Современные подходы к лечению хронической крапивницы

Эндотипы хронической спонтанной крапивницы (адаптировано из [6])

Таблица 1. Ступенчатый алгоритм фармакотерапии ХСК (2021): рекомендуемая ФТ

Таблица 2. Ступенчатый алгоритм фармакотерапии ХСК (2021): нерекомендуемая терапия

Введение

Крапивница – это распространенное заболевание, клинически проявляющееся уртикарной сыпью, ангионевротическим отеком или их сочетанием, центральная роль в патогенезе которого принадлежит тучным клеткам. Различают острую и хроническую крапивницу. Хроническая крапивница подразделяется на спонтанную и индуцируемую. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) и хроническая индуцируемая крапивница (ХИнК) оказывают существенное влияние на качество жизни, негативно отражаются на рабочем процессе, обучении и повседневной жизни [1]. Согласно результатам B.F. O’Donnell и соавт., показатели состояния здоровья по оценкам пациентов с ХСК и пациентов с ишемической болезнью сердца оказались сопоставимыми [2]. А по данным I. Baiardini и соавт., состояние здоровья и субъективная удовлетворенность жизнью у пациентов с ХСК ниже, чем у пациентов с аллергическими заболеваниями органов дыхания [3].

Эпидемиология, классификация хронической крапивницы

Распространенность ХСК варьирует в пределах 0,5–5% [4]. Новые данные показывают, что распространенность ХСК достаточно высока во всех возрастных группах. В педиатрической популяции она не меньше, чем в популяции взрослых, и продолжает расти [5].

Причина ХСК может быть известна (например, аутоиммунная крапивница типа I с образованием аутоантител IgE к аутоантигенам и аутоиммунная ХСК типа IIb с аутоантителами, активирующими тучные клетки), но чаще причины неизвестны.

ХИнК подразделяется на симптоматический дермографизм, холодовую крапивницу, замедленную крапивницу от давления, солнечную крапивницу, тепловую крапивницу, вибрационный ангиоотек, холинергическую крапивницу, контактную крапивницу и аквагенную крапивницу.

У пациента могут сосуществовать два или более разных подтипа крапивницы. Спектр клинических проявлений различных типов и подтипов крапивницы очень широк.

Патофизиологические аспекты крапивницы

Ключевую роль в формировании крапивницы играют тучные клетки. Гистамин и другие медиаторы, такие как фактор активации тромбоцитов и цитокины, высвобождаемые активированными тучными клетками кожи, вызывают активацию сенсорных нервов, расширение сосудов и экстравазацию плазмы, а также привлечение клеток. Сигналы, активирующие тучные клетки при крапивнице, неоднородны и разнообразны.

В настоящее время выделено два эндотипа ХСК: аутоиммунный тип I и аутоиммунный тип IIb. Несколько недавних отчетов помогли лучше охарактеризовать эти эндотипы: аутоаллергический тип I управляется IgE к аутоаллергенам, а в патогенезе аутоиммунного типа IIb главенствующую роль играют аутоантитела IgG против IgE и его высокоаффинного рецептора (FcεRI), экспрессирующего на поверхности тучных клеток. При обоих эндотипах реализуется механизм активации тучных клеток, приводящий к их дегрануляции (рисунок) [6].

Дифференциальный диагноз

Крапивница может возникать как одно из клинических проявлений других заболеваний – уртикарного васкулита; анафилаксии, индуцируемой физической нагрузкой; аутовоспалительных синдромов; мастоцитоза; брадикинин-опосредованного ангионевротического отека, включая наследственный ангионевротический отек. Поэтому дифференциальная диагностика ХСК и ХИнК предусматривает проведение тщательного обследования для исключения заболеваний, клиническим симптомом которых могут быть волдыри, ангионевротический отек или их сочетание. При ведении пациента с ХСК необходимо выявить и исключить возможные триггеры. Безусловно, надо проводить обучение пациента и выработать индивидуальный план ведения. Кроме того, проводя диагностику, клиницист должен убедиться в том, что эпизоды высыпаний не сопровождаются приемом НПВП (например, аспирина, ибупрофена и др.) и отсутствует временная связь с приемом тех или иных продуктов питания для исключения пищевой аллергии.

