Актуальное состояние и перспективы антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей

Таблица 1. Эффективность антибиотиков (in vitro) против бета-лактамазопозитивных и бета-лактамазонегативных штаммов H. influenzae, выделенных в 2004–2005 гг. [5]

Таблица 2. МПК50, МПК90 и процент чувствительности согласно стандартам CLSI и/или фармакокинетике (ФК)/фармакодинамике (ФД) для H. influenzae (n = 143); 60 продуцирующих бета-лактамазу [6]

Таблица 3. МПК50, МПК90 и процент чувствительности согласно стандартам CLSI и/или фармакокинетике (ФК)/фармакодинамике (ФД) для M. catarrhalis (n = 62); 59 продуцирующих бета-лактамазу [6]

Таблица 4. Клинический исход: улучшение или излечение, абс. (%) [8]

Рис. 1. Связь фармакокинетических и фармакодинамических показателей азитромицина с его способностью уничтожать S. pneumoniae и H. influenzae в отделяемом среднего уха при остром среднем отите:

Таблица 5. Частота персистенции H. influenzae в полости среднего уха на фоне лечения различными антибактериальными препаратами [9, 10]

Рис. 2. Среднее содержание цефиксима в сыворотке крови и воспалительной жидкости после приема внутрь в дозе 400 мг (добавлены МПК90 ряда ключевых патогенных микроорганизмов и стандартные отклонения) [13]

Рис. 3. Частота нежелательных реакций при приеме цефиксима и амоксициллина клавуланата [14]

Таблица 6. Корреляция чувствительности бактерий к цефтриаксону и цефподоксиму [19]

Рис. 4. Концентрация моксифлоксацина в зависимости от времени (пациенты (n = 48) получали моксифлоксацин в дозе 400 мг/сут в течение пяти дней) [23]

Рис. 5. Скорость эрадикации основных патогенов (исследование SPEED) [24]

Рис. 6. Эффективность моксифлоксацина и амоксициллина клавуланата на третий день [25]

Рис. 7. Эффективность моксифлоксацина и цефуроксима аксетила [26]

Таблица 7. Профиль антибиотиков, назначаемых пациентам в популяции согласно протоколу для лечения текущего эпизода синусита перед включением в исследование [28]

На протяжении всей истории развития человечество сталкивается с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ). Формы ее распространения различны: единичные случаи, сезонный подъем заболеваемости, эпидемии и даже пандемии.

Пандемия SARS-CoV-2, которая официально считается завершенной, внесла существенные изменения в сознание людей, подходы к терапии вирусной инфекции, течение ОРВИ, микробный пейзаж слизистых оболочек, повлияла на рост антибиотикорезистентности. Одни изменения (явные) изучаются специалистами, другие еще предстоит осознать.

Задача врача двояка: с одной стороны – борьба с вирусным воспалением, с другой – своевременная эффективная терапия бактериальных осложнений. Развитие медицины и фармакологии привело к резкому снижению летальности при ОРВИ и гриппе, однако уровень заболеваемости остается высоким и не демонстрирует тенденции к снижению. Это обусловлено множеством факторов, в том числе нерациональным лечением.

Устойчивость бактерий к антимикробным препаратам и их персистенция относятся к важным факторам роста заболеваемости и смертности, поскольку связаны с повышенным риском неэффективности лечения и рецидивов инфекций и приводят к росту расходов на здравоохранение. Бактериальная резистентность легко определяется с помощью стандартных микробиологических анализов, поэтому угроза очевидна [1].

Как правило, при респираторных инфекциях именно вирусы запускают каскад патологичес­ких изменений, приводящих к развитию бактериальных воспалительных процессов в верхних и нижних дыхательных путях. Крайне важна дифференциальная диагностика вирусного и бактериального процесса. Конечно, первостепенное значение имеют правильная оценка клинической картины врачом, анализ состояния организма в целом и лор-органов. В помощь клиницистам – экспресс-методы диагностики этиологии воспаления, например гриппа A и B, SARS-CoV-2, стрептатест для экспресс-определения бета-гемолитического стрептококка группы А.

