Мелазма: современные представления об этиологии, патогенезе и комплексных подходах к лечению

Таблица 1. Топические препараты: мишени и механизмы, значимые для терапии мелазмы (по [23–33])

Таблица 2. Аппаратные технологии: мишени и механизмы, значимые для терапии мелазмы (по [34–40])

Рис. 1. Пациентка Н. (диагноз «мелазма»): до и после (шесть месяцев) комплексного лечения (первая группа)

Рис. 2. Пациентка К. (диагноз «мелазма»): до и после (шесть месяцев) комплексного лечения (первая группа)

Рис. 3. Пациентка С. (диагноз «мелазма»): до и после (шесть месяцев) комплексного лечения (первая группа)

Введение

Для анализа существующих подходов к лечению мелазмы был проведен систематический обзор литературы с использованием баз данных PubMed, Scopus, Web of Science и RSCI. В анализ были включены публикации 2010–2025 гг., посвященные патогенезу, этиологии, эффективности топических, системных и аппаратных методов лечения мелазмы. Использовали следующие ключевые слова для поиска: melasma, hyperpigmentation, laser therapy, topical treatment, tranexamic acid, dermal remodeling. Отбор статей осуществляли по принципу PRISMA: исключали публикации с неполными данными, дублирующиеся исследования и работы без клинических результатов. Анализ включенных исследований проводили с целью выявления современных тенденций, эффективности различных методов терапии и комбинаций лечебных подходов.

Мелазма представляет собой хроническое рецидивирующее гиперпигментное заболевание кожи, которое проявляется симметричными коричневыми или сероватыми участками (преимущественно на лице) и значительно снижает качество жизни пациентов. Чаще всего мелазма отмечается у пациентов с темными фототипами (IV–VI фототипы кожи по Фитцпатрику), подвергающихся интенсивной инсоляции; по меньшей мере 90% пациентов составляют женщины. Средний возраст дебюта заболевания – от 20 до 40 лет. Мелазма характеризуется симметрично расположенными гиперпигментированными пятнами, которые могут иметь различную форму, напоминающую географическую карту. По преимущественной локализации выделяют: центрофациальную (наиболее распространенная форма), малярную и мандибулярную формы. По глубине расположения пигмента выделяют следующие подтипы: эпидермальный (клинически проявляется в виде коричневого пигмента с четко очерченными краями), дермальный (имеет более серо-коричневый цвет и плохо очерченные края) и смешанный (диагностируют с помощью лампы Вуда или дерматоскопии) [1].

Меланин продуцируется меланоцитами (высокодифференцированные клетки эпидермиса и волосяных фолликулов) и находится в специализированных органеллах – меланосомах. Процессы меланогенеза регулируются множеством внутриклеточных сигнальных каскадов и внешних стимулов. Центральным внутриклеточным регулятором является транскрипционный фактор MITF (microphthalmia-associated transcription factor), активация которого также контролируется различными сигнальными путями. Эти процессы взаимосвязаны и чувствительны к внешним воздействиям, таким как ультрафиолетовое излучение, гормональные колебания и цитокины [2]. Современные исследования подтверждают, что мелазма обусловлена мультифакторным патогенезом, который включает не только гиперактивность меланоцитов, но и более глубокие изменения дермы. Повреждение базальной мембраны, дермальный солнечный эластоз, повышенная активность фибробластов и сосудистых компонентов указывают на вовлечение клеток дермы, что формирует смешанные типы мелазмы, более устойчивые к стандартным методам терапии [3].

Распространенные триггеры включают: беременность, гормональную терапию (включая прием оральных контрацептивов), прием фотосенсибилизирующих и противоэпилептических препаратов, интенсивное пребывание на солнце, загрязнение атмосферы, перегрев организма. У большинства пациентов выявляется генетическая предрасположенность, на сегодняшний день описано более 300 генов, ответственных за реактивность меланоцитов [4].

Регулирование меланогенеза и патогенез мелазмы

Активность меланоцитов регулируется паракринным путем посредством факторов, выделяемых кератиноцитами, нормальными и сенесцентными фибробластами, а также адипоцитами, иммунными клетками, клетками периферической нервной системы, клетками эндотелия сосудов и факторами, находящимися в экстрацеллюлярном матриксе [5]. Часть синтезированного меланина поступает в меланосомы и передается в кератиноциты. При наличии повреждения базальной мембраны меланосомы попадают в дерму, где поглощаются макрофагами (меланофаги), которые не могут до конца их переработать и персистируют в дерме, что определяет дермальный тип мелазмы [6].

