Патогенетическая терапия центрального несахарного диабета отечественным дженериком десмопрессина – препаратом Ноурем

Сравнительная характеристика различных лекарственных форм десмопрессина

Определение и краткая клиническая характеристика центрального несахарного диабета

Центральный несахарный диабет (ЦНД) – заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу вследствие дефекта синтеза или секреции антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессина), проявляющееся выраженной жаждой и выделением большого количества разведенной мочи [1]. Основной причиной центрального несахарного диабета является недостаток АДГ в гипоталамической области, поэтому его еще называют «нейрогенный несахарный диабет», «гипоталамический несахарный диабет», «гипофизарный несахарный диабет». Главная роль в развитии ЦНД отводится либо генетическим, либо органическим нарушениям гипоталамо-гипофизарной области [2–4].

Основными клиническими проявлениями ЦНД являются обильное учащенное мочеиспускание (полиурия), в том числе в ночное время (никтурия), и жажда, которая возникает из-за потери жидкости. Суточное количество мочи превышает 3 л (физиологическую норму у взрослых) и может достигать 20 л. Так как пациент вынужден часто ходить в туалет, в том числе в ночные часы, это приводит к нарушениям сна, быстрой утомляемости, общей слабости. В случае недостаточного восполнения жидкости (например, при нарушении функционирования центра жажды или у лежачих без доступа к воде после операции больных) могут развиваться клинические проявления дегидратации, к которым относятся сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюно- и потоотделения, в тяжелых случаях – лихорадка, рвота, снижение давления в легочной артерии, коллаптоидные состояния или психомоторное возбуждение. АДГ отвечает за экскрецию натрия, поэтому для лабораторных показателей при дефиците жидкости характерно значительное повышение уровня натрия в крови [5, 6].

Общие принципы лечения

Лечение ЦНД в первую очередь направлено на уменьшение диуреза за счет заместительной терапии аналогами вазопрессина и возмещение потерь жидкости [7–9].

Первой линией терапии ЦНД является десмопрессин – синтетический аналог АДГ (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1) [1]. Существуют и другие препараты с антидиуретическим эффектом, такие как хлорпропамид, карбамазепин, тиазидные диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, однако после появления в клинической практике десмопрессина они крайне редко применяются при ЦНД [10].

Десмопрессин представляет собой аналог L-аргинин-вазопрессина с заменой 8-го радикала D-изомером аргинина. Эти структурные изменения привели к снижению вазопрессорного эффекта и повышению устойчивости к ферментативному распаду под влиянием вазопрессиназы, что обеспечило значительное (примерно в 2000 раз) повышение антидиуретической активности десмопрессина по сравнению с нативным гормоном [11].

В настоящее время препараты десмопрессина существуют как в жидкой, так и в твердой форме (таблица) [10, 12].

Препараты в жидкой форме (в виде спрея) могут вводиться интраназально, в твердой форме (в виде таблеток) применяются перорально и сублингвально. Терапевтическая доза подбирается эмпирически, исходя из клинических данных, под контролем диуреза и не зависит от пола, возраста, массы тела пациента, функции почек и/или печени. Правильно подобранная доза обычно является стабильной и не требует частой коррекции.

Возможными схемами начальной терапии являются [1]:

средняя доза – десмопрессин назначается в средней дозе: для таблеток подъязычных – 60 мкг три раза в сутки, таблеток пероральных – 0,1 мг три раза в сутки, дозированного спрея – по 10 мкг (одна доза) два раза в сутки с дальнейшей титрацией дозы в зависимости от клинических симптомов;

по потребности – десмопрессин назначается в разовой дозе 60 мкг для таблеток подъязычных, в дозе 0,1 мг для таблеток пероральных, в дозе 10 мкг для интраназального спрея, последующая доза принимается по окончании действия предшествующей (появлении полиурии и чувства жажды), через два-три дня рассчитывается суточная доза и перераспределяется на удобное время приема.