Диагностическое обследование пациентов с ХСК должно быть направлено на подтверждение диагноза; поиск первопричин; определение условий, которые изменяют активность болезни; учет сопутствующих заболеваний; оценку предикторов болезни; прогнозирование ответа на назначенное лечение.

Международные и отечественные руководства по ведению пациентов с ХСК

Ведение пациентов с аллергическими заболеваниями регламентируется утвержденными стандартами и рекомендациями научных международных и отечественных обществ, которые постоянно обновляются и совершенствуются по мере поступления новых данных из рандомизированных контролируемых и наблюдательных клинических исследований, систематических обзоров и мета­анализов. Европейская академия аллергии и клинической иммунологии (EAACI) в содружестве с Глобальной европейской сетью по аллергии и астме (GA²LEN), Европейским дерматологическим форумом (EDF) и Всемирной организацией по аллергии (WAO) обновила рекомендации по лечению хронической крапивницы, опубликованные в 2018 г. в журнале Allergy [7]. Это обновленное руководство, в составлении которого участвовали и российские ученые, опубликовано в журнале Allergy и находится в открытом доступе [8]. В обновленном документе представлены определение, классификация, диагностические и терапевтические подходы к различным подтипам крапивницы, разработанные на основании объединенных научных данных и консенсусных заключений экспертов в области иммунологии, аллергологии и дерматологии. Основные положения рекомендаций EAACI/GA²LEN/EDF/WAO по ступенчатому алгоритму фармакотерапии (ФТ) ХСК с указанием силы консенсусного согласия группы экспертов представлены в табл. 1 и 2. В настоящее время по показанию ХСК зарегистрированы только неседативные H₁-АГП II поколения и омализумаб, причем неседативные H₁-АГП II поколения рекомендуется применять на всех ступенях терапии. Положения Российского руководства по ведению больных крапивницей, разработанные Российским обществом дерматовенерологов и косметологов при поддержке Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов в 2018 г., практически полностью соответствуют европейским рекомендациям 2018 г. [9].

Положения обновленных рекомендаций Амери­канской академии аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI) по фармакотерапии в своей основе соответствуют европейским рекомендациям EAACI/GA²LEN/EDF/WAO (2021):

1. Препараты первой линии – H₁-АГП II поколения.
2. В случае недостаточного контроля симптомов ХСК добавляется омализумаб.
3. Системные кортикостероиды (КС) рекомендуется применять только для краткосрочного ФТ-вмешательства и не использовать длительно.
4. При рефрактерной форме ХСК, не поддающейся лечению вышеперечисленными методами, в качестве дополнительной терапии возможно применение циклоспорина А [16].

В то же время рекомендации AAAAI имеют некоторые отступления:

1. В случае недостаточного контроля ХСК посредством H₁-АГП II поколения AAAAI, как и европейские научные общества, не рекомендует одновременное применение разных H₁-АГП II поколения, признавая отсутствие доказательств высокого уровня, подтверждающих терапевтическую эффективность такой комбинации. В то же время AAAAI допускает достаточно распространенную в США практику назначения фексофенадина (180 мг) по утрам в сочетании с цетиризином (10 мг) на ночь, основываясь на доказанной эффективности такой комбинации.
2. AAAAI также не рекомендует Н₂-АГП и антилейкотриеновые лекарственные препараты (ЛП) в качестве дополнительной терапии к H₁-АГП II поколения, так как доказательства, подтверждающие терапевтическую эффективность этих агентов, низкого качества. Но поскольку Н₂-АГП и антилейкотриеновые ЛП характеризуются низкой частотой нежелательных реакций и, как правило, доступны по цене, AAAAI считает целесообразным рекомендовать комбинацию H₁-АГП и H₂-АГП, а также монтелукаст (слабая сила рекомендации) в качестве дополнительной терапии.