Синтез меланина включает ферментативное превращение аминокислоты тирозина в пигмент меланин с помощью ряда химических реакций. Формирование фототипа кожи и ее способность к фотозащите от ультрафиолетового излучения определяются комплексом факторов, включающих стадию зрелости меланосом, эффективность их трансфера в кератиноциты, а также локализацию деградации меланосом в дермальных слоях.

ДНК клеток является основным внутриклеточным хромофором для ультрафиолета спектра Б. Под воздействием ультрафиолетового излучения основания ДНК абсорбируют фотоны, что инициирует каскад реакций, ведущих к повышенному образованию активных форм кислорода и структурным модификациям нуклеотидов. Происходит активация множества клеточных сигнальных путей, связанных с ростом клеток, дифференцировкой, сенесценцией, восстановлением повреждений ДНК, деградацией соединительной ткани и воспалением. Переход нормальных фибробластов кожи в сенесцентное состояние усиливает деградацию экстрацеллюлярного матрикса и увеличивает синтез меланина меланоцитами для предотвращения вовлечения клеток в сенесценцию. Фактор стволовых клеток (SCF) и его рецептор c-KIT являются двумя важными участниками меланогенеза. Как показано в исследованиях in vivo и in vitro, мембраносвязанный KIT (m-KIT) и растворимая форма KIT (s-KIT) играют противоположные роли в пигментации кожи. Связывание SCF с m-KIT индуцирует меланогенез, в то время как выработка s-KIT подавляет меланогенез в культивируемых меланоцитах человека. Ультрафиолетовое излучение повышает уровни SCF и m-KIT и снижает экспрессию s-KIT, что приводит к усилению меланогенеза [6].

Фибробласты также секретируют сигнальные модуляторы Wnt, которые активируются при мелазме посредством стимуляции меланогенеза и переноса меланосом от меланоцитов к кератиноцитам. Фибробласты, выделенные из участков мелазмы, также секретируют повышенное количество frizzled-related белка (участвует в сигнальном пути бета-катенина), фактора роста нервов, фактора роста кератиноцитов [7], фактора роста гепатоцитов (HGF), фактора роста стволовых клеток (SCF) и при культивировании с нормальными меланоцитами эпидермиса человека усиливают в них меланогенез [8]. Эти наблюдения позволяют предположить, что фибробласты могут играть определенную роль в патогенезе мелазмы посредством активации меланоцитов.

Еще одним фактором, усугубляющим течение мелазмы, является циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2), индуцируемая ультрафиолетовым излучением. Подавление ЦОГ-2 в меланоцитах приводило к снижению экспрессии тирозиназы, а также связанных с ней белков (Tyrosinase-Related Protein 1 (TRP-1), Tyrosinase-Related Protein 2 (TRP-2)) и транскрипционного фактора MITF [9].

Несмотря на то что обычно все лицо подвержено воздействию ультрафиолетового излучения, мелазма, как правило, поражает только определенные участки, богатые сальными железами. Сальные железы способны синтезировать витамин D и выделять различные цитокины и факторы роста, такие как интерлейкин (ИЛ) 1α, ИЛ-6, ангиопоэтин и адипокин [10], что может рассматриваться как предрасполагающий фактор риска развития мелазмы.

В ряде исследований было показано, что повышенная активность супероксиддисмутазы и значительное снижение уровня глутатиона у пациентов с мелазмой указывают на наличие более высокого окислительного стресса в пораженной коже [11].

При гистологическом исследовании кожи очага было обнаружено повышенное содержание меланина в эпидермисе, а также в дерме по сравнению со здоровой кожей лица. Предполагается, что нарушение целостности базальной мембраны способствует проникновению меланоцитов и меланина в дерму, проявляющихся в виде свободных висячих меланоцитов, и появлению меланофагов. При электронной микроскопии меланоциты в очаге мелазмы характеризовались большим количеством дендритов, чем в нормальной коже, большим количеством митохондрий, аппарата Гольджи, структур грубой эндоплазматической сети и рибосом в своей цитоплазме [12].

Изменения базальной мембраны и структурных компонентов дермы при мелазме

Солнечный эластоз – это разрушение и в дальнейшем полное отсутствие тонкой сети эластичных волокон папиллярной дермы, напоминающих по форме канделябры, и скопление аномальной аморфной эластичной ткани в сетчатой дерме после хронического пребывания на солнце; он в той или иной степени отмечается у 83–93% пациентов с мелазмой [13].

