Минерально-костные нарушения при хронической болезни почек. I Московский объединенный съезд нефрологов

По словам докладчика, гиперфосфатемия является триггером для повышенной выработки паратиреоидного гормона и мощным токсическим фактором повреждения кардиоваскулярной системы, в первую очередь кальциноза сосудов и артерий. Результаты целого ряда исследований показывают, что повышение уровня сывороточного фосфора прямо и независимо ассоциировано с общей и сердечно-сосудистой смертностью больных на преддиализной стадии хронической болезни почек (ХБП) и на диализе.

В многоцентровом когортном обсервационном проспективном исследовании COSMOS с участием 6727 пациентов из 227 диализных центров в 20 странах Европы было продемонстрировано, что рост уровня фосфора в крови способствует увеличению риска смертности пациентов на диализе, а снижение его уровня способствует уменьшению риска смертности больных¹.

Способность показателей фосфорно-кальциевого обмена влиять на выживаемость больных на программном гемодиализе (ПГД) была подтверждена результатами собственного исследования². Установлено, что к независимым факторам, влияющим на скорость пульсовой волны, наряду с полом и возрастом относятся степень кальциноза, показатели систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), а также биохимические маркеры, отражающие нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма. На основании полученных данных были сделаны выводы о том, что предикторами снижения долговременной выживаемости больных на ПГД являются фракция выброса ЛЖ < 45% и гипертрофия миокарда ЛЖ, а на их отдаленную выживаемость достоверно влияют показатели минерально-костного обмена.

В 2021 г. вышли в свет обновленные Клинические практические рекомендации KDIGO по острому почечному повреждению, в которых имеется ряд существенных изменений. По данным KDIGO 2021 г., у пациентов с ХБП стадий 3а–5д лечение синдрома ХБП-МКН должно базироваться на основе серийной оценки уровня фосфатов, кальция и паратгормона, которую следует рассматривать в комплексе. Кроме того, у пациентов с ХБП 3а–5д рекомендовано снижать повышенный уровень фосфатов в сторону нормальных значений. В предыдущих руководствах при ХБП 3а–5д предлагалось поддерживать нормальный уровень фосфатов.

В рекомендациях KDIGO 2021 г. указано, что решение о назначении фосфат-связывающей терапии пациентам с ХБП 3а–5д должно базироваться на прогрессивном или постоянном повышении уровня фосфора. При этом у пациентов с ХБП 3а–5д, получающих фосфат-связывающую терапию, рекомендовано ограничивать дозу кальцийсодержащего фосфатбиндера. Предлагается у пациентов с ХБП 3а–5д ограничить фосфаты в диете как самостоятельную меру либо в комбинации. Уточняется, что разумно рассматривать источники фосфатов (животного и растительного происхождения и пищевых добавок) в рекомендациях по диете.

В 2020 г. были опубликованы очередные результаты международного проспективного когортного исследования DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) с участием 17 414 пациентов на гемодиализе в диализных отделениях, которое продемонстрировало, что даже эпизодическое увеличение уровня фосфора в крови выше нормальных значений ассоциируется с риском осложнений и этот риск возрастает по мере ухудшения контроля. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что ухудшение контроля фосфора тесно связано с кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью, а площадь под кривой (AUC) фосфатов лучше предсказывает риск, чем отдельный анализ, и подтверждает рекомендацию KDIGO о необходимости серийного измерения.

Лекарственная терапия гиперфосфатемии направлена на снижение концентрации фосфора в крови. В исследовании TARGET Trial было показано преимущество интенсивного лечения гиперфосфатемии в виде достоверно значимого снижения фосфатов перед либеральным способом³. Эффективность применения интенсивной терапии гиперфосфатемии по сравнению со стандартным лечением была подтверждена и результатами исследования EPISODE Trial⁴, по итогам которого сделаны следующие выводы:

• титрация фосфатбиндера реально выполнима;
• можно достичь значений, близких к норме;
• использование некальциевых биндеров демонстрирует благоприятные эффекты.

Контроль гиперфосфатемии у пациентов с ХБП предполагает комплексный подход, включающий модификацию диеты (ограничение пищи, богатой фосфором), проведение адекватного диализа и применение фосфатбиндеров.