Фармакотерапия в особых группах пациентов

Беременные и лактирующие женщины

При хронической крапивнице во время беременности и грудного вскармливания лечение антигистаминными препаратами может быть сокращено, поскольку симптоматика хронической крапивницы во время беременности, как правило, смягчается. Однако в ряде случаев течение ХСК может ухудшиться. Беременным женщинам следует сообщить, что ни один препарат не может считаться абсолютно безопасным. Антигистаминные препараты следует использовать только в случае крайней необходимости. Если во время беременности необходимы антигистаминные препараты, следует использовать самую низкую дозу хлорфенамина, цетиризина или лоратадина. Кормящим матерям рекомендуется применять цетиризин или лоратадин в самых низких дозах, а применения хлорфенамина следует избегать.

Дети

Эффективное и безопасное применение биластина у детей доказано в рандомизированном контролируемом исследовании. Профиль безопасности и переносимости биластина в дозе 10 мг у детей в возрасте от 2 до 12 лет с ХСК и аллергическим риноконъюнктивитом был аналогичен профилю безопасности плацебо. В другом многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании фазы III биластин применяли в форме раствора диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/сут в популяции из 509 детей в течение 12 недель. Профиль безопасности оценивали по нежелательным явлениям, возникшим во время лечения (НЯВЛ), лабораторным показателям, параметрам ЭКГ (кардиотоксичность) и по результатам опросника PSQ, разработанного для оценки сонливости и седативного эффекта в педиатрической практике. Клинически значимых различий между группой биластина и группой плацебо не наблюдали. Доли детей без НЯВЛ в сравниваемых группах были идентичны: 31,5 и 32,5% [17]. Эффективность и безопасность при применении в педиатрической популяции также продемонстрировали цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин и рупатадин [8]. При выборе неседативного H₁-АГП II поколения лечащий врач должен учитывать возраст ребенка, так как зарегистрированные по показанию ХСК препараты этой фармацевтической группы различаются по возрастным ограничениям и лекарственным формам. Для применения у детей младшего возраста наиболее удобны жидкие лекарственные формы (раствор, сироп) и быстрорастворимые диспергируемые таблетки.

Пожилые пациенты

Распространенность аллергических заболеваний у лиц старше 65 лет не уступает этому показателю в других возрастных группах и, вероятно, будет расти вследствие увеличения продолжительности жизни и количества людей с аллергией. Пациенты пожилого возраста характеризуются полиморбидностью и полипрагмазией, поэтому к выбору того или иного лекарственного средства для этой возрастной группы необходимо подходить особенно тщательно, чтобы не допустить нежелательных межлекарственных взаимодействий и серьезных лекарственных реакций, в том числе антихолинергических эффектов и седации, которые характерны для H₁-АГП I поколения и некоторых представителей H₁-АГП II поколения. Эффективность и безопасность биластина в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, делают это антигистаминное средство препаратом выбора у пожилых. Биластин не вызывает седативных эффектов, не влияет на когнитивные функции и не усиливает действия алкоголя и бензодиазепинов при совместном применении. Этот ЛП не оказывает кардиотоксического действия. Биластин может применяться у пациентов с нарушениями функции печени и почек без редукции дозы, что очень важно в реальной клинической практике, так как однократный прием в стабильной дозе обеспечивает высокую приверженность терапии. Благоприятный профиль безопасности биластина во многом определяется отсутствием значительного печеночного метаболизма и взаимодействия с системой цитохрома Р450 [18].

Инструменты оценки эффективности проводимой терапии

Чтобы успешно управлять тактикой ведения пациента с ХСК, лечащему врачу необходимо оценивать активность заболевания, влияние ХСК на качество жизни пациента и определять эффективность терапии. Количественная оценка пациентом (PROM – patient reported outcome measure) относится к наиболее простым и доступным инструментам, которые основаны на специально разработанных для ХСК унифицированных валидированных шкалах. Эти инструменты позволяют пациенту самостоятельно оценивать тяжесть течения (активность) ХСК, влияние на качество жизни и контроль заболевания в количественном выражении – баллах. Такая оценка удобна и для пациента, и для врача, так как позволяет объективно оценивать состояние пациента и его индивидуальный ответ на проводимую терапию в каждый момент времени.