ОРВИ – банальная инфекция, но развитие осложнений, прежде всего бактериальных, нередко ухудшает течение заболевания и затягивает выздоровление пациента. По данным литературы, самое частое осложнение ОРВИ – острый риносинусит, который обычно носит вирусный характер, но иногда имеет бактериальную этиологию [2].

Согласно результатам многочисленных современных исследований, основными возбудителями острого бактериального риносинусита являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, выявляемые у взрослых пациентов в 20–43, 22–35 и 2–10% случаев соответст­венно [3, 4].

Постоянно проводится мониторинг чувствительности основных патогенов к разным группам антибактериальных препаратов. По данным D.J. Biedenbach и соавт., чувствительность пневмококка, выделенного у пациентов с респираторными инфекциями верхних дыхательных путей, к амоксициллина клавуланату и цефуроксиму в России составляет 83,8/- и 67,6/65,6% по критериям CLSI/EUCAST соответственно (табл. 1) [2].

В исследовании W.T. Jansen и соавт. из 578 протестированных штаммов цефиксим (МПК₉₀ (минимальная подавляющая концентрация) 0,06 мг/л) был одним из препаратов с наибольшей активностью против бета-лактамазопродуцирующих и бета-лактамазонегативных амоксициллин-резистентных изолятов. К цефиксиму оказались чувствительны 578 штаммов. По сравнению с другими цефалоспоринами цефиксим в 32 раза активнее цефуроксима и в 128 раз активнее цефаклора. Согласно рекомендациям CLSI (международные стандарты эффективности тестирования чувствительности к противомикробным препаратам), бета-лактамазонегативные амоксициллин-резистентные штаммы гемофильной палочки следует считать устойчивыми к амоксициллина клавуланату, цефаклору и цефуроксиму, несмотря на описанную выше некоторую восприимчивость in vitro [6].

Следует отметить, что цефиксим эффективен против всех штаммов гемофильной палочки независимо от продукции бета-лактамаз и наличия чувствительности к амоксициллину (табл. 2) [5, 6].

Чувствительность гемофильной палочки к амоксициллину, амоксициллина клавуланату, азитромицину, цефиксиму и цефуроксиму, по данным C.J. Harrison и соавт., достигает 55,2, 91,6, 0, 100 и 88,1% соответственно [6].

Чувствительность моракселлы к амоксициллину, амоксициллина клавуланату, азитромицину, цефиксиму и цефуроксиму составляет 4,8, 88,7, 98,4, 100 и 37,1% соответственно (табл. 3) [6].

С начала пандемии системные антибиотики вошли в тройку самых быстрорастущих в аспекте продаж групп препаратов, имеющих отношение к лечению коронавирусной инфекции: «противомикробные препараты для системного использования» (+39,9%) (основание – данные розничного аудита фармацевтического рынка РФ DSM Group, система менеджмента качества соответствует требованиям ISO 9001:2015).

Самый большой прирост по продажам показали макролиды. К сожалению, чаще всего не было показаний для их применения. Не стоит забывать, что макролиды могут не только приводить к росту перекрестной резистентности пневмококка к препаратам своего класса, но и потенцировать рост его устойчивости к аминопенициллинам [7].

Стартовая терапия представлена бета-лактамными антибиотиками. Аминопенициллины и цефалоспорины являются лидерами в терапии воспалительной патологии респираторного тракта. В немецком исследовании применение цефиксима у детей и взрослых с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей характеризовалось высокой клинической эффективностью, близкой к 100% (табл. 4) [8].

Кроме того, к частым осложнениям ОРВИ относятся острые средние отиты, которые в большинстве случаев лечатся местными препаратами. В тех ситуациях, когда необходима системная терапия, бета-лактамные антибиотики, включая цефиксим, в отличие от макролидов создают в полости среднего уха высокие концентрации, достаточные для эрадикации основных респираторных патогенов. Концентрация макролидов в полости среднего уха недостаточна для эрадикации гемофильной палочки и резистентного пневмококка (рис. 1) [9].

Благоприятный клинический исход независимо от бактериологического эффекта препарата может привести к ложному оптимизму при использовании менее эффективных антибиотиков. Только эрадикация патогена гарантирует полное излечение и профилактику рецидивирования процесса. Микробиологическая эффективность цефиксима в исследовании, посвященном лечению острого среднего отита, ассоциированного с гемофильной палочкой, в отличие от других антибиотиков составила 100% (табл. 5) [9, 10].

