Место респираторных фторхинолонов в терапии инфекций дыхательных путей

Фторхинолоны являются одним из важнейших классов антимикробных препаратов (АМП), чрезвычайно востребованных в современной клинической практике. Эволюция поколений ФХ сопровождается расширением спектра их активности в отношении некоторых грамположительных возбудителей (важнейшим из которых является Streptococcus pneumoniae), а впоследствии и анаэробных микроорганизмов. Изначально ФХ с узким спектром действия использовались только для терапии грамотрицательных инфекций. По мере расширения спектра их активности ФХ стали широко использоваться для лечения инфекций дыхательных путей (ИДП) и многих других заболеваний, имеющих в том числе полимикробную этиологию.

Результаты ряда клинических исследований демонстрируют высокую эффективность «новых» ФХ. Фармакокинетические характеристики, заключающиеся в высокой биодоступности и относительно длительном периоде полувыведения (Т½), позволяют проводить экономически более выгодную пероральную или, в случае тяжелых инфекций, ступенчатую терапию. Возможность однократного приема препаратов способствует высокой приверженности пациентов лечению.

Отсутствие механизмов развития перекрестной резистентности с другими классами АМП делает возможным применение «новых» ФХ для терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, например, ИДП, вызванных пневмококками, резистентными к пенициллинам и макролидам. Важным фактором является хороший профиль безопасности «новых» ФХ (обусловленный низким уровнем метаболизма), не уступающий в целом таковому у препаратов предыдущих поколений. Это делает возможным применение препаратов у широкой группы пациентов, включая пациентов пожилого возраста с наличием сопутствующих заболеваний.

Несмотря на известную анатомическую и этиологическую общ­ность инфекционных заболеваний дыхательных путей, они различаются спектром возбудителей. Эти особенности требуют индивидуального подхода к выбору антибактериальной терапии (АБТ) с учетом локальной чувствительности выявляемых возбудителей. Высокая социальная значимость респираторных инфекций обусловлена их повсеместной распространенностью, частотой развития и тяжестью течения. Именно поэтому врачи предъявляют высокие требования к эффективности и безопасности АМП, назначаемых при бактериальном риносинусите, внебольничной пневмонии (ВП) и инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Острый бактериальный риносинусит является пятым по частоте инфекционным заболеванием, требующим назначения АМП. При неадекватной стартовой терапии данное заболевание может принимать хроническое течение. Помимо этого необходимо учитывать довольно частую возможность развития серьезных орбитальных и внутричерепных осложнений [1]. Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государст­венная медицинская академия» и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России в многоцентровом исследовании SSSR (Исследование резистентности возбудителей острых бактериальных синуситов у взрослых), к наиболее частым возбудителям острого риносинусита относятся Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, бета-гемолитические стрептококки, не относящиеся к группе А, Streptococcus pyogenes, а также Staphylococcus aureus. Частота их выделения из максиллярного синуса у взрослых пациентов составила 47,0; 23,8; 12,9; 4,8 и 4,8% соответственно (суммарно – 93,3%). Указанные возбудители наиболее часто выявляли в монокультуре, ассоциации этих патогенов определялись в редких случаях [2].

Нами была определена чувствительность к антибиотикам Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, как наиболее частых (70,8%) возбудителей риносинусита. Общей тенденцией являлось сохранение сравнительно высокой in vitro активности аминопенициллинов (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), макролидов (кларитромицин, азитромицин) и респираторных ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин) в отношении пневмококков. На фоне практически 100%-ной чувствительности к вышеуказанным препаратам Streptococcus pneumoniae продемонстрировал резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу на уровне 28,2 и 41,6% соответственно. Следует отметить, что респираторные ФХ были активны в 100% случаев, независимо от устойчивости к другим классам препаратов.

Картина чувствительности Haemophilus influenzaе к АМП оказалась не столь благоприятна. Так, резистентность к амоксициллину, вследствие возможной продукции микроорганизмом бета-лактамаз, составила 9,0%. Высокую активность в отношении гемофильной палочки продемонстрировали ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат), современные макролиды (кларитромицин, азитромицин), а также респираторные ФХ, причем активность последних составляла 100%. Устойчивость гемофильной палочки к ко-тримоксазолу достигла уровня 25,4%.