В участках кожи с эластозом и гиперпигментацией находится большее количество тучных клеток по сравнению со здоровой кожей у пациентов с мелазмой. При этом тучные клетки способны индуцировать пролиферацию сосудов с помощью различных ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), основной фактор роста фибробластов 2 (bFGF) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Важно, что триптаза тучных клеток и гранзим В (сериновые протеазы), а также матриксные металлопротеиназы 2 и 9 (MMП-2, ММП-9) участвуют в разрушении базальной мембраны после индуцированной ультрафиолетовым (УФ) излучением дегрануляции тучных клеток [14, 15].

Нарушение базальной мембраны при мелазме является причиной появления пигмента в дерме, усугубляет течение заболевания в связи с наличием более близкой связи меланостимулирующих факторов дермального происхождения с меланоцитами и осложняет эффективную элиминацию пигмента из дермы. Вакуольная дегенерация базальных клеток и фокальная вакуольная дегенерация базальной мембраны являются характерными гистологическими признаками мелазмы. Окрашивание D-PAS, гистохимический метод для определения структуры базальной мембраны, основным компонентом которой является коллаген IV типа, выявляет ее нарушение в очагах мелазмы [14]. Нарушенная базальная мембрана способствует проникновению меланоцитов в дерму. Меланоциты, находящиеся ниже базальной мембраны, но не потерявшие связь с ней, называются висячими меланоцитами. При продолжении ультрафиолетовой экспозиции меланоциты способны проникать глубже в дерму, выживать там и продолжать продуцировать пигмент, впоследствии поглощаемый макрофагами как чужеродный для дермы элемент [15].

Мелазма характеризуется накоплением сенесцентных фибробластов в очагах поражения. Увеличение числа p16-положительных фибробластов предположительно происходит от хронического УФ-облучения. УФ-индуцированная сенесценция как фенотип старения фибробластов приводит к увеличению производства меланогенных факторов. Сенесцентные клетки в основном располагаются в верхнем папиллярном слое дермы и имеют преимущество перекрестного взаимодействия с близлежащими меланоцитами. Повреждение базальной мембраны также может способствовать взаимодействию между сенесцентными фибробластами и меланоцитами эпидермиса [16].

Повышенная васкуляризация

Очаги мелазмы васкуляризированы в большей степени по сравнению с нормальной кожей. Сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF с повышенной экспрессией в кератиноцитах и тучных клетках является основным ангиогенным фактором при мелазме. В условиях in vitro нормальные меланоциты человека экспрессируют рецепторы VEGF, часть из которых проявляет функциональную активность, что указывает на потенциальную роль VEGF в стимуляции меланоцитов. VEGF связывается со своими специфическими рецепторами, которые также находятся на эндотелиальных клетках и, как было показано, стимулируют пигментацию вследствие выработки эндотелина 1 с последующим фосфорилированием MITF и повышением уровня тирозиназы [17, 18].

Половые гормоны

Эстроген (17β-эстрадиол) и прогестерон взаимно регулируют синтез меланина. У меланоцитов отсутствуют рецепторы к эстрогену и прогестерону. Механизм действия половых гормонов включает активацию мембранных рецепторов, сопряженных с G-белками. К таким рецепторам относятся рецепторы эстрогена, прогестина и adipoQ7, которые инициируют каскад внутриклеточных сигналов. Также эстрогены могут усиливать гиперпигментацию вследствие усиления васкуляризации, стимулируя таким образом секрецию эндотелина 1. Поскольку чувствительность клеток к половым гормонам сильно различается, можно предположить, что последние ответственны за некоторые различия в восприимчивости к мелазме [19].

Терапия пациентов с мелазмой

Лекарственные препараты и биологически активные добавки в терапии мелазмы

Известно, что в очаге мелазмы нарушен баланс между окислителями и антиоксидантами (супероксиддисмутазой и глутатионпероксидазой), что напрямую коррелирует с показателем Melasma Area and Severity Index (MASI). Супероксиддисмутаза – важный энзим, являющийся клеточным антиоксидантом, катализирует восстановление супероксидного анион-радикала, уменьшает оксидативный стресс и активацию медиаторов воспаления, что обосновывает его применение при мелазме [20].

Среди биоактивных медиаторов, выделяемых тучными клетками, гистамин стимулирует меланогенез напрямую через H2-рецепторы в меланоцитах. При мелазме наблюдается повышенная экспрессия фактора стволовых клеток, играющая роль в выживании, росте, миграции и активации тучных клеток. Гистамин связывается с рецептором c-KIT, который влияет на меланогенез и клеточный цикл меланоцитов. 5-изоформа триптазы активирует ММП-1 и ММП-9, которые разрушают коллагены I и IV типов, что приводит к деградации внеклеточного матрикса (солнечному эластозу) и повреждению базальной мембраны. Тучные клетки также стимулируют пролиферацию сосудов, выделяя факторы роста эндотелия сосудов, bFGF и TGF-β, что свидетельствует о роли тучных клеток в поддержании меланогенеза при мелазме. Кетотифен снижает высвобождение биоактивных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены и протеазы [21].