Острый тонзиллофарингит может быть одним из симптомов ОРВИ или протекать как самостоятельное заболевание. Воспаление, вызванное бета-гемолитическим стрептококком группы А, необходимо купировать системными антибиотиками. Очень важно провести дифференциальную диагностику для определения этиологии заболевания. В метаанализе J.R. Casey и M.E. Pichichero эффективность цефиксима и пероральных пенициллинов при лечении стрептококкового тонзиллита у детей в течение десяти дней составила: микробиологическая – 93,8 и 76,6%, клиническая – 97,9 и 83,0% соответственно [11]. По данным H.D. Davies и соавт., клиническая эффективность цефиксима по сравнению с амоксициллина клавуланатом в ряде медицинских центров США при стрептококковом тонзиллите у взрослых составила 94% [12].

Необходимо помнить об одном из важнейших фармакокинетических свойств цефиксима – способности создавать высокие концентрации в очагах инфекции и сохранять их на достаточном уровне в течение суток даже после однократного приема дозы 400 мг (рис. 2) [13].

На фоне приема системных антибиотиков возможны нежелательные реакции. Самые частые побочные явления встречаются при использовании клавулановой кислоты. Частота нежелательных реакций (диарея, жидкий стул, рвота) при приеме цефиксима в 2–4 раза ниже, чем при использовании амоксициллина клавуланата (рис. 3) [14].

Международная научно-практическая конференция (1^st Cefixime Alkaloid Global Meeting), состоявшаяся 14–16 марта 2024 г. в Стамбуле (Турция), была посвящена вопросам применения антибиотиков при респираторных и урогенитальных инфекциях в разных странах, развития антибиотикорезистентности, стандартам и алгоритмам лечения респираторных и урологических инфекций, изменению чувствительности к антибиотикам после новой коронавирусной инфекции COVID-19, роли рациональной антибиотикотерапии в профилактике антибиотикорезистентности. Особое внимание было уделено международному опыту применения препарата цефиксим (в России представлен под торговым названием Панцеф®) производства компании Alkaloid в различных терапевтических областях. Мировые фармацевтические и медицинские эксперты, присутствовавшие на мероприятии, твердо убеждены в том, что многолетнее и успешное профессиональное и научное сотрудничество с компанией, часто охватывающее десятилетия, в первую очередь обусловлено качест­вом ее продукции.

На конференции прозвучали доклады ведущих экспертов медицинского сообщества в области клинической микробиологии, антимикробной химио­терапии, пульмонологии, оториноларингологии, терапии и урологии из 12 стран, включая Российскую Федерацию [15].

Появление на российском фармацевтическом рынке перорального цефалоспорина третьего поколения – цефподоксима проксетила, высокоактивного против возбудителей инфекций дыхательных путей, представленного в РФ под торговым наименованием Доксеф, открывает клиницистам дополнительные возможности эффективной антибиотикотерапии респираторных инфекций.

В рекомендациях, разработанных в рамках Стэнфордской программы антимикробной безопасности и устойчивого развития (Stanford Antimicrobial Safety & Sustainability Program, 2021, США), предпочтительные режимы терапии острого синусита у взрослых амбулаторных пациентов предусматривают использование амоксициллина клавуланата, цефподоксима или цефуроксима аксетила [16].

