Лечение центральной формы несахарного диабета вследствие нейросаркоидоза

Таблица 1. Клинические проявления ЦНД

Таблица 2. Общий анализ крови пациентки А.

Таблица 3. Биохимический анализ крови пациентки А.

Рис. 1. Данные теста пациентки А. после применения 10 мкг десмопрессина интраназально

Таблица 4. Гормональный анализ крови пациентки А.

Рис. 2. Структурные формулы вазопрессина и десмопрессина

Таблица 5. Фармакоэкономические аспекты препаратов десмопрессина

Введение

Патогенез центрального несахарного диабета (ЦНД) связан с абсолютным дефицитом гормона вазопрессина (нарушение синтеза и/или секреции) и невозможностью реабсорбции воды в почках, вследствие чего развиваются выраженная жажда и экскреция большого количества разведенной мочи [1]. Популяционная распространенность данного заболевания в России составляет 0,004%, однако в последнее время отмечается тенденция к его росту из-за повышения числа оперативных вмешательств на головном мозге, а также черепно-мозговых травм, в результате которых развитие ЦНД наблюдается практически в 30% случаев [2].

Нейросаркоидоз – редкий агрессивный вариант системного саркоидоза, который может поражать гипоталамо-гипофизарную область и вызывать вторичные эндокринные нарушения. Причиной саркоидоза является хроническое идиопатическое гранулематозное воспаление с локализацией процесса в различных органах и тканях, однако наиболее часто поражаются легкие [3]. В последнее десятилетие улучшилось понимание иммунопатогенеза заболевания. Его развитие связывают с инфекционными заболеваниями, иммунологическими механизмами и полигенной генетической предрасположенностью [4]. Заболевание чаще встречается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Распространенность его составляет 8–10 человек на 100 тыс. населения [3].

Неврологическое повреждение при саркоидозе отмечается у 5–15% пациентов, в то время как результаты аутопсии показывают, что субклиническое повреждение наблюдается примерно в 25% случаев. Прогноз при нейросаркоидозе неблагоприятный и в 10–18% случаев ассоциирован со смертью [5].

При нейросаркоидозе может быть поражена любая область головного мозга, но чаще страдают черепно-мозговые нервы, гипоталамус и гипофиз [5, 6].

Гипоталамо-гипофизарные проявления саркоидоза достаточно редки и составляют менее 1% интраселлярных объемных образований [7]. Как правило, пульмонологи и неврологи, которые наблюдают пациентов с нейросаркоидозом, мало внимания уделяют эндокринным осложнениям, недооценка которых может привести к фатальному исходу. Необходимо отметить, что только некоторые немногочисленные исследования по саркоидозу включали оценку состояния гипоталамо-гипофизарной системы [8–10].

Самыми частыми эндокринными проявлениями нейросаркоидоза считаются ЦНД (17–90% случаев) и гиперпролактинемия (3–32% случаев), недостаточность секреции гормонов аденогипофиза встречается крайне редко [5].

К сожалению, при инфильтративных заболеваниях гипофиза, к которым относится саркоидоз, диагностика проводится несвоевременно. Пациенты длительное время, нередко годами, не получают необходимого лечения ЦНД, что резко снижает качество их жизни из-за постоянной и мучительной жажды и необходимости приема большого количества жидкости и ее выведения (табл. 1) [11].

Рассмотрим клинический случай ЦНД на фоне саркоидоза.

Клинический случай

Пациентка А. 64 лет обратилась в Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) с жалобами на выраженную жажду (объем потребляемой жидкости до 6–8 л в сутки), обильное и учащенное мочеиспускание (цвет мочи светлый), необходимость вставать ночью для мочеиспускания и питья (в среднем два-три раза), сухость кожи, периодически возникающие головокружения, умеренную головную боль, сухой кашель, одышку при физической нагрузке.

Из анамнеза известно, что четыре года назад на основании гистологического исследования верифицирован диагноз «саркоидоз легких». Пациентка получала лечение преднизолоном в дозе 30 мг в сутки в течение двух недель, далее – циклофосфаном, к которому при обострении заболевания добавляли плазмаферез (всего три сеанса), по необходимости также проводились ингаляции Беродуалом с помощью небулайзера. На данной терапии больная чувствовала себя удовлетворительно. Через два года с момента диагностики саркоидоза легких пациентка отметила ухудшение состояния: ежедневный озноб в вечернее время без значимого повышения температуры и потливости в течение двух-трех недель, купировавшийся самостоятельно. Еще через шесть месяцев к описанной симптоматике добавились жажда и полиурия, но к врачу по их поводу она обратилась только через год. При обследовании в клиническом анализе мочи отмечено только снижение относительной плотности – до 1010 г/л. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) головного мозга в проекции теменной, височной и затылочных костей определялись гиподенсивные зоны плотностью от -50 до -36 HU размером от 5 до 10 мм, в проекции шишковидной железы и задних рогов боковых желудочков – петрификаты неправильной формы средних размеров с четкими контурами. Состояние расценено как нейросаркоидоз, в связи с чем проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в течение пяти дней. В дальнейшем пациентка была переведена на поддерживающую терапию: метилпреднизолон в дозе 4 мг по четыре таблетки в сутки, аспаркам по три таблетки в сутки, циклофосфан в дозе 0,2 г два раза в неделю, омепразол в дозе 20 мг на ночь. Аллергический и наследственный анамнезы у пациентки отягощены не были.

