Использование в рутинной практике фосфатбиндера – оксигидроксида железа и его влияние на осложнения хронической болезни почек

Фосфор является шестым по распространенности элементом в организме человека и играет ключевую роль в клеточном метаболизме и структуре тканей. Большая часть фосфора организма (85%) хранится в костях и зубах, меньшая часть (14%) хранится в мягких тканях. Только 1% от общего количества фосфора в организме находится во внеклеточной жидкости, включая сыворотку. Однако данные эпидемиологических исследований указывают на то, что перегрузка фосфором связана с плохими исходами. Высокое содержание фосфора в пище связано с повышением артериального давления [1, 2], увеличением массы левого желудочка [3], более тяжелой протеинурией [4], кальцификацией почек и сосудов [5–7], внутриклубочковой гипертензией и повреждением проксимальных канальцев [8], переломами [9] и более высокой смертностью [10]. Было показано, что низкое содержание минералов в костной ткани является фактором риска увеличения заболеваемости ишемической болезнью сердца и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [11, 12]. Остеопороз блокирует способность скелета выполнять свою резервуарную функцию при положительном балансе фосфора, а также связан с гетеротопической минерализацией [13–15]. В качестве прямого индикатора перегрузки фосфором выступают более высокие концентрации фосфора в сыворотке крови, даже в пределах нормы, которые независимо связаны с ухудшением микрососудистой функции, кальцификацией коронарных артерий, возникновением хронической болезни почек (ХБП) и смертностью [16–19].

При ХБП вред от перегрузки фосфором проявляется раньше и имеет более серьезные последствия, чем у здоровых лиц. Избыток фосфора оказывает токсическое действие через различные пути, включая прямые эффекты гиперфосфатемии и косвенные эффекты, связанные с компенсаторными реакциями, такими как повышение уровня фактора фибробластов 23 (ФРФ-23) и паратгормона (ПТГ). За исключением кальцификации, высокие уровни фосфора в сыворотке напрямую усиливают эндотелиальную дисфункцию, способствуют прогрессированию заболеваний почек, вызывают клеточный стресс, преждевременное старение и апоптоз [20]. Высокие уровни ФРФ-23 и ПТГ вызывают гипертрофию левого желудочка, почечную анемию, иммунную дисфункцию, «побурение» жировой ткани и атрофию скелетных мышц [21]. Повышенная экскреция фосфора с мочой (как компенсаторная реакция на высокие нагрузки фосфора в рационе) также приводит к прогрессирующей потере нефронов через повреждение клеток канальцев, вызванное частицами кальция и фосфора [22]. Таким образом, переизбыток фосфора следует оценивать и лечить как можно быстрее, даже если на основании уровней ФРФ-23 или ПТГ предполагается нормофосфатемия.

В действующих международных рекомендациях (Current Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) предложено снижать повышенные концентрации сывороточного фосфора (P) у пациентов, получающих диализ, до «нормального диапазона», тогда как американское руководство по клинической практике ХБП «Инициатива по качеству результатов лечения заболеваний почек» (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI) рекомендует целевые концентрации 3,5–5,5 мг/дл [23, 24]. Доступны три общие стратегии, помогающие снизить P: диета с ограничением фосфатсодержащих продуктов, фосфат-связывающие препараты (ФСП) и интенсифицированный диализ [23]. В арсенале клиницистов имеется несколько одобренных ФСП, которые можно в целом разделить на кальцийсодержащие и не содержащие кальций. Хотя все они продемонстрировали эффективность в снижении P, другие аспекты их клинических профилей, включая формулу, дозу, переносимость и безопасность, могут различаться. Несмотря на доступность этих препаратов, доля пациентов, находящихся на гемодиализе, с сывороточным P > 4,5 и P > 5,5 мг/дл остается практически неизменной в последние десятилетия и составляет ~65 и ~35% соответственно [25, 26].