Результаты исследования, проведенного в 2023 г. на базе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, включавшего определение чувствительности 558 изолятов бактерий, в том числе 184 штаммов гемофильной палочки, 186 штаммов пневмококков и 188 штаммов S. pyogenes, выделенных от пациентов с инфекциями дыхательных путей в различных регионах Российской Федерации, свидетельствуют о высокой активности in vitro цефподоксима в отношении указанных возбудителей [17]. К цефподоксиму оказались чувствительны все протестированные изоляты гемофильной палочки. В отношении данного возбудителя активность цефподоксима превосходила in vitro таковую других пероральных антибактериальных препаратов (амоксициллин, амоксициллина клавуланат, цефтибутен, тетрациклин, ко-тримоксазол, макролиды), кроме респираторных фторхинолонов – левофлоксацина и моксифлоксацина. Среди исследованных изолятов S. pneumoniae 81,7% были чувствительны к цефподоксиму. По активности против пневмококков цефподоксим несколько уступал респираторным фторхинолонам (левофлоксацину, моксифлоксацину), линезолиду, цефтаролину, хлорамфениколу, но был эквивалентен по микробиологической чувствительности амоксициллину (81,7 против 83,9%) и цефтриак­сону (81,7 против 82,9%). In vitro активность цефподоксима в отношении исследованных изолятов S. pyogenes, исходя из значений МПК_50/90 и диапазона значений МПК, составила 100%. Примечательно, что полученные данные свидетельствуют о том, что активность цефподоксима в отношении S. pneumoniae и S. pyogenes сравнима с активностью амоксициллина и соответственно амоксициллина клавуланата. В то же время в отношении H. influenzae цефподоксим превосходил их активность in vitro [17].

Немаловажно также и то, что в отношении протестированных респираторных патогенов пероральный цефалоспорин третьего поколения цефподоксим не уступал по активности in vitro классическим парентеральным представителям данной группы – цефотаксиму и цефтриаксону. Это делает его оптимальной опцией при проведении ступенчатой терапии цефалоспоринами третьего поколения в стационаре, а также предоставляет возможность замены парентеральной терапии (в частности, цефтриаксоном), неоправданно широко используемой в амбулаторной отечественной практике и несущей в себе значительные неудобства и риски использования вне стационара, на пероральную цефподоксимом без угрозы потери эффективнос­ти [18].

Данное положение также подтверждается результатами исследования по прогнозированию чувствительности бактерий к цефподоксиму с использованием результата определения МПК цефтриаксона. В исследовании оценивали соответствие интерпретации результатов определения чувствительности к цефподоксиму и цефтриаксону для 3700 штаммов Streptococcus spp., H. influenzae, M. catarrhalis, метициллин-чувствительных стафилококков и Neisseria gonorrhoeae. На основании результатов исследования был сделан вывод, что МПК цефтриаксона позволяет достаточно точно прогнозировать чувствительность (или резистентность) микроорганизмов к цефподоксиму с приемлемой частотой серьезных ошибок в интерпретации результатов (1,5%) и абсолютным соответствием в аспекте чувствительности > 92% (табл. 6) [19].

В проспективном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании подтверждена сравнимая клиническая эффективность пятидневного курсового лечения цефподоксимом и восьмидневного курса терапии амоксициллина клавуланатом у 512 взрослых пациентов с острым бактериальным риносинуситом. Показатели клинической эффективности составили 92,3 (215/233) и 93,6% (204/218) соответственно. Приверженность пациентов лечению оказалась значительно выше в группе цефподоксима по сравнению с группой амоксициллина клавуланата (99,2 против 95,5%; р = 0,011). Цефподоксим также отличался значительно лучшей переносимостью. Только 1,2% (3/247) пациентов, получавших данный препарат, сообщили о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР). В то же время в группе амоксициллина клавуланата НЛР отмечались в 10,7% случаев [20].

В масштабном проспективном многоцентровом обсервационном исследовании оценивали эффективность и безопасность терапии цефподоксимом в дозе 200 мг/сут в течение 5–10 дней (продолжительность курсового лечения определялась лечащим врачом) у 1425 взрослых пациентов с острым максиллярным синуситом или острым тонзиллофарингитом. Средняя продолжительность курса лечения составила 5,87 ± 1,73 дня. В целом клиническое выздоровление наблюдалось у 83,3% больных, еще у 16,2% пациентов отмечалось клиническое улучшение. Эффективность терапии у пациентов с острым тонзиллофарингитом была достоверно выше, чем у больных острым синуситом (86,3 против 77,4%; p < 0,001). НЛР зарегистрированы у 0,8% пациентов. Все НЛР были легкими или умеренными по тяжести и разрешились по окончании лечения [21].

