кестин® (эбастин) – пролекарство, которое после приема внутрь быстро всасывается и почти полностью метаболизируется в печени, превращаясь в активный метаболит карэбастин. Однократная суточная доза применения препарата Кестин® (эбастин) – от 10 до 20 мг. Доказано отсутствие кардио­токсичности как при увеличении дозы, так и при длительном применении препарата⁵.

Оценке эффективности Кестина (эбастина) 10 и 20 мг при хронической идиопатической крапивнице были посвящены шесть исследований продолжительностью до 12 месяцев. Суммарно в них участвовало свыше 8000 больных. Кроме того, были проведены два небольших исследования эффективности Кестина (эбастина) при холодовой и дермографической крапивнице, а также одно открытое исследование применения высоких доз Кестина (эбастина) 40 мг в течение четырех недель^{6, 7}.

Как показали результаты многочисленных клинических исследований, Кестин® (эбастин) 10 и 20 мг уменьшает число и размер волдырей, кожный зуд у 73–83% пациентов с хронической идиопатической крапивницей, в то время как плацебо эффективно лишь у 51–55% пациентов. Высокий уровень достоверности данных отмечается с первых дней лечения.

Кроме того, Кестин® (эбастин 20 мг) предупреждает появление волдырей и кожного зуда при холодовой и дермографической крапивнице при проведении провокационных тестов.

В заключение профессор А.В. Емельянов констатировал, что хроническая спонтанная крапивница – заболевание, которое существенно снижает качество жизни больных. Именно поэтому ее лечение должно проводиться с учетом международных и национальных рекомендаций, в которых антигистаминные препараты второго поколения, в частности Кестин® (эбастин), указаны как препараты выбора для стартовой терапии хронической крапивницы.

Аллергический ринит считается самым распространенным в мире аллергическим заболеванием – им страдают свыше 500 млн человек. По данным д.м.н., профессора кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования Натальи Михайловны НЕНАШЕВОЙ, в России аллергический ринит наблюдается у 12–24% населения.

Аллергический ринит не относится к числу тяжелых заболеваний, тем не менее негативно сказывается на качестве жизни больных, способности к обучению, профессиональной деятельности. Медицинская составляющая проблемы аллергического ринита обусловлена его тесной связью с такими заболеваниями, как астма, риносинусит, средний экссудативный отит, аллергический конъюнктивит, который развивается у 81% пациентов с аллергией на пыльцу и у 58% пациентов с аллергией на аллергены клещей домашней пыли.

Установлена тесная связь между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой: аллергический ринит увеличивает в три раза риск развития бронхиальной астмы, 80% больных бронхиальной астмой страдают аллергическим ринитом. Улучшение симптомов аллергического ринита сопровождается улучшением симптомов сопутствующей бронхиальной астмы, ухудшение симптомов ринита ассоциировано с утяжелением и персистенцией симптомов бронхиальной астмы. Эта взаимосвязь обусловлена единством триггерных факторов аллергического ринита и бронхиальной астмы, особенно при атопической природе болезни.

Главными участниками аллергического воспаления, развивающегося в слизистой оболочке носа в результате взаимодействия аллергена со специфическими IgE-антителами, являются эозинофилы, лимфоциты, тучные, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Дальнейший контакт с аллергеном и его связывание с фиксированными на тучных клетках IgE-антителами способствуют активации тучных клеток и секреции медиаторов аллергического воспаления: гистамина, триптазы, кининов цистеиниловых лейкотриенов, простагландина D₂⁸. Гистамин – основной медиатор, высвобождаемый тучными клетками вследствие специфического связывания аллергена с IgE-антителами на мембране этих клеток.

В международных рекомендациях PRACTALL изложена новая концепция лечения аллергического ринита, основанная на контроле симптомов⁹. Критерии (симптомы и качество жизни) предлагается оценивать за последние четыре недели до консультации. Любое отклонение от критериев свидетельствует об утрате контроля. В этом случае может быть рассмотрена терапия step-up. Следует помнить, что сопутствующие аллергическому риниту заболевания, такие как астма, синусит, синдром ночного апноэ, способны влиять на контроль ринита.

Для достижения контроля применяется четырехступенчатая терапия. Каждая ступень предусматривает различные варианты фармакологической терапии аллергического ринита в зависимости от выраженности симптомов.