Использования кальцийсодержащих ФСП рекомендуется избегать в связи с риском развития гиперкальциемии и сосудистой кальцификации. Среди не содержащих кальций ФСП в России в настоящее время доступны два препарата: севеламера карбонат и оксигидроксид железа (ОЖ, 500 мг, Velphoro®, «Вифор Фрезениус Медикал Кеа Ренал Фарма Лтд.», Швейцария) – жевательный препарат на основе железа. Среди исследований «head-to-head» этих ФСП следует отметить наиболее значимые рандомизированные исследования: J. Floege и соавт. [27] и J. Liu и соавт. [28], в которых была показана не меньшая эффективность применения ОЖ по снижению уровня сывороточного Р по сравнению с севеламером карбонатом при значительно меньшей нагрузке таблетками; при этом терапия ОЖ позволяла быстрее достичь целевого уровня фосфора сыворотки при одновременном снижении лекарственной нагрузки в сравнении с севеламером. Результаты представленных исследований продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость терапии ОЖ в течение более чем одного года. Наше рандомизированное исследование также продемонстрировало эффективность и безопасность ОЖ, при этом применение севеламера карбоната в рекомендованной инструкцией дозе не привело к статистически значимому снижению уровня Р, что позволило сделать вывод о необходимости применения больших дозировок (таблеток) для получения эффекта [29]. С учетом небольшого количества рандомизированных контролируемых сравнительных исследований фосфат-связывающих препаратов выбор их рекомендуется делать на основе безопасности, эффективности, потенциального взаимодействия с другими лекарствами, стоимости и предпочтения пациента [30, 31]. Практически все ФСП из-за слабой фосфат-связывающей способности диктуют необходимость применения большого количества таблеток, по сути, обусловливая половину всех таблеток, применяемых больными на диализе, и снижая приверженность пациента к терапии [32].

В этом плане представляют интерес исследования, посвященные использованию ОЖ в рутинной практике и как препарат первого выбора у больных на гемо- и перитонеальном диализе. В опубликованном в этом году исследовании использование ОЖ в качестве первой линии у больных на гемодиализе продемонстрировало хороший результат [33]. В исследование вошло 596 пациентов, которым был начат гемодиализ. Применение ОЖ позволило значительно снижать ежеквартально сывороточный Р (в среднем снижение составило 0,26–0,36 мг/дл (p < 0,0001) в каждый квартал). Применение ОЖ привело к тому, что 55–60% пациентов достигли уровня P ≤ 5,5 мг/дл, 21–24% достигли уровня P ≤ 4,5 мг/дл. Ежедневный прием в среднем составил четыре таблетки. Наблюдалось также достоверное снижение уровня ПТГ (p < 0,0001) в сравнении с исходными значениями.

В предыдущих исследованиях эффект ОЖ изучали у пациентов, уже находящихся на гемодиализе и ранее принимавших другие ФСП [34–40]. Все эти исследования показали хороший результат по снижению уровня Р при лечении ОЖ, при сниженной лекарственной нагрузке (2–4 таблетки в сутки).

Данные исследований по применению ОЖ у больных, получающих перитонеальный диализ (ПД), очень ограниченны. В 2024 г. опубликованы данные ретроспективного анализа базы данных клиник Fresenius Kidney Care: больным на ПД была назначена монотерапия ОЖ в период с мая 2018 г. по декабрь 2019 г. в рамках рутинной клинической помощи [41]. Средний возраст 402 пациентов, завершивших один год лечения ОЖ, составил 55,2 года, все они находились на ПД в среднем 19,9 месяца. Прием ОЖ был начат без исходного ФСП у 145 (36,1%) пациентов, тогда как остальные 257 пациентов были переведены на ОЖ с севеламера (39,7%), ацетата кальция (30,4%), лантана (1,2%), цитрата железа (14,0%) или более одного ФСП (14,8%). Средний уровень P в сыворотке на исходном уровне составил 6,26 мг/дл. После назначения ОЖ доля пациентов, достигших P ≤ 5,5 мг/дл, увеличилась с 32,1% (исходный уровень) до 46,5–54,0% в течение однолетнего периода наблюдения, тогда как среднее количество таблеток ФСП, принимаемых в день, снизилось с  исходных 7,7 до 4,6–5,4. Уровень фосфора в сыворотке и нагрузка таблетками ФСП снизились независимо от изменений остаточной функции почек в течение 12-месячного периода. Аналогичные результаты были получены для всей когорты (976 пациентов, которые либо завершили, либо прекратили прием ОЖ в течение однолетнего периода наблюдения).

