ЛОР-инфекция вчера, сегодня, завтра. Эволюция возбудителей и прогресс терапии. ЛОР-инфекция вчера, сегодня, завтра. Эволюция возбудителей и прогресс терапии. Сателлитный симпозиум компании «Сандоз»

Профессор, д.м.н. С.В. Рязанцев

Профессор, д.м.н. М.А. Рябова

Эффективность фенспирида в лечении детей с ОРИ

Международные и росcийские стандарты для лечения синуситов: что общего, в чем разница

В Национальном регистре диагностики и лечения синуситов 2006 г. предусмотрен ступенчатый подход к назначению антибактериальных препаратов с учетом степени тяжести риносинусита. По результатам обсуждения на XVII Съезде оториноларингологов России были приняты новые рекомендации по терапии острых риносинуситов, предусматривающие использование топических препаратов и системных антибактериальных средств.

Заместитель директора по научной работе Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи, главный оториноларинголог Северо-Западного федерального округа, д.м.н., профессор Сергей Валентинович РЯЗАНЦЕВ отметил, что долгое время специалистам приходилось работать в условиях существования многочисленных стандартов лечения синуситов (региональных, международных, разных обществ и объединений), нередко противоречивших друг другу. Между тем должны быть разработаны профессиональные стандарты, устанавливающие единые подходы к лечению синуситов. В этих целях с 20 апреля 2009 г. регулярно проводятся заседания комиссии по стандартизации в оториноларингологии Минздрава России.

Проблема лечения синусита остается острой в силу его высокой распространенности. Например, в США регистрируется 31 млн случаев риносинусита в год, в России – свыше 10 млн. Вторичная бактериальная инфекция придаточных пазух носа после перенесенной вирусной инфекции верхних дыхательных путей развивается у 0,5–2% взрослых. До 60 случаев острого бактериального риносинусита завершаются выздоровлением в отсутствие антибиотикотерапии. Тем не менее антибактериальные препараты назначаются в 85–98% случаев обращений к врачу. Несмотря на то что большинство острых риносинуситов вызвано вирусной инфекцией, 20% всех назначений составляют антимикробные препараты. Это диктует необходимость повышения уровня дифференциальной диагностики риносинусита и выбора методов антибактериальной терапии в соответствии с международными и национальными рекомендациями.

В 2012 г. на XXIV Конгрессе Европейского ринологического общества была утверждена новая редакция европейских рекомендаций по риносинуситу (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, EPOS)¹. По мнению экспертов, при остром риносинусите у взрослых пациентов могут применяться препараты различных групп. При этом ключевую роль играют антибактериальные средства, топические глюкокортикостероиды (ГКС) либо их комбинации. У взрослых и детей рекомендовано промывание полости носа солевыми растворами. В стандарты лечения вирусного и поствирусного риносинусита включены фитопрепараты. В руководстве по ведению взрослых и детей с острым риносинуситом Американского общества по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America, IDSA) в том же году были представлены схожие клинические критерии диагностики и терапии риносинусита, но более детализированные.

Докладчик отметил, что между зарубежными и российскими стандартами лечения риносинуситов сохраняются существенные различия. Так, в рекомендациях EPОS 2012 г. главным направлением является топическая эндоназальная ГКС-терапия, назначение иной разгрузочной терапии считается избыточным. В отличие от российских стандартов современные международные руководства по лечению острого бактериального риносинусита (EPOS и IDSA 2012 г.) не предусматривают использование деконгестантов, антигистаминных препаратов и муколитиков. В практике российского врача-оториноларинголога для лечения больных риносинуситом успешно используются адекватные муколитические и секретомоторные препараты, снижающие вязкость секрета и улучшающие эвакуацию слизи.