Антигистаминные средства считаются препаратами первого выбора при аллергическом рините и конъюнктивите. Однако в силу известных побочных эффектов (седативное действие, тахифилаксия и проч.) использовать пероральные антигистаминные препараты первого поколения не рекомендуется. Антигистаминные препараты второго поколения лишены недостатков своих предшественников и характеризуются доказанной эффективностью при аллергическом рините.

Опыт применения антигистаминных препаратов второго поколения позволил Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI) в согласительном документе ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact Asthma – Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму) определить основные требования к блокаторам Н₁-гистаминовых рецепторов:

• селективная блокада Н₁-рецепторов;
• высокий антиаллергический эффект;
• быстрое наступление клинического эффекта и продолжительность действия 24 часа;
• отсутствие тахифилаксии;
• отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей и лекарственными препаратами.

Одним из препаратов, наиболее полно удовлетворяющих перечисленным требованиям, считается Кестин® (эбастин). Это антигистаминный препарат второго поколения, назначаемый один раз в сутки при аллергическом рините, крапивнице и других аллергических заболеваниях, обусловленных высвобождением гистамина. Препарат быстро абсорбируется при пероральном использовании. Прием пищи не влияет на его фармакокинетику. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через четыре – шесть часов после приема дозы, постоянная концентрация – через четыре дня.

Одно из ключевых преимуществ препарата состоит в том, что он не взаимодействует с алкоголем и бензодиазепинами¹⁰.

Эффективность Кестина (эбастина) при аллергическом рините подтверждена результатами многочисленных двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что эффективность Кестина (эбастина) 20 мг при лечении сезонного аллергического ринита значительно превосходит эффективность лоратадина 10 мг¹¹.

Кроме того, Кестин® (эбастин) продемонстрировал преимущество перед цетиризином 10 мг: частота отказа пациентов с аллергическим ринитом от лечения из-за недостаточной эффективности была значительно ниже в группе эбастина 20 мг – 0,9% и группе эбастина 10 мг – 1,7%. В то же время в группе цетиризина 10 мг этот показатель составил 4,3%¹².

Недавно появилась новая форма Кестина (эбастина) – быстрорастворимая таблетка 20 мг, которая рассасывается в полости рта без воды. Такая форма эбастина с самым быстрым началом действия среди антигистаминных средств второго поколения, созданная путем лиофилизации, удобна в применении и способствует повышению приверженности пациентов терапии. Это было продемонстрировано в трех клинических исследованиях с участием свыше 980 пациентов с аллергическим ринитом.

Согласно полученным данным, 85% пациентов оценили наступление действия Кестина (эбастина) как быстрое и очень быстрое, 98% после первого приема хотели бы использовать препарат в будущем, 88% были готовы заменить принимаемые антигистаминные препараты на Кестин® быстрого растворения как наиболее эффективный и удобный¹³.

Таким образом, лиофилизированные таблетки Кестина (эбастина) 20 мг характеризуются быстрым наступлением эффекта, удобством и простотой применения, что повышает приверженность пациентов лечению и позволяет им сохранять высокую социальную активность. «Все пациенты, страдающие аллергией, для оказания неотложной помощи должны иметь при себе лиофилизированные таблетки Кестина», – уточнила профессор Н.М. Ненашева.

Неседативные антигистаминные препараты второго поколения являются неотъемлемой частью комбинированной терапии аллергического ринита и астмы.

Влияние Кестина (эбастина) на воспаление в нижних дыхательных путях изучали в открытом исследовании с участием 20 больных бронхиальной астмой (атопическая – у 11, другого генеза – у 9 пациентов). Пациенты получали Кестин® (эбастин) 10 мг в течение четырех недель¹⁴. На фоне применения препарата у больных атопической бронхиальной астмой отмечались значимое снижение числа эозинофилов в периферической крови и улучшение данных функции внешнего дыхания (повышение пиковой скорости выдоха). По словам профессора Н.М. Ненашевой, в данном исследовании Кестин® (эбастин) в определенной степени продемонстрировал способность редуцировать эозинофильное воспаление в нижних дыхательных путях, особенно при атопической бронхиальной астме.