Долгосрочная эффективность и безопасность OЖ для контроля уровня фосфора в сыворотке была проспективно оценена в исследовании реальной клинической практики VERIFIE [42]. В VERIFIE было включено 1406 взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, из семи европейских стран, всем им был назначен OЖ. Планируемый период наблюдения для каждого пациента составил 12–36 месяцев. Всего в анализ эффективности было включено 1322 пациента: 1169 (88,4%) пациентов получали гемодиализ, а 153 (11,6%) пациента проходили перитонеальный диализ [42]. Терапия OЖ была связана со значительным снижением от исходного уровня среднего уровня фосфора в сыворотке (6,3 мг/дл в сравнении с 5,3 мг/дл на 30-й месяц; Δ исходного уровня −1,0 мг/дл; p < 0,01). Доля пациентов, достигших уровня фосфора в сыворотке ≤ 5,5 мг/дл, увеличилась с 30% исходно до 47–63% во время последующего наблюдения. Средняя суточная доза OЖ в течение всего периода наблюдения составляла 2,3 таблетки [42]. Согласно данным исследования VERIFIE, ОЖ хорошо переносится пациентами. Было показано, что почти у 2/3 пациентов, получавших ОЖ, отмечено отсутствие нежелательных явлений. Только 39% пациентов сообщили об одном или нескольких нежелательных явлениях. Наиболее частым типом побочных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдались у 32% пациентов. Диарея была наиболее распространенным желудочно-кишечным расстройством, о котором сообщалось в исследовании VERIFIE. Диарея, как правило, возникала в начале периода лечения и была легкой или умеренной у большинства пациентов (53 и 40% соответственно), при этом о тяжелой выраженности диареи сообщали только 6% пациентов. У большинства пациентов первый зарегистрированный эпизод диареи разрешался в течение двух недель. Эти данные указывают на то, что диарея, вызванная ОЖ, имеет тенденцию быть легкой, преходящей и легко контролируемой [42].

В недавно опубликованном метаанализе рандомизированных сравнительных исследований ОЖ и севеламера было выявлено явное преимущество ОЖ в плане безопасности вследствие уменьшения частоты всех желудочно-кишечных побочных эффектов на 60% по сравнению с севеламером карбонатом. Улучшенный профиль безопасности ОЖ в отношении уменьшения частоты побочных эффектов потенциально может привести к улучшению приверженности лечению и переносимости препарата пациентами [43].

Влияние оксигидроксида железа на эндогенные частицы кальципротеина, воспаление и сосудистые клетки у пациентов, находящихся на диализе

Пациенты с хронической болезнью почек имеют более высокую распространенность кальцификации сосудов. На сегодняшний день считается, что частицы сывороточного кальципротеина (CPP) играют важную роль в инициировании и прогрессировании сосудистой кальцификации. Частицы сывороточного кальципротеина представляют собой коллоидные наночастицы, состоящие из комбинации белков (в основном фетуина-A, а также альбумина и белка, богатого Gla (GRP)) и соединений, содержащих кальций (Ca²⁺), в первую очередь фосфат кальция [44–46]. Вначале они образуются путем связывания предшественников Ca²⁺ с кислотными остатками фетуина-A, гликопротеина, секретируемого печенью [46]. Эти комплексы кальция с белком, также известные как мономеры кальципротеина (CPM), проходят через дальнейшую агрегацию и созревание, что приводит к образованию первичных частиц кальципротеина (CPP I), а затем и вторичных частиц кальципротеина (CPP II). CPP I – это небольшие сферические коллоидные наночастицы, содержащие аморфный фосфат кальция, в то время как CPP II содержат кристаллический фосфат кальция в своем ядре, они больше, чем CPP I, и имеют игольчатую структуру. Этот переход от CPP I к CPP II называется «созреванием» и, как предполагается, объясняется реорганизацией коллоидных наночастиц в более стабильную форму [47]. На процесс созревания влияет ряд факторов, таких как концентрация фетуина-A, Ca²⁺, магния (Mg²⁺), фосфата (P), а также температура и pH окружающей микросреды [48].

