Мелоксикам – широкий взгляд на проблему использования

Таблица 1. Ассоциации между ОПН и приемом НПВП

 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – это класс препаратов, без которых не может обойтись, пожалуй, ни один врач. Заболевания опорно-двигательного аппарата, воспалительные и травматические поражения – тот спектр болезней, в лечении которых используют НПВП, потому что они обладают болеутоляющим и противовоспалительным действием.

НПВП, согласно международным и национальным рекомендациям, назначают либо в качестве препарата-анальгетика первого выбора, либо в качестве анальгетика второго выбора, если парацетамол не в состоянии обеспечить достаточное обезболивание при различных мышечно-скелетных жалобах, таких как боль в спине, в плече, при остеоартрите [1–3].

Использование традиционных неселективных НПВП, как известно, связано с частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), прежде всего его верхних отделов [4]. Необходимость уменьшить количество подобных осложнений привела к тому, что были разработаны новые классы НПВП, преимущественно селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и  специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 [5].

По механизму действия все существующие НПВП можно разделить на четыре группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ЦОГ-2 ингибиторы является во многом условным) [6]:

селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);

неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП);

преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);

специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Две последние группы НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что противовоспалительное, обез­боливающее и жаропонижа­ющее действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Это стало основой синтеза новых НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелоксикама), а затем и еще более селективных, специфических ЦОГ-2 ингибиторов (коксибов).

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2 селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и в клинических исследованиях [7].

Селективность НПВП в отношении ингибиции ЦОГ является достаточно условной и относительной. Это происходит потому, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют высокую степень блокады ЦОГ-2, в то же время они незначительно блокируют ЦОГ-1. Кроме того, селективность ингибирования ЦОГ может быть дозозависимой и изменяться в зависимости от применяемых методов анализа оценки активности ЦОГ. Например, в США этодолак и мелоксикам считаются «традиционными» (т. е. не ЦОГ-2 спе­цифическими) НПВП. В Канаде и большинстве стран Европы мелоксикам, в частности, рассматривают как ЦОГ-2 селективный НПВП, и основано это на применении методов оценки William Harvey с использованием модифицированной цельной крови [8].

Боль в нижней части спины (БНС) является очень распространенным клиническим синдромом. Считается, что примерно 84% взрослых могут пережить хотя бы один эпизод БНС в течение жизни, а рецидивы случаются у 5–60% пациентов [9].

БНС – наиболее частое состояние, по поводу которого пациенты обращаются за медицинской помощью [10].  В США боль в спине, с которой связано потерянное время работы служащими в возрасте от 40 до 65 лет, оценивается работодателями в 7,4 млрд долларов в год [11], а, по некоторым оценкам, на лечение БНС ежегодно тратится 50 млрд долларов [12]. В Австралии прямые медицинские расходы, связанные с лечением БНС, оцениваются более чем в 1 млрд долларов в год, с дополнительными 8 млрд долларов на косвенные расходы [13]. Хотя прогноз лечения для большинства пациентов с первым приступом БНС положительный, в 20% случаев возможно трансформирование БНС в хроническую, которая длится 3 и более месяцев [14]. Три четверти общего объема прямых и косвенных расходов на медицинское обслуживание и потерю производительности, связанных с БНС, приходится на хроническую боль [15]. Следовательно, важно эффективно лечить острую БНС, чтобы не давать ей трансформироваться в хроническую форму.

Системный анализ с использованием базы Cochrane применения НПВП при БНС выявил одинаковую эффективность различных НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, но с наилучшей переносимостью последних [16], в связи с чем можно рекомендовать пациенту с БНС именно эту группу препаратов – например, препарат Либерум (мелоксикам), который выпускается в форме для в/м инъекций 15 мг в ампуле. К преимуществам препарата можно отнести то, что он произведен в соответствии со стандартами GMP, а также оптимальное соотношение цена/качество. Либерум относится к классу оксикамов (производное энолиевой кислоты). Препарат преимущественно селективно ингибирует ферментативную активность ЦОГ-2. Мелоксикам структурно отличается от других ЦОГ-2 ингибиторов, например, коксибов, и связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб [17]. Либерум не оказывает повреждающего действия на ЖКТ, сердечно-сосудистую систему, почки.