Кроме того, в России золотым стандартом лечения острых гнойных синуситов остается пункционное лечение. В стандартах EPOS таковое отсутствует, поскольку лечением синуситов занимаются врачи общей практики, которые назначают системные препараты. В нашей стране лечение риносинуситов проводят оториноларингологи. В качестве метода быстрой и целенаправленной эвакуации гнойного отделяемого из полости околоносовой пазухи они выбирают пункцию.

В настоящее время в системной противовоспалительной терапии острого риносинусита применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и фенспирид.

Фенспирид – противовоспалительное средство, оказывающее антиэкссудативное действие и препятствующее развитию бронхоспазма. Фенспирид успешно применяется при воспалительных заболеваниях респираторного тракта инфекционной и неинфекционной природы, включен в стандарты лечения синуситов. Противовоспалительное действие препарата направлено на купирование в кратчайшие сроки симптомов риносинусита и улучшение рентгенологической картины.

Последние годы наметилась тенденция к более осторожному назначению антибактериальных препаратов при риносинуситах из-за развития резистентности возбудителей, наличия нежелательных лекарственных реакций, а также отсутствия профилактического действия антибиотиков. Поистине эффективную терапию способна обеспечить только четкая и своевременная дифференциальная диагностика риносинуситов бактериальной и вирусной этиологии.

В руководстве IDSA перечислены критерии для постановки диагноза «острый бактериальный риносинусит»: сохранение симптомов заболевания свыше десяти дней, усиление симптомов после пятого-шестого дня заболевания, наличие выраженных симптомов с момента начала заболевания (температура тела ≥ 39 °C, гнойные выделения из носа), сохраняющихся в течение трех-четырех дней. После определения бактериального генеза острого риносинусита показано назначение антибактериальных препаратов. Решение о назначении антибактериального препарата принимается исходя из того, что адекватная антибиотикотерапия снижает риск хронизации процесса и развития серьезных осложнений. Основными возбудителями острого бактериального риносинусита являются так называемые респираторные патогены Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, их ассоциация, реже бета-гемолитические стрептококки группы A, St. pyogenes. По данным исследований, при остром бактериальном риносинусите отмечается высокая частота спонтанной эрадикации возбудителей².

Согласно национальным рекомендациям по терапии острых синуситов, амоксициллин является препаратом первой линии. У пациентов с факторами риска резистентной флоры в качестве стартовой терапии назначают защищенные аминопенициллины – амоксициллин/клавуланат. К препаратам второй линии терапии помимо амоксициллина/клавуланата относятся цефуроксим ацетил, цефтибутен. При непереносимости бета-лактамов или повышенном риске резистентности к антибиотикам назначают левофлоксацин, моксифлоксацин, азитромицин, кларитромицин.

Эксперты IDSA не рекомендуют при острых синуситах применять любые макролиды и цефалоспорины третьего поколения. По их мнению, основным препаратом стартовой эмпирической терапии острого бактериального синусита является амоксициллин/клавуланат в дозе 625 мг три раза в сутки или 1000 мг два раза в сутки (первая линия) и в дозе 2000 + 125 мг два раза в сутки (вторая линия). В рекомендациях IDSA предусмотрено, что при непереносимости бета-лактамов и осложненном течении острого бактериального риносинусита применяют не только моксифлоксацин, доксициклин, но и левофлоксацин, в том числе у детей. Напомним, что левофлоксацин в России разрешен для применения только с 18 лет.

Кроме того, в отличие от рекомендаций EPOS американские стандарты по симптоматической терапии острых бактериальных риносинуситов предполагают использование интраназальных ГКС не у всех больных, а только у пациентов с аллергическим ринитом в анамнезе.

Сегодня на фармацевтическом рынке представлен широкий спектр антибактериальных средств. При этом основными требованиями к антибиотику остаются высокая чувствительность к нему возбудителей, клиническая эффективность, хорошая безопасность и переносимость, приемлемая стоимость.

В рамках российской проспективной исследовательской программы ПеГАС изучали чувствительность основных возбудителей к различным антибактериальным препаратам³.