Различные формы препаратов десмопрессина

Интраназальный спрей десмопрессина имеет относительно более высокую разовую дозу по сравнению с таблетированными формами, что уменьшает возможность ее титрации. После интраназального применения всасывается 10–20% препарата. Максимальная концентрация активного вещества в плазме достигается через 0,5–4 часа.

Разовая концентрация спрея десмопрессина может быть избыточной у каждого третьего пациента с ЦНД, в связи с чем увеличивается риск водной интоксикации на старте терапии. Именно поэтому интраназальная форма не рекомендуется для инициации терапии (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2) [13, 14]. Кроме того, всасываемость препарата может быть нарушена во время вирусных и/или аллергических заболеваний с вовлечением слизистой оболочки носовой полости.

Интраназальная форма может быть востребована у пациентов с высокой суточной потребностью в десмопрессине, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, низкой комплаентности к приему таблетированного препарата натощак [15, 16].

Пероральный таблетированный десмопрессин удобен для приема у большинства пациентов [17]. Однако такое использование имеет свои особенности из-за снижения биодоступности. Десмопрессин разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому всасывается менее 5% от принятой дозы, при приеме во время или сразу после еды биодоступность уменьшается еще на 45–50%. Поэтому препарат рекомендуется принимать за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи. При недостаточном клиническом ответе препарат следует принимать натощак. Обычная суточная поддерживающая доза составляет 0,1–0,8 мг в два-три приема, но может достигать и 1,2 мг.

Биодоступность десмопрессина при сублингвальном применении выше, чем при пероральном, и достаточна, чтобы обеспечить продолжительный антидиуретический эффект. Сублингвальная форма десмопрессина быстро растворяется во рту и характеризуется стабильной фармакокинетикой. Это дает возможность достичь компенсации ЦНД с использованием меньших доз по сравнению с дозами пероральной формы десмопрессина. Значимым преимуществом сублингвальной формы является отсутствие влияния приема пищи и необходимости запивать препарат. Достаточной суточной дозой обычно является доза 60–120 мкг, которая принимается три раза в день строго под язык до полного растворения [18, 19].

Дженерики в арсенале практического врача

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США определяет дженерик как лекарство, которое имеет ту же лекарственную форму, безопасность, силу действия, способ введения, качество, рабочие характеристики и предполагаемое использование, что и уже продаваемый фирменный препарат [20]. Европейское агентство лекарственных средств характеризует дженерик как препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав активных веществ и ту же лекарственную форму, что и референтный препарат, и биоэквивалентность которого референтному препарату была продемонстрирована соответствующими исследованиями биодоступности [21].

Фармацевтические компании, разрабатывающие инновационные лекарственные средства, несут значительные траты на разработку, клинические исследования различных фаз, рекламу новых препаратов, и все эти расходы включаются в конечную стоимость продукта. Поэтому стоимость оригинальных препаратов может быть достаточно высока для среднестатистического пациента и/или стать значительным бременем для системы здравоохранения.

Возможным решением проблемы высокой стоимости является воспроизведение, копирование уже достигнутых результатов и решений, создание аналогов лекарственных средств [22]. Во всем мире дженерики составляют значительную долю используемых лекарственных средств: в США, Великобритании, Китае и Австралии на них приходится более чем 80%, в Индии, Канаде, Японии, Африке – около 50% [23].

Компании, выводящие в продажу дженерики, не несут расходы на разработку и внедрение этих препаратов, следствием чего становится более низкая цена по сравнению с оригинальными препаратами. Тем не менее дженерики должны быть не только доступными по цене, но и максимально совпадать по качественным параметрам с оригинальными препаратами [22].

Различают понятия «фармацевтическая эквивалентность», то есть идентичный оригинальному активный ингредиент в такой же лекарственной форме, для аналогичного способа введения, эквивалентный по силе действия или концентрации, «биоэквивалентность», то есть сравнимая биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях, и «терапевтическая эквивалентность», то есть отсутствие различий с оригинальным препаратом в профиле эффективности и безопасности в клинической практике. Дженерики должны быть эквивалентны оригинальным препаратам по всем трем параметрам.