При поступлении в ЭНЦ общее состояние больной охарактеризовано как относительно удовлетворительное. Конституция гиперстеническая. Кожные покровы нормальной окраски, выражена сухость кожи. Видимые слизистые розовые, сухие. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Лимфатические узлы, доступные пальпации, не увеличены. Щитовидная железа расположена в типичном месте, не увеличена, мягко-эластической консистенции, узловые образования не пальпировались. Рост – 164 см. Масса тела – 77 кг. Индекс массы тела – 28,6 кг/м2. Сердечно-сосудистая система: артериальное давление справа – 130/90 мм рт. ст., частота пульса – 60 в минуту, область сердца визуально не изменена, тоны приглушены, ритмичны, перкуторно границы сердца в пределах нормы. Органы дыхания: дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, легочный звук притуплен, частота дыхательных движений – 16 в минуту. Органы пищеварения: язык чистый, живот мягкий и безболезненный, печень не выступает из-под реберной дуги, склонность к запорам. Мочевыделительная система: мочеиспускание свободное, учащенное, обильное, симптом поколачивания с обеих сторон отрицательный. Нервная система и органы чувств: сознание ясное, правильно ориентирована в пространстве и собственной личности. Костно-мышечная система: визуально не изменена.

При обследовании выявлено обезвоживание: в общем анализе крови на фоне восьмичасового ограничения жидкости отмечено повышение гематокрита до 46% и гемоглобина до 148 г/л, в биохимическом анализе крови – гипернатриемия и гиперосмоляльность (табл. 2 и 3). В клиническом анализе мочи отмечено снижение относительной плотности до 1004 г/л и осмоляльности до 0,134 Осм/кг. Данные изменения позволили лабораторно подтвердить диагноз несахарного диабета [12]. Для дифференциальной диагностики нефрогенной и центральной форм заболевания проведен тест, оценивающий чувствительность к десмопрессину. Он показал повышение осмоляльности мочи до 0,316 (+235%) через 2 часа и до 0,492 (+367%) через 4 часа после интраназального приема 10 мкг десмопрессина в форме спрея, что свидетельствовало о ЦНД (рис. 1) [11]. Применение десмопрессина также способствовало значительному снижению жажды и полиурии. Данный эффект длился 10–11 часов [13].

Пациентке с учетом выявления ЦНД и анамнестических данных за неврологические проявления саркоидоза проведено МРТ головного мозга с контрастированием. Исследование не выявило дополнительных образований в гипоталамо-гипофизарной области и не подтвердило описанных ранее по результатам МСКТ изменений вещества головного мозга. Но отсутствовала специфическая гиперинтенсивность («свечение») задней доли гипофиза, что является косвенным диагностическим критерием наличия ЦНД [1]. Заключение МРТ: диффузная неоднородность структуры аденогипофиза; признаки дисфункции задней доли гипофиза; МР-признаки дисциркуляторной энцефалопатии, умеренной сообщающейся (наружной) гидроцефалии; МР-признаки воспалительных изменений в придаточных пазухах носа.

Проведено также исследование на предмет гипофункции гормонов передней доли гипофиза, не выявившее какой-либо патологии (табл. 4). Снижение уровня кортизола в крови не является доказательством надпочечниковой недостаточности с учетом приема супрафизиологических доз глюкокортикостероидов (метилпреднизолона в дозе 16 мг в сутки) и нормального уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Для лечения ЦНД пациентке назначен десмопрессин в форме спрея назального дозированного (по 10 мкг в одной дозе) – препарат Вазомирин (компания-производитель GENFA MEDICA, S.A., Швейцария). Доза препарата подбиралась по схеме «по потребности» и составила по 10 мкг утром и вечером. На фоне терапии диурез снизился до 1400 мл, прекратились ночные мочеиспускания, перестала беспокоить жажда. Нормализовался сон и прошло головокружение.

По поводу гиперхолестеринемии назначен розувастатин в дозе 10 мг на ночь. С целью оценки возможного снижения минеральной плотности кости на фоне приема глюкокортикостероидов проведена рентгеновская денситометрия, которая показала наличие выраженной остеопении в поясничном отделе позвоночника, отсутствие изменений исследуемого показателя в проксимальном отделе бедренной кости и лучевой кости.

