MALT-лимфома желудка: современное состояние проблемы

Средний показатель заболеваемости MALT-лимфомами желудка составляет 1 на 100 000 населения в год [1]. Тем не менее заболеваемость мальтомами сильно варьирует. Так, в Северной Африке заболеваемость мальтомами желудка достигает 6,3 на 100 000 в год у мужчин и 3,8 на 100 000 у женщин, а в Германии средний показатель заболеваемости MALT-лимфомами желудка составляет 0,2 на 100 000 населения в год [2]. Лимфома маргинальной зоны, ассоциированная со слизистыми оболочками (Mucosa Associated Lymphoid Tissue – MALT), составляет 7,6% всех неходжкинских лимфом. Процесс может возникать в любых экстранодальных зонах, но большую часть (треть всех случаев) составляют лимфомы желудка [3]. Средний возраст заболеваемости MALT-лимфомами желудка составляет 61 год [4]. У 90% пациентов развитие MALT-лимфом желудка ассоциируется с Helicobacter pylori [5]. Данные авторитетных источников свидетельствуют о том, что заболеваемость MALT-лимфомами желудка в экономически развитых странах снижается, что обусловлено уменьшением уровня инфицирования H. pylori [6]. Средняя заболеваемость женщин MALT-лимфомами желудка несколько превышает таковую у пациентов мужского пола, соотношение равно 1,1–1,2 : 1 [7].

Хронический H. pylori-ассоциированный гастрит, рак желудка и MALT-лимфома желудка. Что общего?

H. pylori широко распространена в человеческой популяции. В высокоразвитых странах инфицированность H. pylori населения в целом составляет 30%, а людей старше 50-летнего возраста – более 50% [8]. В развивающихся странах показатель инфицированности H. pylori превышает 60–70% [9].

MALT-лимфома тесно ассоциирована с хроническими воспалительными процессами, сопровождающимися повышенной пролиферацией экстранодальной лимфоидной ткани. В 90% случаев фактором, стимулирующим хроническое воспаление слизистой оболочки желудка (СОЖ), является H. pylori [10]. Таким образом, H. pylori-ассоциированный гастрит практически всегда предшествует появлению MALT-лимфомы [11]. Показано, что гиперплазия лимфоидной ткани в СОЖ (MALT) связана с активацией H. pylori T-лимфоцитов [12]. T-лимфоциты, сенсибилизированные H. pylori, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов, сопровождающуюся формированием организованной лимфоидной ткани в СОЖ. Однако только у немногих пациентов с гиперплазией лимфоидной ткани развивается MALT-лимфома желудка.

Доказано, что возникновение MALT-лимфомы желудка обусловлено генетическими факторами человека и степенью вирулентности H. pylori. Так, при попадании в макроорганизм Н. pylori контактирует с толл-подобными рецепторами (toll-like receptors – TLR) слизистых оболочек пищеварительного тракта. Эпителиоциты желудка экспрессируют TLR 2, 4, 5 и 9-го типов, взаимодействующие с липопротеинами, липополисахаридами и флагеллинами бактерии [13]. Активация TLR воздействует на секрецию цитокинов эпителиальными клетками, процессинг и презентацию антигенов инфекционного агента клеткам хозяина [14]. Показано, что полиморфизм TLR4-рецептора (toll-like receptor 4) – главного рецептора липополисахарида B-клеток мантийной зоны – обусловливает извращенный иммунный ответ, что может индуцировать возникновение MALT-лимфомы желудка [15]. Со временем под влиянием перманентной антигенной стимуляции В-лимфоциты накапливают различные генетические аберрации: t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) и t(14;18)(q32;q21). Хромосомная транслокация t(11;18)(q21;q21) затрагивает сайт гена API2 (apoptosis inhibitor 2)-MALT1, увеличивая его активность. Продукт этого гена – протеин MALT1 способен деактивировать серию каспаз, участвующих в процессе апоптоза, и, соответственно, обладает антиапоптотическим свойством. Для MALT-лимфом также характерно нарушение нормальной активности важного супрессора опухоли – гена bcl-10 (В-cell lymphoma-10), что наблюдается при мутациях t(l;14)(p22;q32). В результате транслокации ген bcl-10 теряет свою проапоптотическую активность и противоопухолевый потенциал. При t(14;18)(q32;q21) происходит нарушение функции гена MALT1 [16]. Несмотря на то что эти транслокации затрагивают разные гены, все они приводят к активации ядерного фактора каппа-B (nuclear factor-kappa B – NF-κB), являющегося ключевым регулятором экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию и апоптоз лимфоцитов [17]. Транскрипционный фактор NF-κB состоит из двух субъединиц р50 и р65 и существует как комплекс с белком ингибиторной субъединицей (inhibitory subunit) NF-κB (IκB) в неактивной форме. Активация компонента IκK приводит к фосфорилированию NF-κB с последующим отщеплением IκB. При этом NF-κB транслоцируется в ядро и активирует онкогены [18]. Показано, что активация NF-κB в наибольшей степени характерна для cagA-позитивных штаммов H. pylori, что обусловлено их способностью индуцировать экспрессию особого продукта транскрипции, обеспечивающего выработку эпителиоцитами интерлейкина 8, активацию пролиферации и апоптоза, изменение цитоскелета эпителиальной клетки, обеспечивающее ее максимальное удобство для адгезии бактерий [19]. Переданный эпителиоциту пептидогликан выполняет роль активатора неспецифического ответа посредством NF-κB.