Переход от CPP I к CPP II, который происходит естественным образом в сыворотке, также может быть вызван in vitro, и время, необходимое для перехода, может быть измерено. Половина времени, необходимого для спонтанного перехода от CPP I к CPP II, обозначенная T50, была установлена как сильный предиктор кальцифицирующих свойств сыворотки [49]. Более высокий T50 полезен, поскольку сыворотка с более высоким T50 менее склонна к кальцификации тканей по сравнению с сывороткой с более низким T50. Было проведено открытое рандомизированное контролируемое перекрестное исследование у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе с гиперфосфатемией, по влиянию оксигидроксида железа на склонность к кальцификации [50]. Лечение OЖ в дозе 2000 мг/день привело к среднему увеличению T50 на 66 минут (95%-ный доверительный интервал (95%ДИ) 49–84 минут, p < 0,0001), с 243 ± 63 до 309 ± 74 минут по сравнению с контролем.  Уровень фосфата в сыворотке снизился с 2,28 ± 0,5 до 1,63 ± 0,43 ммоль/л (p < 0,0001). Несмотря на этот результат, это все-таки косвенные данные, полученные in vitro. Было проведено новое исследование с похожим дизайном с целью изучения возможности OЖ снижать эндогенный уровень CPP у пациентов на ГД. Для этого использовали новый флуоресцентный зонд на основе проточной цитометрии [51]. Результат исследования показал, что двухнедельное лечение высокой дозой OЖ (2000 мг/день) значительно снизил эндогенные уровни всех трех фаз (CPM, CPP I и CPP II) по сравнению с периодом отсутствия лечения [52]. Размер CPP II, образующегося в сыворотке после ее обогащения перенасыщающими количествами кальция и фосфата, ранее связывали с сосудистой кальцификацией у пациентов с прогрессирующей ХБП [50]. Поскольку минеральная нагрузка, связанная с CPP II, теоретически должна быть продуктом как количества частиц, так и размера, было проанализировано влияние терапии OЖ на оба параметра. Размер CPP II измеряли с использованием трехмерного кросс-корреляционного динамического рассеяния света (3D-DLS). Анализ показал, что размер CPP II уменьшился с 231,7 ± 52,8 до 214,5 ± 55,9 нм (p < 0,01).

Влияние ОЖ на воспаление и фиброз почек

ОЖ обладает противовоспалительным эффектом, снижая уровень провоспалительных цитокинов и высокочувствительного С-реактивного белка. В исследовании Ursula Thiem и соавт. [52] 38 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 либо сначала на низкую дозу (250 мг/день) оксигидроксида железа, а затем на высокую дозу (2000 мг/день) ОЖ, либо наоборот, с фазами вымывания до и после лечения OЖ. При использовании комбинации иммуноферментного анализа и мультиплексных матриц было обнаружено, что концентрации интерлейкина-1α (ИЛ-1α), ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-33, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17A, ИЛ-23 и ИЛ-8 в плазме значительно снизились при высоких дозах ОЖ, тогда как ИЛ-12 p70, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, фактор некроза опухоли-α , интерферон-α2 и ИФН-γ не изменились. Наибольшие изменения были отмечены для ИЛ-1α [медиана −62% (95% ДИ от −76 до −26), p < 0,0001], ИЛ-8 [–46% (95% ДИ от –73 до –17), p < 0,0001] и ИЛ-6 [–31% (95% ДИ от –51 до –1), p < 0,001]. Этот, преимущественно противовоспалительный, эффект отражался в значительно более низких уровнях высокочувствительного С-реактивного белка при терапии OЖ – 3,90 мг/л (95% ДИ 1,95–7,18) по сравнению с 2,45 мг/л (95% ДИ 0,99–5,94) (p < 0,05).

Влияние ОЖ на нутриционный статус

Улучшение контроля фосфора с переходом на OЖ может позволить или даже мотивировать пациентов увеличить потребление белка, что может быть полезным для пациента, несмотря на смягчение снижения фосфора OЖ. Чтобы выяснить, может ли это произойти, влияние терапии OЖ на сывороточный альбумин и другие параметры питания было оценено с помощью ретроспективного анализа данных 79 взрослых пациентов с гипоальбуминемией (≤ 3,5 г/дл), находящихся на гемодиализе, которые были переведены на OЖ как минимум на один год [53]. Также была оценена соответствующая референтная группа пациентов без гипоальбуминемии, исходный уровень > 3,5 г/дл (n = 79), которые были переведены на OЖ [54]. Результаты показали, что как «гипоальбуминемические», так и «негипоальбуминемические» пациенты, перешедшие на OЖ, достигли снижения уровня сывороточного фосфора (–0,40 и –0,51 г/дл соответственно), как и ежедневной нагрузки таблеток ФСП (на 45,7 и 45,1% соответственно). Средние концентрации сывороточного альбумина среди негипоальбуминемических пациентов оставались в значительной степени неизменными в течение периода наблюдения. Напротив, значительное увеличение концентрации сывороточного альбумина во время терапии OЖ наблюдалось у пациентов с гипоальбуминемией (p < 0,0001) вместе с длительным улучшением других параметров питания, включая увеличение нормализованной скорости катаболизма белка, веса до и после диализа и сывороточного креатинина [53]. Эти результаты свидетельствуют о том, что лечение OЖ может позволить пациентам, находящимся на гемодиализе, увеличить потребление пищевого белка.