Ультрафиолетовое излучение играет ключевую роль в патогенезе мелазмы. УФ-облучение стимулирует синтез активатора плазминогена и повышает активность плазмина в кератиноцитах, способствуя высвобождению арахидоновой кислоты (АК) через фосфолипазу А2. Свободная АК стимулирует меланогенез через свой метаболит – простагландин Е2. Помимо воздействия на меланоциты, плазмин играет важную роль в ангиогенезе. Транексамовая кислота (TXA) – ингибитор плазмина – подавляет ангиогенез и неоваскуляризацию, вызванные основным фактором роста фибробластов. TXA предотвращает вызванную ультрафиолетовым излучением пигментацию. Эффективность TXA при приеме внутрь была доказана в ходе нескольких экспериментальных исследований и исследований in vivo [22].

Топические средства для терапии мелазмы представлены в табл. 1.

Аппаратные технологии при мелазме

Аппаратные методы, преимущественно фототерапия, доказали свою эффективность в лечении мелазмы. В таблице 2 представлены основные аппаратные технологии с учетом их механизма действия [34–40].

Таким образом, терапия пациентов с мелазмой представляет достаточно сложную задачу для практических врачей. Наиболее перспективным направлением является использование комплексного подхода, который включает системное воздействие, топическую терапию, аппаратные методы и обязательную фотозащиту. В этом плане комбинированное применение TXA и аппаратных методов обоснованно с точки зрения влияния на максимально возможные звенья патогенеза мелазмы, включая пигментный, сосудистый и воспалительный компоненты, и с учетом необходимости влияния на дермальные структуры.

Результаты собственного исследования

Цель настоящего проспективного исследования – анализ эффективности комплексного подхода к лечению мелазмы, основанного на сочетании ремоделирования дермы с помощью современных лазерных и радиочастотных технологий, топической блокады меланогенеза, системного применения TXA и строгой фотозащиты.

Критерии включения: подтвержденный диагноз мелазмы; отсутствие противопоказаний к лазерной терапии; отсутствие противопоказаний к системному приему TXA; отсутствие лечения другими методами в течение последних шести месяцев. Критерии невключения: беременность и период лактации; дерматологические инфекции или воспалительные заболевания кожи; аутоиммунные или системные заболевания; непереносимость топических компонентов или TXA; ранее проводившееся лечение мелазмы в течение последних шести месяцев. В исследование были включены 100 женщин с диагнозом «мелазма» в возрасте 35–48 лет.

Все пациенты дважды в день наносили уходовые средства, содержащие следующие активные компоненты: азелаиновая кислота (5–15%), арбутин (4–5%), койевая кислота (5%), тиоктовая (альфа-липоевая) кислота (3%), ретиналь (0,1%), фенилэтилрезорцинол (0,5%), меланостатин-5 (пептид), миндальная кислота (10%), фитиновая кислота (10%), транексамовая кислота (3%), глутатион (5%), лактобионовая кислота (1%), гиалуронат натрия (1%), тетрапептид-7, трипептид меди. Пациентам назначали пероральный прием TXA в дозе 250 мг дважды в день. Перед началом терапии проводили лабораторный контроль для оценки свертывающей системы крови. Для ремоделирования дермы использовали лазерные или радиочастотные технологии: пикосекундный лазер 755 нм – у 26 пациентов; тулиевый лазер 1927 нм – у 26 пациентов; игольчатый радиочастотный (RF) лифтинг – у 28 пациентов. Процедуры проводили один раз в месяц, на курс два сеанса. Параметры процедур подбирали индивидуально.

Эффективность терапии оценивали с использованием MASI (Melasma Area and Severity Index) и фотодокументирования по клиническому улучшению, с использованием шкалы 0–100% до начала лечения и через три месяца; наблюдение в отношении рецидива – через три и шесть месяцев после окончания терапии.

Статистический анализ. Данные представлены как средние значения (M) ± стандартное отклонение (SD). Для анализа использовали t-тест для зависимых и независимых выборок, ANOVA (analysis of variance) и корреляционный анализ. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

В исследование были включены 100 женщин, которые были случайным образом распределены в три группы: 

• первая – комплексная терапия (60 пациентов): топические средства + системный прием TXA + аппаратные процедуры + фотозащита; 
• вторая – аппаратная терапия (20 пациентов) + фотозащита; 
• третья – медикаментозная терапия (20 пациентов): топические средства + системный прием TXA + фотозащита.