Последние данные свидетельствуют, что в большинстве регионов РФ пневмококки по-прежнему сохраняют высокую чувствительность к амоксициллину/клавуланату. Это еще раз подтверждает преимущества бета-лактамов (в том числе ингибиторозащищенных), которые считаются наиболее активными в отношении штаммов St. pneumoniae.

Таким образом, антибактериальным препаратом стартовой терапии при острых риносинуситах у взрослых и детей в мире признан амоксициллин. При недостаточном клиническом эффекте после трех дней терапии его следует заменить амоксициллином/клавуланатом. Доказано, что амоксициллин/клавуланат обладает широким спектром антибактериального действия и активен в отношении штаммов, как чувствительных к амоксициллину, так и продуцирующих бета-лактамазы. Клавулановая кислота – необратимый ингибитор бета-лактамаз. В комбинации с амоксициллином она защищает его от потери антибактериальной активности, вызванной продукцией бета-лактамаз как возбудителями, так и условно патогенными микроорганизмами. Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты высокоэффективна в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов.

В заключение профессор С.В. Ря­занцев подчеркнул, что проблема лечения больных острым синуситом остается чрезвычайно актуальной и требует практических мер по ее решению. Прежде всего необходимо создать российское национальное руководство по лечению синуситов и провести клинические исследования сравнительной эффективности и безопасности антибактериальных препаратов разных классов (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, макролиды, респираторные фторхинолоны) для получения новых сведений об их эффективности в отечественной клинической оториноларингологии.

Острые патологии глотки. Дифференциальный выбор терапии

Боль в горле – одна из наиболее распространенных причин применения лекарственных средств с целью самолечения и обращений в отделения неотложной помощи⁴. Боль в горле наблюдается у взрослого пациента в среднем два-три раза в год⁵. По словам Марины Андреевны РЯБОВОЙ, д.м.н., профессора Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, в большинстве случаев острую боль в горле следует рассматривать в рамках острого респираторного заболевания, которое в настоящее время принято называть острой респираторной инфекцией (ОРИ). ОРИ сопровождается воспалением слизистой оболочки всех верхних дыхательных путей и характеризуется наличием интоксикационного синдрома и короткого инкубационного периода.

Спектр возбудителей ОРИ достаточно широк:

• вирусы (риновирус, пикорнавирус, вирус парагриппа, гриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус);
• бактерии (стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка (H. influenzae));
• атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы, пневмоцисты, легионеллы).

Нередко имеют место ассоциации возбудителей.

В детской популяции в структуре ОРИ вирусы занимают 80–95%. На долю пневмококка приходится 30–40%, H. influenzae и Moraxella catarrhalis – 12–15%, стафилококка – 10%. Атипичные возбудители (микоплазмы, хламидии), грибы встречаются редко⁶. Как правило, резистентность к пневмококку, высеянная в детском коллективе, крайне высока. У детей в возрасте до трех лет основной причиной ОРИ являются вирусы, после трех лет начинает возрастать роль бета-гемолитического стрептококка группы A (БГСА).

Планируя лечение, необходимо понимать патогенез ОРИ. На первом этапе наблюдается репродукция вирусов в клетках органов дыхательной системы, нередко с поражением липидного слоя слизистой оболочки эпителия. Следующий этап – вирусемия с развитием токсических или токсико-аллергических реакций макроорганизма. Впоследствии развиваются воспалительные процессы, как правило локализованные в слизистой оболочке различных отделов дыхательных путей: полости носа, глотки, гортани и трахеи. На этой стадии клинические симптомы проявляются максимально остро.

Десквамация эпителия, возникающая под воздействием на слизистую оболочку респираторного тракта различных патогенов, сопровождается повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, отеком слизистой оболочки и подслизистого слоя, гиперсекрецией желез, гиперреактивностью афферентных сенсорных окончаний респираторного эпителия. Как следствие – развитие таких симптомов, как чихание, першение в горле, непродуктивный навязчивый кашель. Диагноз устанавливают на основании клинических проявлений: продромальный период – 1–3 дня, чихание, насморк, кашель, боль в горле, головная боль, повышение температуры тела.