По данным систематического обзора и метаанализа, все респираторные ФХ и препараты сравнения (цефуроксим, кларитромицин, амоксициллин/клавуланат) характеризуются сопоставимой эффективностью в лечении риносинусита, что в немалой степени обусловлено дизайном исследований, направленных на демон­страцию эквивалент­ности. Кли­­ническая эффективность левофлоксацина и моксифлоксацина в терапии риносинусита достигала 92,7 и 90,1% соответственно [3, 4, 5, 6, 7]. Однако в ретроспективном анализе случаев риносинусита (зарегистрированных в базе данных страховых компаний США за 3 года), при которых лечение соответствовало общепринятой практике, длительность изначально назначенного курса терапии, длительность монотерапии, отношение шансов неудачи лечения, отношение рисков рецидива и общие затраты на лечение при применении моксифлоксацина были существенно меньше, чем при применении левофлоксацина [8].

По некоторым данным, ежегодное число пациентов с ВП в России превышает 1,5 млн человек, а смертность от этого инфекционного заболевания в 2003 г. составила 31,0 на 100 000 населения, причем самые высокие показатели регистрируются у мужчин трудо­способного возраста [9, 10].

Несомненным лидером в этиологической структуре ВП следует считать Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% всех случаев заболевания. Существенное значение у лиц моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний имеют также «атипичные» возбудители (хламидии, микоплазмы и легионеллы), являющиеся этиологически значимыми суммарно в 8–30% случаев. У амбулаторных пациентов старше 60 лет и/или имеющих сопутствующие заболевания существенную роль могут играть Haemophilus influenzaе, Staphylococcus aureus и представители семей­ства Enterobacteriaceae. Указанные возбудители характерны и для пациентов с пневмонией нетяжелого течения, госпитализированных в отделения общего профиля. Тяжелое течение ВП может быть обусловлено, наряду с другими патогенами, легионеллами или синегнойной палочкой [11].

В 1999–2009 гг. в российском исследовании ПеГАС (Исследование чувствительности основных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей: S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes) нами была определена устойчивость пневмококков к пенициллину, которая составила 8,1–14,5%, при сравнительно высокой активности аминопенициллинов [12]. В последнем периоде исследования (2006–2009 гг.) показатель резистентности Streptococcus pneumoniae к современным макролидам (азитромицин, кларитромицин) незначительно превысил 7%.

В целом динамика резистентности пневмококков к пенициллинам и макролидам в России представляется медленно прогрессирующей с некоторым скачком роста устойчивости во время исследования ПеГАС III по сравнению с периодом исследования ПеГАС II. Так, чувствительность пневмококков к пенициллину в указанные временные промежутки снизилась на 1,1% [13, 14].

Интересно, что наибольшая частота выделения нечувствительных к макролидам штаммов была отмечена в Центральном федеральном округе. Практически все выделенные за 10 лет исследования пневмококки, в том числе полирезистентные штаммы (только в период 2006–2009 гг. 133 штамма – 17,9%), были в 100% случаев чувствительны к респираторным ФХ (например, моксифлоксацину).

На таком фоне резистентность пневмококка к тетрациклину и ко-тримоксазолу, составлявшая в разные годы исследования до 29,6 и 41,4% соответственно, является, несомненно, более значимой и обоснованно лимитирующей объем использования этих препаратов.

Необходимо отметить, что единственным классом АМП, перекрывающим спектр всех значимых возбудителей ВП у любой категории пациентов (амбулаторной и госпитализированной), являются респираторные ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающие высокой активностью по отношению к классическим и «атипичным» возбудителям заболевания, вне зависимости от наличия или отсутствия устойчивости к другим классам препаратов.

Активность респираторных ФХ, в частности моксифлоксацина, в отношении пневмококков, резистентных к пенициллинам и макролидам, бета-лактамазопродуцирующей гемофильной палочки и «атипичных» внутриклеточных патогенов не раз была продемонстрирована как в отечественных, так и в зарубежных in vitro исследованиях [15, 16, 17, 18]. Особый интерес представляют данные, свидетельствующие о способности респираторных ФХ сохранять активность по отношению к Haemophilus influenzaе, находящейся в биопленке, независимо от ее толщины [19, 20].

Высокая эффективность респираторных ФХ была продемонстрирована в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Учитывая, что терапия моксифлоксацином равноценна комбинированной терапии («бета-лактам + макролид»), а по данным некоторых исследований по клинической эффективности даже превосходит ее, препарат рекомендован для терапии ВП как в амбулаторных условиях, так и в стационаре [3].

ХОБЛ является одной из главных причин заболеваемости и смертности в мире, общий экономический ущерб от которой огромен. Известно, что основной причиной обращения за медицинской помощью пациентов с ХОБЛ является инфекционное обострение заболевания, которое в 75–80% случаев требует проведения антибактериальной терапии [21, 22].