Оценка эффективности с учетом динамики MASI выявила преимущества комплексной терапии: MASI снизился на 44–46% в первой группе и в среднем на 25% во второй и третьей группах. Визуальная оценка (фотодокументирование) показала, что после комплексной терапии (первая группа) отличное или хорошее улучшение (разрешение элементов ≥ 50%) отмечалось у 81% пациентов, после аппаратной терапии (вторая группа) улучшение на ≥ 50% отмечалось у 30% пациентов, после медикаментозной терапии улучшение на ≥ 50% наблюдалось у 40% пациентов. Частота рецидивов через шесть месяцев составила в первой группе – 8,3% пациентов, во второй группе – 25% пациентов, в третьей группе – 5% пациентов.

Таким образом, комплексная терапия обеспечила: наибольшее снижение MASI, высокую частоту клинического улучшения и низкий процент рецидива (рис. 1–3). Аппаратная терапия показала умеренный эффект: MASI снизился незначительно, удовлетворительного улучшения не наблюдалось у большинства пациентов, а частота рецидивов составила 25%. Медикаментозная терапия показала: умеренное снижение MASI; приемлемая эффективность наблюдалась у 40% пациентов, но частота обострений была минимальная (5%).

Следует отметить, что использование аппаратных технологий без топических и системных препаратов обеспечивает ограниченный эффект и высокую вероятность рецидива. Медикаментозная терапия без аппаратов снижает количество рецидивов, но клинический результат не достигает высокого уровня.

Безопасность и переносимость терапии у пациентов, получающих аппаратные методы, была хорошей. В 15% случаев наблюдались эритема и отек после процедуры, которые проходили самостоятельно в течение 24–48 часов. Системные побочные эффекты TXA не наблюдались, лабораторные показатели свертывающей системы крови оставались в норме.

Результаты настоящего исследования демонстрируют высокую эффективность комплексной терапии мелазмы, включающей топические депигментирующие средства, системный прием TXA, фотозащиту и аппаратные методы, направленные на ремоделирование дермы. Сравнение с результатами пациентов групп, получавших только аппаратные процедуры или только медикаментозную терапию, подчеркивает необходимость комплексного подхода: аппаратная монотерапия обеспечивает ограниченный эффект и высокую частоту рецидивов, а медикаментозная терапия без аппаратного воздействия снижает число рецидивов, но не дает выраженного клинического результата.

Эти данные согласуются с другими исследованиями, в которых отмечается, что мелазма имеет мультифакторный патогенез, включающий не только гиперактивность меланоцитов, но и структурные и функциональные нарушения дермы: повреждение базальной мембраны, солнечный эластоз, сенесцентные фибробласты, микровоспаление и сосудистые изменения. Аппаратная или медикаментозная монотерапия не воздействуют на все патогенетические компоненты, что объясняет ограниченность их эффективности и высокий риск рецидивов.

На основании обзора литературы и результатов собственного исследования в алгоритм ведения пациентов с мелазмой рекомендовано включение:  

• топических депигментирующих препаратов, блокирующих ключевые ферменты меланогенеза (тирозиназа), подавляющих активность MITF и уменьшающих передачу меланина к кератиноцитам (азелаиновая кислота, арбутин, койевая кислота, тиамидол, тиоктовая кислота, ретиналь, пептиды и антиоксиданты); 
• системного приема TXA (дополнительно подавляет меланогенез через ингибирование плазминовой активности и уменьшение сосудистой стимуляции меланоцитов);  
• аппаратных методов ремоделирования дермы (пикосекундный, тулиевый лазеры, игольчатый RF-лифтинг), воздействующих на дермальный слой и способствующих уменьшению солнечного эластоза, стимулированию фибробластов и нормализации дермальной микроциркуляции, что, в свою очередь, обеспечивает снижение дермального воспаления и уменьшение активности меланоцитов вследствие модификации дермального микро­окружения (с учетом сопоставимой эффективности всех трех методов аппаратного воздействия существует возможность персонализированного подбора типа воздействия для каждого пациента); 
• фотозащиты, которая предотвращает дальнейшую стимуляцию меланогенеза и снижает частоту рецидивов.

В целом комплексный подход к терапии мелазмы обеспечивает патогенетическую направленность благодаря контролю над меланогенезом, воспалением и микроциркуляторными процессами. Данные представленного исследования подтверждают, что комплексная терапия мелазмы является наиболее эффективной и безопасной стратегией, позволяющей воздействовать на все ключевые патогенетические механизмы заболевания с достижением долговременного клинического улучшения.