Антигистаминные препараты второго поколения положительно влияют на симптомы бронхиальной астмы. Подтверждение тому – данные обзора C. Bachert и J. Maspero (2011), посвященного оценке эффективности этих препаратов у пациентов с аллергическим ринитом и сопутствующей бронхиальной астмой и включавшего 14 клинических исследований¹⁵. Антигистаминные препараты второго поколения, применяемые в первой линии терапии аллергического ринита, могут оказывать положительный эффект на бронхиальную астму. Однако для определения их роли в лечении пациентов с бронхиальной астмой необходимы дополнительные исследования.

Кестин® (эбастин) – классический представитель антигистаминных препаратов второго поколения отличается высоким терапевтическим индексом, позволяющим достигать контроля симптомов аллергического ринита и повышать качество жизни не только больных изолированным аллергическим ринитом, но и пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. «Кестин® (эбастин) отличается от других антигистаминных препаратов длительностью действия и уникальной химической формулой. Препарат продемонстрировал выраженное влияние на синтез лейкотриенов и простагландинов. Следовательно, его антимедиаторный спектр более функционален», – пояснила профессор Н.М. Ненашева. Она также подчеркнула, что быстрорастворимая таблетка Кестина (эбастина), характеризующаяся быстрым наступлением эффекта, удобством и простотой применения, повышает приверженность пациентов лечению.

По словам главного внештатного аллерголога-иммунолога Приволжского федерального округа и Министерства здравоохранения Республики Татарстан, директора Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, д.м.н., профессора Рустема Салаховича ФАССАХОВА, наряду с хроническими аллергическими заболеваниями серьезную проблему представляют острые проявления аллергопатологии, требующие неотложной медицинской помощи. К тяжелым аллергическим реакциям вплоть до анафилактического шока может привести ужаление перепончатокрылых насекомых.

По данным аллергологического отделения ГКБ № 7 г. Казани, которое с 1992 г. оказывает круглосуточную неотложную помощь пациентам с острыми аллергическими реакциями (ОАР), с 2001 по 2012 г. количество госпитализированных с ОАР в отделение увеличилось в пять раз и достигло 7865. С диагнозом анафилактического шока госпитализировано 514 больных.

В 60% случаев ОАР были вызваны лекарственными препаратами, в 27% – ужалением насекомых, в 7% – пищевыми продуктами. Однако распространенность анафилактического шока при ОАР, обусловленных ужалением насекомых, составила 11%. В случае приема лекарственных препаратов и пищевых продуктов этот показатель был почти в два раза ниже – 6,4 и 6,2% соответственно.

Среди всех клинических проявлений ОАР на ужаление перепончатокрылых насекомых преобладали системные реакции разной степени выраженности: первой – у 16% пациентов, второй – у 55%, третьей – у 10%. Как уже отмечалось, в 11% случаев ОАР проявлялись анафилактическим шоком и только в 8% – выраженной местной реакцией.

Наиболее распространенным аллергеном, связанным с развитием ОАР, был яд ос (55%) и пчел (26%). Инсектная аллергия наблюдалась с апреля по октябрь. Ее пик приходился на август. Системные реакции на ужаление насекомых разной степени тяжести развивались обычно в течение часа. Среди клинических проявлений анафилактического шока преобладали острая сердечно-сосудистая недостаточность (80%), острая дыхательная недостаточность (72%), поражения кожи и слизистых оболочек (77%), абдоминальный синдром (45%), церебральный синдром (12%).

Препаратом выбора при анафилактическом шоке является адреналин. Во второй линии терапии анафилактического шока в острой стадии применяются антигистаминные препараты второго поколения (парентерально) и ГКС.

После перенесенного анафилактического шока антигистаминные препараты второго поколения назначают перорально в течение пяти – семи дней. «По нашим наблюдениям, в этот период высокую эффективность и хорошую переносимость демонстрирует препарат Кестин® (эбастин). Благодаря действию активного метаболита его активность после пятидневного курса лечения сохраняется в течение 72 часов. Важно, что быстрорастворимая форма Кестина, не требующая запивания водой, с удвоенной дозой, позволяет достигать контроля и использовать препарат как скоропомощной в случае неотложных состояний. В этом плане препарат уникальный и пока единственный», – пояснил профессор Р.С. Фассахов.

В целом наблюдается увеличение ежегодного показателя развития анафилактического шока на ужаление перепончатокрылых насекомых – с 0,18 на 100 000 населения в 1992 г. до 1,03 на 100 000 жителей в 2012 г. Высока и частота встречаемости анафилактического шока на ужаление как в структуре госпитализаций с анафилактическим шоком (27%), так и в структуре всех острых аллергических реакций, обусловленных ужалением насекомых (11%).