Прежде чем говорить о методах диагностики и лечения, необходимо проанализировать ошибки, наиболее часто допускаемые в процессе лечения пациентов с ОРИ. Самая распространенная из них – назначение антибактериальных препаратов с первых дней заболевания. Следует отметить, что в стандарт первичной медико-санитарной помощи детям при остром назофарингите, ларингите, трахеите и острых инфекциях верхних дыхательных путей легкой степени антибактериальные препараты не входят. И это не случайно. Антибиотики не действуют на вирусы и не предотвращают развитие бактериальных осложнений при профилактическом приеме на фоне ОРИ. Назначение с первого дня ОРИ мукоактивных препаратов также неоправданно, поскольку в этот период наблюдается гиперсекреция желез. Увеличение объема мокроты может стимулировать гастропульмональный рефлекс и усиливать симптомы кашля. Ингаляции, проводимые в домашних условиях, способны спровоцировать гиперреактивность респираторного эпителия, усиление кашля и развитие бронхоспазма. С большой осторожностью следует относиться к препаратам в виде горячих напитков. Они обладают местным раздражающим действием, усиливают боль в горле, першение, кашель. Прогревание в проекции пазух при плохой функции естественных соустий может привести к развитию гнойного синусита. Часто используемые сосудосуживающие препараты в виде спреев не уменьшают отек в области устьев слуховых труб. Кроме того, не рекомендуется применять антигистаминные препараты второго поколения. Противоаллергические препараты, применяемые на фоне воспаления, не уменьшают отек. В стандартной ситуации, в частности когда пациент не является аллергиком, надо отдавать предпочтение противопростудным комплексам, в состав которых входят антигистаминные препараты первого поколения. Еще одна распространенная ошибка в лечении ОРИ – недооценка анамнестических данных об аллергии. Нередко у пациентов, которые с первого дня получают фитопрепараты с эфирными маслами, развиваются тяжелые осложнения. Эти препараты широко используются при респираторных инфекциях, но абсолютно противопоказаны при респираторном аллергозе. Наконец, еще один важный аспект – обширный перечень лекарственных средств для медицинского применения при ОРИ, зарегистрированных на территории России. Пациент либо выбирает из этого перечня наиболее дешевый, либо использует народные средства, что также негативно отражается на результатах лечения.

Итак, возможности этиотропного лечения ОРИ ограничены в силу того, что причины многочисленных ОРИ в рутинной практике не выявляют, большинство ОРИ вирусной этиологии. Основным направлением остается симптоматическая и патогенетическая терапия.

В федеральных клинических рекомендациях по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) сказано, что ОРВИ – самая частая причина применения различных лекарственных средств, как правило бесполезных, с недоказанным действием и побочными эффектами.

Противовирусная терапия менее эффективна при ОРВИ и в большинстве случаев не требуется. Ее назначение возможно не позднее первого-второго дня болезни, но убедительных доказательств эффективности нет. При большинстве ОРВИ с коротким фебрильным периодом неоправданно применение индукторов интерферона. Антибиотики для лечения неосложненных ОРВИ и гриппа не используют, в том числе если заболевание в первые 10–14 дней сопровождается ринитом, конъюнктивитом, затемнением синусов на рентгенографии, ларингитом, крупом, бронхитом, бронхообструктивным синдромом. Для лечения ОРВИ не рекомендованы так называемые безрецептурные препараты у детей до шести лет и от шести до 12 лет.