В другом многоцентровом международном проспективном двойном слепом плацебо-конт­ролируемом исследовании с участием взрослых амбулаторных пациентов с острым синуситом эффективность и переносимость цефподоксима проксетила сравнивали с эффективностью и переносимостью цефаклора. В конце лечения цефподоксим проксетил был более эффективен, чем цефаклор, и обеспечил полное клиническое излечение в 84% случаев (102/122). В группе цефаклора этот показатель составил 68% (77/114) (p = 0,01) [22].

В ситуациях, когда стартовая терапия неэффективна, используются антибиотики резерва – респираторные фторхинолоны. К сожалению, широкое применение левофлоксацина при пандемии коронавируса, не всегда оправданное, привело к снижению его эффективности и необходимости увеличения дозы.

Основными принципами антибиотикотерапии в сложных клинических случаях являются назначение препарата с высокой активностью антибиотика in vitro в отношении основных возбудителей острого риносинусита, отсутствие клинически значимой антибиотикорезистентности, подтвержденные эффективность и безопасность препарата. К таким препаратам относится моксифлоксацин, который быстро создает высокие концентрации в тканях придаточных пазух (рис. 4) [23].

В проспективном открытом многоцентровом исследовании SPEED продемонстрирована высокая скорость эрадикации основных респираторных патогенов (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) на фоне применения моксифлоксацина взрослыми пациентами с подтвержденным острым бактериальным риносинуситом (ОБРС). Моксифлоксацин в дозе 400 мг один раз в сутки в течение десяти дней приводил к эрадикации исходных бактерий у 83,3% пациентов на второй день, у 100% – на третий день и у 97,6% – на четвертый день. Клинический успех на контрольном визите отмечался у 94,7% пациентов (рис. 5) [24].

В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании среди 475 пациентов, проходивших десятидневный курс терапии по поводу ОБРС, установлена эквивалентность терапии моксифлоксацином и амоксициллина клавуланатом при более быстром исчезновении симптомов и восстановлении нормальной активности (рис. 6) [25].

В проспективном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность и безопасность мокси­флоксацина и цефуроксима у пациентов с ОБРС. Продемонстрирована более высокая эффективность моксифлоксацина: микробиологическая – 94,5 против 83,5%, клиническая – 96,7 против 90,7% (рис. 7) [26].

Моксифлоксацин обеспечивает высокую клиническую и микробиологическую эффективность в сложных клинических случаях. Микробиологическая эффективность моксифлоксацина у пациентов с неэффективной стартовой терапией ОБРС, а также у пациентов с неэффективной стартовой терапией и факторами риска составила 97,2 и 95,2% соответственно. Большинство пациентов с неэффективной стартовой терапией исходно принимали амоксициллин (21,4%) и амоксициллина клавуланат (25,1%) (табл. 7) [27].

Применение моксифлоксацина у пациентов с ОБРС по сравнению с использованием левофлоксацина сопровождалось более короткой продолжительностью терапии – 10,4 ± 4,7 дня на моксифлоксацине против 12,4 ± 5,4 на левофлоксацине, или на 16,1% меньше; более низкой вероятностью клинической неудачи терапии – 10,0 против 13,9%, а также на 30–35% меньшим риском рецидива заболевания. Группу моксифлоксацина представляли 3358 пациентов, группу левофлоксацина – 1522 пациента. Все назначения были первичны, без предшествующей антибиотикотерапии другими препаратами [28].

Клиническое применение пероральных цефалоспоринов третьего поколения (в частности, цефиксима, цефподоксима) при инфекциях верхних дыхательных путей определяется прежде всего спектром их высокой антимикробной активнос­ти против основных респираторных патогенов. Положительный клинический опыт применения, описанный в многочисленных международных исследованиях, обосновывает место антимикробных препаратов в терапии указанных инфекций как клинически и микробиологически эффективных и хорошо переносимых в легких и среднетяжелых клинических ситуациях. В то же время моксифлоксацин с учетом профиля его безопасности и широкого спектра действия представляется разумным терапевтическим вариантом в сложных клинических случаях.

Таким образом, широкий арсенал антимикробных препаратов позволяет специалистам осуществлять грамотный пациент-ориентированный подход к терапии инфекций верхних дыхательных путей в различных клинических ситуациях.