Дженерик десмопрессина Ноурем

Ноурем – дженерик десмопрессина российского производителя компании «Канонфарма продакшн». Ноурем выпускается в обычных таблетках по 0,1 и 0,2 мг и подъязычных таблетках по 60 и 120 мкг. Препарат разрешен к применению у детей с пяти лет.

Сравнение пероральной и сублингвальной форм Ноурема и соответствующих референтных препаратов десмопрессина в ходе открытых рандомизированных перекрестных исследований продемонстрировало полную их фармацевтическую и биологическую эквивалентность [24, 25]. Препараты для сублингвального применения оптимально сочетают в себе удобство применения без потери биодоступности [4]. Пациенты, применявшие десмопрессин в сублингвальной форме, в 60% случаев выражали желание продолжить лечение, ссылаясь на отсутствие необходимости запивать таблетки водой и регулировать прием препарата в зависимости от приема пищи [12].

В производстве таблеток Ноурем для сублингвального применения используется F-MELT® (тип С) – это запатентованная система предварительного специального смешивания вспомогательных веществ, которая обеспечивает быстрое растворение в полости рта (нет необходимости запивать водой), стабильную фармакокинетику активного вещества, продолжительный антидиуретический эффект.

Мониторинг на фоне лечения

Одним из осложнений терапии десмопрессином может быть задержка жидкости, ассоциирующаяся с риском развития гипонатриемии. Несмотря на отсутствие жажды, некоторые пациенты склонны употреблять избыточное количество жидкости в течение дня и не учитывают, например, кофе за завтраком, газированные напитки за обедом и ужином. Кроме того, привычка потреблять большие объемы жидкости может сохраняться на начальных этапах лечения десмопрессином. Это приводит к отрицательному диурезу и снижению концентрации натрия в крови. Риск гипонатриемии выше у лиц пожилого возраста (за счет повышения чувствительности почечных канальцев к АДГ), при нарушениях осморегуляции, недостаточно выраженном чувстве жажды и нарушении способности почек сохранять натрий [26]. Поэтому необходимо проводить контроль уровня натрия в сыворотке крови через один-два дня после назначения первой дозы, затем один раз в четыре-пять дней при титрации дозы. После подбора оптимальной дозы десмопрессина для заместительной терапии уровень натрия определяется не реже одного раза в год или при нарушениях самочувствия.

Необходимо также информировать пациентов о симптомах, которые могут быть вызваны гипонатриемией. К ним относятся тошнота, рвота, головная боль, вялость, в тяжелых случаях – судороги и кома.

Гипонатриемии можно избежать, если начать лечение с минимальных доз десмопрессина, необходимых для контроля полиурии [27]. Рекомендуется обучение пациентов соблюдению питьевого режима: пить только при жажде, при задержке жидкости пропускать плановый прием препарата, то есть делать паузу в действии препарата до появления полиурии, сопровождающейся чувством жажды, контролировать количество выделенной жидкости и потреблять в течение следующего дня жидкости не больше, чем выделилось накануне [1]. Такие простые рекомендации позволят избежать значительного ухудшения самочувствия, ассоциированного с гипонатриемией.

Заключение

Центральный несахарный диабет является заболеванием, значительно нарушающим самочувствие пациентов и приводящим к снижению их работоспособности и социальной изоляции.

Современные возможности заместительной гормональной терапии – в данном случае препаратами аналога антидиуретического гормона – позволяют улучшить физическое состояние и восстановить социальную активность больных ЦНД.

Использование качественных дженериков наряду с сохранением всех положительных сторон лечения значительно повышает его доступность. Высокое качество производства отечественного препарата Ноурем, транспортная доступность и более низкая стоимость по сравнению с зарубежными аналогами, возможность применения в пероральной и сублингвальной формах обеспечивают непрерывность терапии и снижение ее стоимости без потери эффективности и безопасности. Наличие разных форм выпуска и доз десмопрессина способствует реализации персонифицированного подхода к ведению лиц с ЦНД.