Эксперты рабочей группы Евро­пейского конгресса по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases), проанализировав обширный просветительский материал, связанный с синдромом острой боли в горле, пришли к выводу, что проведение бактериологического исследования материала в глотке при острой боли в горле нецелесообразно. Результаты такого исследования будут готовы через 5–7 дней, а больному необходима неотложная помощь в купировании острой боли. Сегодня особое внимание уделяется экспресс-диагностике на выявление антигена БГСА. Чувствительность подобных тестов – 90%, специфичность – 97%. Экспресс-диагностика проводится в тех случаях, когда необходимо принять решение о назначении антибиотиков. Помимо этого рекомендуют выполнять тест на прокальцитонин. Это показатель сыворотки крови, уровень которого повышается только на фоне бактериального процесса. Данный показатель используется не только для диагностики в плане принятия решения о назначении бактериальной терапии. Динамическое изменение уровня прокальцитонина служит критерием отмены антибиотика. Это касается не только боли в горле. Если при остром бронхите на третий-четвертый день уровень прокальцитонина в сыворотке крови снижается до 10% от исходного, антибиотик отменяется. Сказанное не относится к ангине. При ангине, особенно вызванной БГСА, должны четко соблюдаться стандартные сроки антибактериальной терапии.

Решение о назначении антибактериальной или симптоматической терапии должно быть основано на клинических проявлениях, в частности критериях R.M. Centor⁷.

В 2004 г. в перечень критериев был внесен еще один – возраст. Чем младше пациент, тем выше риск развития ревматических осложнений. В подобной ситуации возраст служит одним из дополнительных показаний к назначению антибактериального препарата. У пожилых лиц риск развития ревматических осложнений ниже – соответственно минус 1 балл. Итак, если у пациента 3–4 балла, ему назначают антибактериальные препараты, если 2 балла – проводят экспресс-тест на наличие БГСА в глотке. При выявлении БГСА антибиотик назначается по обычным стандартам. При сумме баллов от ноля до двух, а также в отсутствие БГСА целесообразны проведение симптоматической терапии и применение препаратов местного действия.

Как уже отмечалось, перечень препаратов, зарегистрированных на территории РФ, широк, но не все из них обладают доказательной базой. Между тем именно доказательная база должна учитываться при выборе лекарственного средства. Препараты, применяемые при ОРИ, должны быть эффективны, безопасны и универсальны в отношении возбудителя. К эффективным иммуномодуляторам бактериального происхождения относится препарат OM-85 (уровень доказательности А) – лиофилизированный лизат восьми видов бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей: St. pneumoniae, St. pyogenes, St. viridans, H. influenzae, Klebsiella pneumoniae, K. ozaenea, Staphylococcus aureus, M. catarrhalis⁸. Это позволяет говорить о необходимой универсальности, поскольку препарат по сути является моделью естественной иммунной стимуляции природной системы в отношении целого спектра микроорганизмов, которые чаще всего вызывают респираторную инфекцию. ОМ-85 вошел в стандарты лечения хронических синуситов, острых синуситов и заболеваний нижних дыхательных путей.

На кафедре оториноларингологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в 2015–2016 гг. было проведено исследование эффективности и безопасности применения ОМ-85 у пациентов с ОРИ (с первого-второго дня болезни). 19 пациентов первой группы получали обычные НПВП (парацетамол, солевые орошения, деконгестанты при заложенности носа и антисептик для рассасывания). 21 больной второй группы помимо НПВП принимал ОМ-85. Жалобы участников исследования оценивали в баллах, проводили подсчет клинической симптоматики, так называемый общий клинический счет в баллах, выполняли клинический анализ крови, определяли уровень иммуноглобулина (Ig) A в смыве из полости носа. Результаты, полученные после десяти дней лечения, сравнивали с исходными данными. Оказалось, что в группе НПВП и ОМ-85 регресс жалоб наступал значительно быстрее, чем в группе НПВП. Общеклинический счет существенно быстрее уменьшался также в группе НПВП и ОМ-85. Неожиданный результат был получен при анализе смывов. Статистические данные показали четкие различия между группами: по окончании лечения у пациентов, получавших НПВП, отмечалось снижение уровня IgА в сыворотке в назальном смыве, у больных, принимавших НПВП и ОМ-85, – повышение. Данный показатель очень важен, поскольку свидетельствует о том, что пациенты не иммуносупрессированы после респираторной инфекции. Нежелательных явлений у пациентов, получавших ОМ-85, не зафиксировано. Ни одному больному из группы ОМ-85 не потребовалось дополнительное назначение антибиотика. В то же время в группе НПВП на десятый день лечения в пяти случаях он был назначен. Существенных различий в показателях клинического анализа крови в группах не зарегистрировано. На основании полученных результатов можно сделать вывод, что препарат ОМ-85 сокращает время болезни, повышает уровень секреторного IgА в назальных смывах к окончанию лечения, снижает риск развития бактериальных осложнений и необходимость в назначении антибиотиков⁹.