По мнению докладчика, одна из первостепенных задач современной диагностики инсектной аллергии – выявление виновного аллергена с последующим проведением системной иммунотерапии. При тяжелых системных аллергических реакциях на ужаление перепончатокрылых насекомых почти у 10–20% пациентов специфические антитела (АТ) к иммуноглобулину E не выявляются. Нередко у пациентов обнаруживаются специфические IgE-AT одновременно к разным насекомым. Это требует поиска новых подходов к диагностике инсектной аллергии. Одним из перспективных методов считается тест активации базофилов.

Профессор Р.С. Фассахов представил результаты исследовательской работы, посвященной оценке клинико-диагностической значимости методов лабораторной диагностики в выявлении сенсибилизации к ядам перепончатокрылых насекомых.

Были обследованы 102 пациента с системными аллергическими реакциями на ужаление, проходивших стационарное лечение в аллергологическом отделении ГКБ № 7 г. Казани. Из них были сформированы две группы – с системными аллергическими реакциями (n = 52) и анафилактическим шоком (n = 50). Группы были подразделены на подгруппы с анамнезом на ужаление пчелы, осы и с анамнезом на ужаление неизвестных насекомых. Контрольную группу составили 30 пациентов.

У всех участников исследования были определены специфические IgA-AT (иммуноферментный анализ (ИФА)) и уровень активации базофилов к аллергенам ядов пчелы, осы, шершня. Результаты показали высокую чувствительность и специфичность теста активации базофилов по сравнению с ИФА-диагностикой в выявлении сенсибилизации к ядам перепончатокрылых насекомых.

Исследователи пришли к выводу, что тест активации базофилов в силу высокой чувствительности и специфичности, низкого процента идентифицируемых перекрестных реакций (9,8 против 33,7% IgA-AT) служит полезным диагностическим тестом в выявлении сенсибилизации к яду перепончатокрылых насекомых.

Кроме того, всем пациентам с анафилактическим шоком и системными аллергическими реакциями на ужаление пчелы, осы в анамнезе была проведена оценка уровня сывороточной триптазы как одного из маркеров активации тучных клеток. Оказалось, что повышенный уровень триптазы имел место у тех, кто перенес анафилактический шок.

Исследователи разработали также математическую модель прогнозирования риска развития анафилактического шока на ужаление перепончатокрылых насекомых, позволяющую определять оптимальные действия для его предотвращения и выбор врачебной тактики.

Важным итогом исследовательской работы стал предложенный специалистами оптимальный алгоритм выявления сенсибилизации к ядам перепончатокрылых насекомых, включавший аллергоанамнез, определение специфических IgE-AT и выполнение теста активации базофилов. На основании алгоритма специфического аллергического обследования установлено, что наиболее частой причиной анафилактического шока было ужаление осы (36%) и пчелы (34%), реже ужаление шершня (12%). Сочетанная сенсибилизация имела место у 18% больных, перенесших анафилактический шок.

Завершая выступление, профессор Р.С. Фассахов отметил, что, согласно локальным и международным данным, анафилактический шок на ужаление перепончатокрылых насекомых относится к распространенным острым аллергическим реакциям. В связи с этим требуют решения вопросы, касающиеся обеспечения аллергенов из яда перепончатокрылых насекомых для проведения аллергопроб и доступности средств неотложной помощи в виде шприц-ручек с адреналином для пациентов с аллергией на ужаление насекомых.

Гистамин играет существенную роль в патогенезе ряда аллергических заболеваний, в частности хронической крапивницы и ангиоотека, ринита и бронхиальной астмы. Поэтому применение антигистаминных препаратов второго поколения является стратегией первого выбора при гистаминопосредованных аллергических заболеваниях.

Кестин® (эбастин) – классический представитель антигистаминных препаратов второго поколения с высоким терапевтическим индексом, единственный антигистаминный препарат второго поколения, разрешенный к применению в двойной дозе 20 мг.

Кестин® 20 мг признан самым мощным и безопасным антигистаминным препаратом второго поколения. Его новая быстрорастворимая форма – лиофилизированная таблетка для рассасывания во рту отличается высокой эффективностью, удобством и простотой применения, что способствует высокой приверженности пациентов лечению.