Считается, что гипергастринемия в сочетании с другими факторами роста (HGF, TGF-альфа, EGF) индуцирует развитие неопластической трансформации как эпителиальных, так и лимфоидных клеток посредством мутаций ряда протоонкогенов (C-myc, K-ras, C-fos). При раке желудка, как и при MALT-лимфоме, отмечается усиление экспрессии циклооксигеназы-2, связанной с гипергастринемией и другими факторами роста, способствующими ангиогенезу (простагландины, bFGF, VEGF) [23].

На сегодняшний день не до конца ясна природа антигена H. pylori, стимулирующего клоновую пролиферацию B-лимфоцитов. Нуждается в детализации функция дендритных клеток и провоспалительных цитокинов в развитии MALT-лимфомы. Не совсем понятна специфика активации дендритных клеток у пациентов с MALT-лимфомами. Необходимо продолжить исследование путей опухолевой прогрессии у пациентов, инфицированных H. pylori, при помощи определения экспрессии ключевых регуляторных молекул: Ki-67, Bcl-2, p53.

Современные подходы к лечению MALT-лимфом желудка

Выбор тактики лечения MALT-лимфом определяется стадией заболевания. У пациентов с I стадией MALT-лимфомы, за исключением пациентов с транслокацией t(11;18), следует применить эрадикационную терапию H. pylori. Если после проведения эрадикационной терапии симптомы заболевания сохраняются, рекомендуется проведение эндоскопического исследования желудка и выполнение инвазивных методов определения H. pylori в сроки до 3 месяцев от начала лечения (уровень доказательности II A). При наличии морфологической регрессии MALT-лимфомы и успешной эрадикации H. pylori требуется динамическое наблюдение через 3 месяца от начала терапии. Если схема первой линии эрадикационной терапии была неэффективной, требуется проведение эрадикации H. pylori схемой второй линии. Безуспешность применения второй линии эрадикационной терапии определяет необходимость выполнения посева H. pylori на чувствительность к антибиотикам. Отсутствие регрессии MALT-лимфомы после проведения эрадикационной терапии определяет необходимость проведения лучевой терапии. При этом в зону облучения следует включать желудок и перигастральные лимфатические узлы. Рекомендуемая разовая очаговая доза – 2 Гр, суммарная очаговая доза – 30–40 Гр. При каждом сеансе облучения желудок должен быть одинакового объема (уровень доказательности III В). При наличии MALT-лимфомы после успешной эрадикации возбудителя рекомендуется выжидательная тактика с перманентным эндоскопическим мониторингом каждые 3 месяца в течение года. В отсутствие улучшения в течение года решается вопрос о назначении лучевой терапии или химиотерапии с ритуксимабом. Эффективность лучевой терапии оценивается через 3–6 месяцев, в случае отрицательных результатов назначается химиотерапия. Назначение химиотерапии показано пациентам с MALT-лимфомами, не ответившим на антибактериальную и лучевую терапию, а также при диссеминированной стадии заболевания. В химиотерапии MALT-лимфом применяют схемы с алкилирующими препаратами (циклофосфан или хлорамбуцил), антрациклинсодержащие схемы, схемы с митоксантроном и преднизолоном, пуриновыми аналогами нуклеозидов (флударабин, кладрибин) [24].

В отсутствие активной инфекции H. pylori и при отрицательных серологических тестах пациентам с I и II стадиями MALT-лимфомы, так же как и больным с t(11;14), лечение заболевания начинается с лучевой терапии. При этом у больных с t(11;14) при наличии остаточной опухоли требуется дополнительное локальное облучение в дозе 10–14 Гр, после 2–3-недельного перерыва по окончании основного курса лучевой терапии. Наличие противопоказаний к лучевой терапии определяет необходимость применения монотерапии ритуксимабом (уровень доказательности III С). При полной ремиссии требуется эндоскопическое обследование пациентов не реже 1 раза в 6 месяцев, а затем ежегодно.

Наличие IV – распространенной – стадии MALT-лимфомы предусматривает динамическое наблюдение за пациентом в отсутствие болевого синдрома или осложнений, требующих хирургического вмешательства. Болевой синдром диктует необходимость применения иммунохимиотерапии или локальной лучевой терапии на пораженную часть органа в суммарной дозе 20–40 Гр в зависимости от переносимости лечения. При рецидиве может назначаться монотерапия ритуксимабом или комбинированное лечение, включающее ритуксимаб и цитостатическую терапию [25].