Уникальным препаратом, который снижает воспаление в слизистой оболочке дыхательного тракта и верхних и нижних дыхательных путей, является фенспирид. Препарат уменьшает симптомы воспаления, такие как отечность, гиперсекреция, бронхообструкция, гиперреактивность бронхов, снижает выработку ряда биологически активных веществ, участвующих в развитии воспаления и способствующих повышению тонуса бронхов, подавляет образование гистамина, ингибирует Н1-гистаминовые рецепторы. Фенспирид включен в стандарты лечения острого назофарингита, ларингита, трахеита, инфекций верхних дыхательных путей легкой степени и вирусных инфекций у детей. Взрослым пациентам препарат назначают при остром и хроническом синусите, обострении хронической обструктивной болезни легких. Механизм действия препарата достаточно многогранен: на фоне его применения купируется воспаление, изменяются реологические свойства слизи, уменьшается ее количество. Показано, что при использовании фенспирида все проявления ОРИ купируются в более ранние сроки (рисунок)¹⁰.

Завершая выступление, профессор М.А. Рябова обозначила лечебную тактику при ОРИ. В стандартной ситуации рекомендованы бактериальный лизат, фенспирид и в зависимости от доминирующего симптома сосудосуживающие капли в нос, солевые орошения, антисептики или НПВП для рассасывания. В особых случаях, в частности при наличии в анамнезе аллергических реакций, с первых дней целесообразно к указанным препаратам добавлять ингаляционные ГКС, например Тафен назаль. При указании на хронический тонзиллит с высоким уровнем антистрептолизина-О, при наличии субфебрилитета с первых дней оправданно назначение антибиотиков.

Заключение

Фенспирид  характеризуется противовоспалительной и антибронхоконстрикторной активностью. Эффективность препарата обусловлена его воздействием на уменьшение продукции ряда биологически активных веществ (цитокинов, особенно фактора некроза опухоли альфа, производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов), играющих важную роль в развитии воспаления и бронхоспазма. Фенспирид оказывает папавериноподобное спазмолитическое действие, является эффективным и безопасным противовоспалительным препаратом с оригинальным комплексным механизмом действия.

К настоящему времени накоплен большой опыт лечения фенспиридом пациентов с воспалительными заболеваниями органов дыхания и носоглотки различной локализации и генеза.

Показаниями к применению препарата являются бронхиальная астма, бронхоспазм, хронический бронхит с дыхательной недостаточностью, фарингит, отит, синусит и аллергический ринит.

Благодаря бактерицидному действию комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты способна угнетать синтез бактериальной стенки.

Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты характеризуется широким спектром антибактериальной активности. Активна в отношении основных аэробных грамположительных бактерий и их штаммов, которые продуцируют бета-лактамазы, например S. aureus, S. epidermidis, St. pyogenes, St. anthracis, St. viridans, St. pneumoniae, Enterococcus faecalis, а также некоторые анаэробные грамположительные бактерии, аэробные грамотрицательные бактерии.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно связанным с пенициллинами, ингибирует бета-лактамазы, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина и расширяя спектр его действия.