Соблюдение гипофосфатной диеты считается одной из трудновыполнимых задач для пациентов с ХБП, поскольку ограничение фосфора с потребляемой пищей весьма затруднено в связи с высоким содержанием фосфатов в продуктах и напитках. Очень важны источники поступления фосфатов. Так, например, фосфор, получаемый из растительной пищи, считается полезным, поскольку абсорбция фосфата растительного происхождения невысокая и составляет 10–30%, что обусловлено его внутриклеточным накоплением в виде фитатов. Поэтому больным на диализе рекомендуется использовать диету с большим количеством продуктов растительного происхождения. Несмотря на то что абсорбция фосфора из животного белка как минимум в два раза выше (40–60%), следует учитывать высокую ценность самого животного белка, поэтому продукты с его содержанием тоже следует включать в рацион. Ограничивать надо совершенно бесполезные пищевые добавки, абсорбция которых достигает 90–100%.

В настоящее время имеется целый ряд фосфат-связывающих препаратов (ФСП), различных по своему составу и влиянию на минерально-костный обмен. В нашей стране из всего разнообразия фосфатбиндеров наибольшее применение получили препараты севеламера.

Применение фосфатбиндеров ассоциируется со снижением риска смерти. По данным исследования COSMOS, применение фосфат­биндера позволяет в течение года снижать риск смерти на 29%.

Безусловно, терапия ФСП пациентов с ХБП требует индивидуального подхода. Как уже отмечалось, в обновленном руководстве KDIGO (2021) прописано, что у пациентов с ХБП 3а–5д и на диализе, получающих фосфат-связывающую терапию, рекомендовано огра­ничивать дозу кальцийсодержащего фосфатбиндера. Поэтому для коррекции гиперфосфатемии при высоком риске гиперкальциемии делается акцент на применении ФСП, не содержащих кальций.

Именно таким препаратом является севеламер. Севеламер – это неабсорбированный полимер, который в отличие от препаратов кальция не абсорбируется и, соответственно, не может откладываться и вызывать токсичность. Севеламер, помимо хорошего фосфор-связывающего действия, соединяется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с желчными кислотами, что помогает снизить уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови, уменьшить уровень провоспалительных цитокинов, демонстрируя плейотропные эффекты.

Метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований показал достоверное преимущество севеламера по сравнению с солями кальция в снижении уровня фосфатов у пациентов с ХБП на диализе⁵. В другом исследовании сравнивали профиль безопасности севеламера карбоната и севеламера гидрохлорида⁶. Согласно полученным данным, севеламера карбонат (Селамерекс) продемонстрировал лучшую переносимость по сравнению с севеламера гидрохлоридом по показателям побочных эффектов со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, рефлюкс и др.)⁶.

Доказанная способность севеламера замедлять развитие кальцификации сосудов и уменьшать частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, способствуя таким образом сокращению числа госпитализаций, демонстрирует его преимущество и с позиции фармакоэкономического анализа. Тот факт, что севеламера карбонат под торговым названием Селамерекс в форме таблеток 800 мг производится в России, делает его востребованным и с позиции импортозамещения, и более низкой стоимости.

В четвертом квартале 2021 г. препарат Селамерекс будет выпускаться в форме саше по 2400 мг (в одном саше по три таблетки), что позволит повысить приверженность к лечению у некомплаентных пациентов, пациентов с нарушением глотания и пациентов с уровнем фосфора > 2,42 мл/мл.

Резюмируя вышесказанное, В.Ю. Шило констатировал, что Селамерекс (севеламера карбонат) считается фосфатбиндером с доказанным влиянием на улучшение выживаемости пациентов на диализе, корректирует метаболический ацидоз, обладает оптимальным соотношением эффективности и безопасности, демонстрирует такие плейотропные эффекты, как уменьшение риска кальцификации, снижение уровня ЛПНП и провоспалительных цитокинов.

Не случайно в США среди фосфатбиндеров, назначаемых больным ХБП, пальма первенства принадлежит севеламеру либо севеламеру в комбинации с солями кальция.

Далее В.Ю. Шило кратко охарактеризовал новые стратегии коррекции гиперфосфатемии, обозначенные в метаанализе дие­тических интервенций, исследованиях Landmark, Nicotinamide и Amplified. В завершение выступления он представил результаты сводного анализа исследований третьей фазы севеламера и оксигидроксида железа, которые продемонстрировали сопоставимую высокую эффективность в отношении коcтных маркеров при снижении уровней фосфора, фактора роста фибробластов 23, iPTH и повышении гормонально активной формы витамина D (25-гидроксихолекальциферола). «В целом применение фосфатбиндеров оправданно, поскольку на маркеры костного метаболизма они действуют замечательно», – отметил В.Ю. Шило.