Этиологическая структура инфекционных обострений ХОБЛ зависит от степени тяжести/стадии заболевания. К основным возбудителям обострений ХОБЛ относятся Haemophilus influenzaе, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, на долю которых приходится до 46, 26 и 20% обострений соответственно. Кроме того, достоверно установлено снижение доли грамположительных кокков (пневмококки, Staphylococcus aureus) и возрастание значимости грамотрицательных возбудителей (энтеробактерии и синегнойная палочка), что обусловливает повышение тяжести заболевания, коррелирующее, в свою очередь, с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [23, 24, 25].

Основываясь на данных чувствительности основных возбудителей ИДП, обоснованным может считаться назначение аминопенициллинов, макролидов с улучшенной фармакокинетикой (азитромицин, кларитромицин). Респираторные ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин) в случае неосложненного инфекционного обострения ХОБЛ рассматриваются как альтернативные препараты.

С учетом возможной роли энтеробактерий для терапии осложненного обострения ХОБЛ (снижение ОФВ1 до 35–50%, возраст > 65 лет, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, а также госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 месяцев и анамнез использования АМП или системных глюкокортикостероидов в предшествовавшие 3 месяца), рекомендуется использование ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) или респираторных ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Принимая во внимание высокий риск наличия синегнойной палочки, как возбудителя инфекционного обострения ХОБЛ у пациентов с выраженными функциональными изменениями (ОФВ1 < 35%), хроническим отделением гнойной мокроты, бронхоэктазами, а также предшествующим выделением Pseudomonas aeruginosa из мокроты, назначение АМП, обладающих антисинегнойной активностью, считается абсолютно необходимым. В данной клинической ситуации препаратами выбора становятся цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон), цефалоспорины IV поколения (цефепим), ФХ с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) и карбапенемы (имипенем, меропенем) [11].

В сравнительных клинических исследованиях было показано, что на момент окончания лечения обострения ХОБЛ клиническая эффективность респираторных ФХ, в частности моксифлоксацина, и препаратов группы сравнения (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин и цефуроксим) была одинаковой [3, 26]. Однако в исследовании MOSAIC было показано, что по сравнению с применением амоксициллина, кларитромицина и цефуроксима на фоне лечения моксифлоксацином наблюдалось увеличение безрецидивного периода на месяц [27]. В исследовании MAESTRAL (Moxifloxacin in AECB [Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis]) при сравнении лечения амоксициллином/клавуланатом в течение 7 дней и моксифлоксацином в течение 5 дней на фоне терапии последним отмечалось достоверно меньшее количество терапевтических неудач при оценке на 8-й неделе после окончания терапии, что улучшает долговременный прогноз у пациентов с обострением ХОБЛ [28].

Заключение

Важной особенностью инфекционных заболеваний является отсутствие стабильной картины чувствительности патогенов к АМП. По этой причине антибио­тики относятся к уникальному классу лекарственных средств, эффективность которых может динамически меняться с течением времени. Прямым отражением резистентности возбудителей к эмпирически назначенным АМП является возможная клиническая неэффективность АБТ, которая влечет за собой социальные последствия и экономические потери.

Представленные выше последние российские и международные данные чувствительности основных возбудителей ИДП демонст­рируют существующий высокий уровень устойчивости микроорганизмов к ко-тримоксазолу и тетрациклину. Последнее неудивительно, так как рост устойчивости находится в прямой зависимости, прежде всего, от объемов использования той или иной группы АМП. В настоящий момент, согласно отечественным и зарубежным данным, минимальный или нулевой уровень устойчивости возбудителей ИДП наблюдается только к респираторным ФХ [29]. Большое количество сравнительных исследований демонстрируют эквивалентную эффективность респираторных ФХ с бета-лактамами и макролидами в терапии инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей на момент окончания лечения. Однако при оценке отдаленных результатов было показано, что только применение моксифлоксацина позволяет увеличить длительность безрецидивного периода ХОБЛ и уменьшить количество терапевтических неудач в течение двух месяцев после окончания лечения.

До эры респираторных ФХ использование ранних ФХ при респираторных инфекциях было ограничено из-за их природной низкой активности в отношении основного «виновника» инфекций дыхательных путей – пневмококка. Создание «респираторных» ФХ III–IV поколений (например, моксифлоксацина) решило эту проблему выбора адекватной АБТ. Высокая активность респираторных ФХ в отношении пневмококка, в том числе его полирезистентных штаммов, грамотрицательных патогенов, «атипичных» возбудителей и анаэробов, сделала данный класс АМП уникальным. Благодаря наличию широкого спектра активности он может применяться для успешной монотерапии практически любой внебольничной инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей. Все вышеперечисленные свойства респираторных ФХ наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости, высокой комплаентностью пациентов усиливают позиции данного класса АМП в ряду препаратов выбора для терапии инфекций дыхательных путей у отдельных категорий пациентов.