Оценка активности ХСК и влияния заболевания на качество жизни

Активность ХСК определяют по шкалам UAS7 (англ. Urticaria Activity Score) и AAS7 (англ. Angioedema Activity Score): пациент оценивает выраженность основных симптомов (количество высыпаний и интенсивность зуда) в баллах по шкале UAS7 каждые 24 часа в течение семи последовательных дней. Шкала AAS7 используется у пациентов с ангиоотеком. При сочетании волдырей и ангиоотека рекомендуется использовать обе шкалы. Для определения влияния болезни на качество жизни используют шкалы CU-Q2oL и AE-QoL (в зависимости от превалирования в клинической картине уртикарной сыпи и ангиоотека соответственно).

Оценка контроля ХСК              

Контроль заболевания у пациентов с ХСК определяют по баллу теста контроля над симптомами крапивницы – UCT (англ. Urticaria Control Test). У пациентов с ангиоотеком используют AECT (англ. Angioedema Control Test). При сочетании волдырей и ангиоотека применяют обе шкалы. UCT и AECT состоят из четырех вопросов, на каждый из которых предлагается пять вариантов ответов, которые различаются по степени выраженности и оцениваются в баллах от 0 до 4 (от максимальной степени выраженности до полного отсутствия или наоборот – от полного отсутствия до высшей степени выраженности). Вопросы касаются контроля симптомов болезни, влияния ХСК на качество жизни, эффективности лечения, общего конт­роля заболевания. Для UCT четко определены пределы балльных значений, позволяющие отличать «хорошо контролируемую ХСК» от «плохо контролируемой ХСК». Максимальный балл 16 отражает полный контроль ХСК. Балл 12 является пограничным уровнем в оценке контроля заболевания.

Основные рекомендации по ведению пациентов с ХСК

Ведение пациентов с ХСК складывается из трех основных этапов, составляющих замкнутую последовательность в виде спирали оценка → действия → коррекция:

• Оценка пациента врачом: постановка диагноза, определение коморбидности, тяжести течения ХСК, предпочтения пациента, нежелательные побочные эффекты ФТ.
• Действия врача: изменение терапии и лечение сопутствующих заболеваний, применение немедикаментозных методов лечения ХСК, обучение пациента.
• Коррекция терапии: при неадекватном контроле симптомов – увеличение объема ФТ – подъем на следующую ступень вверх; при полном контроле симптомов в течение трех – шести месяцев – снижение объема ФТ – переход на ступень вниз; при развитии значимых побочных эффектов замена препаратов или схемы ФТ.

Решение повышать (step up), или понижать (step down), или оставлять без изменений назначенную терапию клиницисты принимают на основании баллов UCT и AECT. UCT в пределах 12–16 баллов отражает хорошо контролируемое заболевание. Если симптомы ХСК отсутствуют в течение трех – шести месяцев (балл UCT = 16), объем терапии снижают посредством уменьшения дозы и/или увеличения интервалов (step down). При UCT < 12 в течение трех месяцев объем терапии повышают (step up). Оценка 10 баллов и выше по тесту AECT отражает хороший уровень контроля ХСК с ангиоотеком.

Заключение

Антигистаминные препараты II поколения и омализумаб являются единственными зарегистрированными в настоящее время препаратами для лечения ХСК. Современный уровень клинической медицины указывает на необходимость продолжения изучения новых методов диагностики и лечения ХСК и ХИнК, а также поиска инструментов для оценки динамики заболевания и эффективности проводимой терапии. Исследователи весьма оптимистично оценивают будущее разработок новых лекарственных препаратов для лечения ХСК, так как уже сегодня научные изыскания проходят с использованием нескольких инновационных стратегий, направленных на подавление передачи сигналов, регулирующих активацию и накопление тучных клеток; ингибирование внутриклеточных путей активации и дегрануляции тучных клеток и, наконец, подавление активации тучных клеток посредством связывания с ингибирующими рецепторами [6].