Влияние лечения гиперфосфатемии OЖ на уровень госпитализации по сравнению с другими видами терапии ФСП и затраты на лечение

В 2023 г. была опубликована научная статья по фармакоэкономике применения ОЖ и севеламера в России, для чего была построена аналитическая модель, позволяющая оценить затраты при ведении пациентов с ХБП V стадии, получающих фосфат-связывающую терапию на фоне заместительной почечной терапии [54]. В модели были учтены затраты на фосфат-связывающую терапию комплексом бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала или севеламером, а также стоимость госпитализаций, не связанных с оказанием ЗПТ, у пациентов с ХБП. Результаты исследования показали, что применение ОЖ в сравнении с севеламером ассоциировано со снижением затрат на 10 222 руб., или на 7,4%, в среднем на одного пациента, что позволяет полностью возместить затраты на более дорогостоящую лекарственную терапию, а также сократить количество госпитализаций у целевой популяции более чем на 6 тыс. случаев. Экономия при применении у целевой когорты пациентов составит 200,5 млн руб. Данные реальной практики подтверждают эти теоретические выводы. В наблюдательном исследовании были проанализированы данные 24 организаций по лечению терминальной стадии почечной недостаточности в США с целью оценки показателей госпитализации пациентов на диализе, которым были назначены различные виды терапии ФСП в течение трехлетнего периода (2016–2018) [55]. Уровень госпитализации (на 100 человеко-месяцев [ЧM]) был ниже среди пациентов, получавших лечение с помощью OЖ (7,97 на 100-ЧM), по сравнению с пациентами, получавшими лечение севеламером (10,52 на 100-ЧM), ацетатом кальция (11,28 на 100-MM), цитратом железа (9,54 на 100-ЧM) или карбонатом лантана (8,86 на 100-ЧM) [55].

Влияние терапии OЖ на параметры железа и использование противоанемических препаратов

Влияние терапии OЖ на параметры железа и использование противоанемических препаратов в реальных условиях оценивалось в нескольких исследованиях. В исследовании VERIFIE терапия OЖ была связана с небольшим увеличением среднего сывороточного ферритина (с 377 мкг/л на исходном уровне до 444 мкг/л на 24-м месяце; Δ исходного уровня: +75 мкг/л; p < 0,05) и насыщением трансферрина железом (с 26,1% на исходном уровне до 29,0% на третьем месяце; Δ исходного уровня: +2,1%; p < 0,001). Анализ подгрупп, стратифицирующий пациентов по сопутствующему внутривенному/пероральному использованию железа (да/против/нет), показал, что увеличение этих параметров железа было в основном обусловлено использованием терапии железом, поскольку значения ферритина не увеличились в последней подгруппе [42]. В нашем проспективном рандомизированном исследовании было обнаружено повышение ферритина на фоне применения ОЖ и повышение уровня гемоглобина [29]. В ретроспективных наблюдательных исследованиях как гемодиализных, так и перитонеальных пациентов также сообщается о небольшом, но значимом начальном увеличении ферритина и TSAT во время лечения с помощью OЖ [38, 39, 56–58].

Применение OЖ может привести к небольшому снижению общего использования внутривенного железа. Снижение использования и/или дозы внутривенного железа или эритропоэтин-стимулирующих средств (ЭСС) среди пациентов, получавших терапию OЖ, было отмечено в исследованиях в США и Европе [42, 59]. Эти результаты согласуются с результатами исследования третьей фазы, в котором лечение ОЖ сопровождалось небольшим снижением доли пациентов, получавших сопутствующее внутривенное железо и ЭСС в течение одного года [56].

Заключение

По результатам проведенных исследований у пациентов на диализе, которым был назначен ОЖ в рамках плановой помощи для контроля фосфора, отмечается значительное сокращение приема таблеток и улучшение достижения целевых показателей сывороточного P, что свидетельствует об эффективности ОЖ в контроле P с одновременным снижением нагрузки от приема таблеток. Кроме того, получены убедительные данные, что ОЖ может способствовать снижению кальцификации сосудов и интенсивности воспаления, улучшению нутриционного статуса, снижению доз применяемого железа и эритропоэтин-стимулирующих средств, а также уменьшению периода госпитализации пациентов с ХБП.