Так, например, возможно развитие острой почечной недостаточности (ОПН). Тщательный анализ риска развития ОПН у больных пожилого возраста проведен в США [18]. По программе оценки эффективности и безопасности лекарственных средств, назначенных между 1999 и 2004 гг. лицам старше 65 лет, были оценены побочные эффекты НПВП при условии их приема 6 и более месяцев. Больные, получавшие два НПВП одновременно, были исключены из исследования. Из 183 446 пациентов, средний возраст которых составил 78 лет, ОПН, приведшая к госпитализации, была отмечена у 870 пациентов. Наиболее частым НПВП, назначенным этой группе больных, был целекоксиб, его принимал каждый третий пациент. В таблице 1 приведены данные об относительном риске и 95% доверительном интервале развития ОПН при приеме различных НПВП в сравнении с целекоксибом.

Достоверное увеличение риска развития ОПН на 50% и 100% получено для ибупрофена и индометацина соответственно. Из таб­лицы видно, что мелоксикам имеет наименьший риск развития ОПН среди проанализированных селективных и неселективных НПВП, т. е. Либерум имеет лучший профиль переносимости по сравнению с неселективными НПВП (например, диклофенаком) благодаря селективному  подавлению ЦОГ-2.

К особенностям фармакокинетики относится следующее: связывание с белками плазмы составляет 99%. Проходит через гистогематические барьеры, проникает в синовиальную жидкость. Кон­цен­трация в синовиальной жидкости достигает 50% от Cmax в плазме. Выводится в равной степени с калом и мочой, преимущественно в виде метаболитов. Через кишечник в неизмененном виде выводится <5% от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Т1/2 мелоксикама составляет 15–20 ч. Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин.

При БНС очень часто сочетают НПВП и витамины группы В, т. к. нейротропные витамины усиливают обезболивающую эффективность НПВП и сами обладают анальгетической активностью. С учетом этого можно предложить комбинацию Витаксона и Либерума. В состав Витаксона входят тиамина гид­рохлорид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 100 мг, цианокобаламина 1 мг и лидокаина гид­рохлорид 20 мг, форма выпуска – 2 мл в ампуле. За счет комбинации Либерума и Витаксона можно добиться сокращения сроков лечения и уменьшения дозировки НПВП, увеличения комплаентности пациентов. При таком синергизме, комплексном и безопасном воздействии этих двух препаратов данную комбинацию можно рекомендовать в практике как неврологов, так и терапевтов. Либерум назначают по 1 ампуле в/м 1 раз в день, курс лечения составляет обычно 3–5 дней, Витаксон назначают параллельно по 1 ампуле в/м 1 раз в день ежедневно в течение 5–10 дней с переходом в дальнейшем на более редкие инъекции (2–3 раза в неделю в течение 2–3 недель).

Интересно отметить, что парентеральная форма мелоксикама для в/м введения имеет свои особенности. Так, в связи со значительным временем полувыведения мелоксикама его концентрация при приеме таб­летированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3–4-й день. Поэтому для быстрого купирования выраженной или острой боли необходимо применять парентеральную форму, что является важным и в лечении острой БНС. Фармакокинетические исследования показали, что в/м применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1,5 ч после в/м введения по сравнению с 5–7 ч после пер­орального применения [19]. При этом 90% Cmax достигается уже через 30–50 мин после инъекции. Такое увеличение абсорбции определяет более быстрое начало действия мелоксикама, вводимого в/м, по сравнению с пероральным применением.

Чтобы в/м введение могло рассматриваться как альтернатива пероральному способу введения, необходима очень хорошая локальная переносимость. Однако многие НПВП плохо переносятся при в/м введении, вызывая локальное раздражение тканей и некроз, часто в сочетании с системными неблагоприятными явлениями [20]. В исследованиях на животных моделях (на кроликах) было показано, что локальная переносимость мелоксикама лучше, чем других НПВП. После его в/м введения не было обнаружено гистопатологических изменений, в то время как при использовании пироксикама или диклофенака развивалась обширная зона некроза. Кроме того, если говорить о препарате Либерум, то он имеет очень удобную расфасовку – по 5 ампул в упаковке, которой обычно хватает, чтобы острый болевой синдром регрессировал.