Обсуждение

Нейросаркоидоз может поражать любой отдел центральной нервной системы, и, как в рассмотренном случае, поражение может быть мультифокальным [10, 14]. Как правило, гранулематозные изменения при саркоидозе в гипоталамо-гипофизарной области наблюдаются на стебле (ножке) гипофиза. В результате нарушается транспорт везикул с вазопрессином из места его секреции в гипоталамусе (супраоптические и паравентрикулярные ядра) в заднюю долю гипофиза, где он секретируется в кровь. Это и приводит к развитию ЦНД, проявляющемуся отсутствием характерного гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза и патологическими инфильтративными изменениями ножки гипофиза (локальное или диффузное расширение), интенсивно накапливающей контрастное вещество [1, 10]. К сожалению, МСКТ, особенно без контрастирования, не способна четко дифференцировать структуры гипоталамо-гипофизарной области. Поэтому в ходе ее проведения патологических изменений данной области у пациентки не выявлено.

Кортикостероиды являются препаратами первой линии терапии саркоидоза и могут комбинироваться с иммунодепрессантами [10]. В случае рецидива саркоидоза глюкокортикостероиды могут применяться в очень высоких дозах короткими курсами (пульс-терапия) [12], что и было применено в приведенном клиническом случае при выявлении в ходе МСКТ данных, подтверждающих нейросаркоидоз. При проведении МРТ в ЭНЦ данных, подтверждающих поражение мозга, не получено, и, возможно, имело место исчезновение гранулемы гипоталамо-гипофизарной области, которая была причиной ЦНД.

Диагностика несахарного диабета у пациентки не представляла трудностей, так как были выявлены высокий гематокрит, гипернатриемия и гиперосмоляльность крови при одновременно низкой осмоляльности и относительной плотности мочи в утренних анализах. Проведенный десмопрессиновый тест показал высокую чувствительность к интраназально введенному десмопрессину, лечение которым было продолжено по принципу «по потребности», то есть в первые два-три дня пациентка получала очередную дозу препарата после окончания действия предыдущей, что определялось появлением симптомов несахарного диабета (полиурии и жажды) [13]. Однако ориентироваться на продолжительность только первой дозы десмопрессина (особенно примененной при выраженной дегидратации) для расчета суточной потребности не стоит, так как это может привести к переоценке суточной дозы препарата и, как следствие, передозировке [13].

Выбор препарата был основан на том, что десмопрессин является синтетическим аналогом природного гормона вазопрессина (рис. 2), но благодаря некоторым изменениям молекулы более эффективен и безопасен для лечения пациентов с ЦНД. Высокая селективность десмопрессина к рецепторам вазопрессина 2-го типа способствовала усилению антидиуретического действия и нивелированию сосудосуживающего действия, присущих эндогенному гормону. Изменения в молекуле вазопрессина также привели к повышению в несколько раз длительности антидиуретического действия. Наибольшее всасывание десмопрессина происходит со слизистой оболочки носа. Благодаря форме препарата (спрей) действующее вещество распыляется равномерно и на большие площади по сравнению с применением капель [15].

Основной целью лечения десмопрессином является купирование избыточной жажды и полиурии (для этого подбирается минимально эффективная доза). Не следует рассматривать в качестве целей лечения обязательное повышение относительной плотности мочи, особенно в каждой из проб анализа мочи по Зимницкому, поскольку не у всех пациентов с ЦНД на фоне клинической компенсации заболевания достигаются нормальные показатели концентрационной функции почек (физиологическая вариабельность концентрации мочи в течение дня, пожилой возраст, сопутствующая патология почек и др.) [15].

Потребность в десмопрессине зачастую не коррелирует с объемом выпиваемой/выделяемой жидкости (без лечения), индексом массы тела или полом пациента, но может умеренно повышаться в первые годы после дебюта заболевания как проявление снижения функции нейрогипофиза. Вариабельность суточной потребности в десмопрессине у пациентов обусловлена также индивидуальной чувствительностью к препарату и в меньшей степени особенностями кишечного или назального всасывания [1].

Пациентке был назначен десмопрессин, спрей назальный дозированный. В одной дозе Вазомирина (компания GENFA MEDICA, S.A.) содержится 10 мкг действующего вещества. Препарат характеризуется быстрым антидиуретическим эффектом – через 15–30 минут после применения. Продолжительность его действия в среднем составляет 8–12 часов, однако у некоторых пациентов она достигает 24 часов. Для препарата не требуется особых условий хранения, поэтому пациенты могут брать Вазомирин с собой, не беспокоясь о снижении его эффективности [13, 16, 17]. Более подробно сравнительные характеристики препаратов десмопрессина приведены в табл. 5.

Как указывалось ранее, основным критерием адекватности дозы десмопрессина является отсутствие чувства избыточной жажды, ночных мочеиспусканий, снижение диуреза до комфортного уровня для конкретного индивидуума. В результате применения Вазомирина нам удалось достичь всех целей лечения ЦНД, что значимо улучшило самочувствие и качество жизни пациентки. По прошествии года с момента диагностики и лечения ЦНД пациентка остается полностью компенсированной на подобранной терапии Вазомирином.

Заключение

Сочетание саркоидоза и ЦНД является редкой патологией. Однако своевременная диагностика ЦНД и лечение современными лекарственными препаратами могут значимо улучшить самочувствие и качество жизни больных.