Эффективность мелоксикама в форме для в/м введения и для приема внутрь в дозе 15 мг сравнивали у 113 пациентов с острой ишиалгией. Установлено, что обе лекарственные формы препарата достоверно уменьшали боль. Среднее время наступления анальгетического эффекта  достоверно не различалось у пациентов, получавших мелоксикам в/м или внутрь, и составляло 80 и 89 мин. В обеих лечебных группах выраженность спонтанной боли достоверно снижалась (по сравнению с исходным уровнем), значимых различий выявлено не было. Но в/м введение мелоксикама превосходило пероральное применение препарата по такому показателю, как максимальное уменьшение индуцированной боли, оценивавшейся при подъеме выпрямленной ноги (p<0,01). Этот показатель имеет большее клиническое значение, чем спонтанная боль. Уменьшение индуцированной боли в течение первого часа наступало у 43,5% пациентов в группе в/м введения мелоксикама и лишь у 15,1% пациентов в группе пер­орального применения мелоксикама (p=0,002) [21].

В другом исследовании изучалась эффективность однократного в/в введения мелоксикама в дозе 15 мг и в/м введения диклофенака 75 мг с последующим пероральным назначением в течение 7 дней 15 мг мелоксикама и 100 мг диклофенака соответственно у 183 пациентов с острым люмбаго. В/в введение мелоксикама продемонстрировало значительно более быстрое среднее время анальгетического эффекта (30 мин) по сравнению с диклофенаком (60 мин). Уменьшение боли в течение 30 мин после инъекции было также статистически достоверно выше в группе мелоксикама (p=0,048). Оценка общей эффективности в группе мелоксикама была значительно лучше, чем в группе диклофенака и по оценке исследователями (p=0,02),  и по оценке пациентами (p=0,01). Кроме того, в группе мелоксикама по оценке исследователями и пациентами общая и локальная переносимость была достоверно выше (p<0,05) [22].

Остеоартроз (ОА) – заболевание, которое принято относить к дегенеративным поражениям суставов, характеризуется развитием синовита и является показанием к назначению препаратов, купирующих воспалительный процесс.

Было показано, что эффективность мелоксикама при лечении больных ОА равна эффективности неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама) [23], а переносимость – намного лучше [24].

Препарат продемонстрировал равнозначную эффективность с эффективностью неселективных НПВП и при других ревматологических заболеваниях: ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите [25].

Был проведен систематичес­кий обзор клинической эффективности и экономической целесообразности применения НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2 (этодолак, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и лумиракоксиб) по сравнению с неселективными НПВП в лечении ОА и ревматоидного артрита [26]. Результаты 16 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивался мелоксикам с плацебо или неселективными НПВП (напроксен, диклофенак, набуметон или пироксикам), свидетельствуют о том, что при применении мелоксикама в суточной дозе 7,5–22,5 мг имеется низкий риск побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Диабетическая ретинопатия (ДР) является наиболее распространенной причиной слепоты у людей старше 50 лет. Существует ряд доказательств, свидетельствующих о том, что ДР – воспалительное заболевание. На животных моделях с ДР показывают, что в начале заболевания повышается сосудистая проницаемость, появляется лейкостаз, в результате чего формируется сосудистая дисфункция и гибнет эндотелий капилляров. Поэтому ряд противовоспалительных препаратов, таких как этанерцепт, аспирин или мелоксикам, снижают уровень лейкостаза и уменьшают возможность гибели эндотелия ретинальных капилляров [27].

Таким образом, по результатам рандомизированных клинических испытаний и пострегистрационных исследований мелоксикама можно констатировать, что у препарата [28]:

выявлена отчетливая анальгетическая и противовоспалительная активность при хронических заболеваниях суставов и позвоночника, а также при острых болевых синдромах (люмбоишиалгии);

подтверждена высокая желудочно-кишечная переносимость;

широкомасштабные фармако­эпидемиологические исследования подтверждают низкий риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны ЖКТ, ранее установленных в контролируемых клинических испытаниях и в процессе метаанализа;

не отмечено увеличения час­тоты кардиоваскулярной токсичности.

Поэтому мелоксикам, и в частности Либерум, можно рекомендовать к широкому применению у пациентов с различными заболеваниями, которые сопровождаются болевыми синдромами.