Наружный генитальный эндометриоз и риски малигнизации

Механизм действия миРНК-200 в эпителиально-мезенхимальном переходе клетки

Наружный генитальный эндометриоз – хроническое рецидивирующее прогрессирующее заболевание, при котором обнаруживают ткань, сходную с эндометрием, вне полости матки.

До сих пор нет единой теории, объясняющей этиологию и патогенез наружного генитального эндометриоза [1, 2]. Наиболее известная теория связывает развитие заболевания с ретроградными менструациями или рефлюксом эндометрия. Однако она неспособна объяснить возникновение эндометриоза у женщин без матки, например при синдроме Майера – Рокитанского – Кюстера – Хаузера. Согласно теории целомической метаплазии, эндометриоз образуется из мезотелиальных клеток на поверхности яичников, переходящих в эндометриальные железистые клетки, что не исключает вероятность его развития у мужчин и детей допубертатного возраста [3].

Согласно еще одной теории, эндометриоз является результатом миграции и пролиферации эндометриальных стволовых клеток в течение эмбриогенеза. Так, на брюшине у плодов женского пола были обнаружены небольшие очаги, состоящие из эндометриальных клеток. Было сделано предположение, что это остатки или результат метаплазии мюллеровых протоков.

Наружный генитальный эндометриоз – патологический процесс, характеризующийся наличием клеток, сходных с эндометрием, но способных защищаться от разрушения иммунными клетками за счет экспрессии специфических антигенов и секреции иммуносупрессивных факторов.

Чаще всего наружный генитальный эндометриоз рассматривают как доброкачественное заболевание, однако для него свойственны характеристики, напоминающие злокачественный процесс: развитие локальных и отдаленных фокусов, прикрепление и инвазия в другие ткани с последующим повреждением органов, самозащита от физиологического апоптоза [4, 5].

В исследованиях последних десятилетий показан повышенный риск малигнизации при диагнозе «наружный генитальный эндометриоз». Так, L.A. Brinton и соавт., в течение 14 лет изучавшие риск развития опухолей различных локализаций у пациентов с установленным диагнозом «эндометриоз», установили, что в данной популяции риск развития рака яичника выше в 1,9 раза, рака молочной железы – в 1,3 раза, злокачественных новообразований кроветворной системы – в 1,4 раза [6].

В большинстве опубликованных исследований эндометриоз-ассоциированных опухолей отмечался повышенный риск развития рака яичников у лиц с генитальным эндометриозом [7, 8]. Согласно данным M. Kvaskoff и соавт., среди пациентов с наружным генитальным эндометриозом наиболее часто встречались рак яичника (преимущественно светлоклеточная и эндометриоидная карцинома), рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак молочной железы [9]. Несмотря на эпидемиологически подтвержденную связь между раком яичника и эндометриозом, прямых доказательств этого не обнаружено [10].

Первые гистологические доказательства связи эндометриоза с опухолью яичника были предоставлены J.A. Sampson в 1925 г. Он же является создателем основной теории этиологии эндометриоза.

J.A. Sampson сформулировал три критерия эндометриоз-ассоциированной малигнизации, определяющие происхождение рака из эндометриоидной ткани [11]:

• подтверждена локализация эндометриоидного очага рядом с опухолью;
• происхождение карциномы из эндометриоидной ткани, а не инвазия в нее из другого источника;
• обязательное наличие ткани, похожей на эндометриоидную, окруженную характерными железами.

В 1953 г. R.B. Scott предложил учитывать гистологический переход из доброкачественной эндометриоидной ткани в опухолевую в качестве четвертого критерия эндометриоз-ассоциированного рака яичника [12].

Однако при проведении гистологического исследования редко удается верифицировать все вышеуказанные критерии для подтверждения малигнизации эндометриоидной ткани, что в свою очередь может привести к недооценке ситуации и ложному заключению.

Свыше 80% эндометриоз-ассоциированных опухолей расположены в яичниках. Экстрагенитальные неоплазии обнаруживаются в одной пятой случаев [13]. Наиболее частая локализация экстрагенитальных опухолей – ректосигмоидный отдел кишки, ректовагинальная перегородка и брюшина таза – области, поражаемые глубоким инфильтративным эндометриозом [14].

Рак яичника представляет собой комплекс различных злокачественных форм с высоким уровнем смертности и пятилетней выживаемостью менее 49%. Он занимает третье место в структуре самых распространенных злокачественных новообразований репродуктивной системы женщин [15].

На сегодняшний день принято выделять отдельную группу эндометриоз-ассоциированных опухолей яичников.

Существует теория, что гистологически эндометриоз-ассоциированный рак яичника происходит из атипического эндометриоза яичника [16]. Атипический эндометриоз характеризуется гиперплазией эндометриальных желез с цитологической атипией или наличием клеток с набухшими ядрами [17]. Подобные изменения обнаруживаются в 80% эндометриоз-ассоциированных опухолей. Однако данных, доказывающих процесс перехода атипической ткани эндометриоза в опухолевую, накоплено недостаточно.

Остаются также неизученными причины малигнизации. В некоторых исследованиях установлено схожее микроокружение в тканях эндометриоза и эндометриоз-ассоциированных опухолей. В развитии процессов участвуют одни и те же медиаторы воспаления и цитокины [18, 19]. Считается, что они появляются под воздействием комплекса патогенетических факторов, таких как генетические мутации, эндокринный дисбаланс, окислительный стресс, иммунная дисрегуляция. Не исключено генотоксическое влияние повышенной концентрации эстрогенов в эндометриоидных гетеротопиях на ДНК, что может инициировать дополнительные мутации и, как следствие, канцерогенез [7].

Таким образом, вопрос о рисках малигнизации эндометриоидной ткани и причинах данного перехода до сих пор остается недостаточно изученным.

Окислительный стресс

Одной из наиболее распространенных теорий возникновения генитального эндометриоза является теория ретроградного заброса менструальной крови и эндометрия, которая также может объяснить патогенез малигнизации. Депозиты гемосидерина были обнаружены не только в эндометриоидных клетках, но и в клетках эндометриоидного и светлоклеточного рака яичника [20]. Железо индуцирует активные формы кислорода. Избыточное содержание железа в тканях может приводить к канцерогенезу через индукцию окислительного стресса и мутагенез. В 2015 г. Т. Iwabuchi и соавт. доказали, что ферритин, ядерный фактор 2, наряду с гемоксигеназой, глутатион S-трансферазой Pi 1 и глутатион-зависимыми пероксидазами участвует в антиоксидантной защите и изменение экспрессии генов данных молекул может вносить вклад в туморогенез при постоянном повреждении ДНК [21]. Таким образом создается микроокружение, способствующее пролиферации и выживанию опухолевой клетки.

Иммунологические факторы

Эндометриоз ассоциирован с хронической неэффективной воспалительной реакцией, в которой ключевую роль играют макрофаги. Они обнаружены в стенках эндометриоидных кист, перитонеальной жидкости и эндометриоидных гетеротопиях. Макрофаги секретируют множество провоспалительных факторов: трансформирующий фактор роста β (TGF-β), васкулоэндотелиальный фактор роста, интерлейкин 1 (IL-1), простагландин Е2 (PGE2), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов. Активированные макрофаги усиливают окислительный стресс через продукцию перекисных липидов [19]. IL-1 индуцирует экспрессию циклооксигеназы 2 и IL-8, запускающих миграцию, пролиферацию и ангиогенез эндометриоидной ткани [22]. PGE2 повышает синтез эстрогенов через активацию белка острой регуляции стероидогенеза и ароматазы, приводя к активации лейкоцитов и ангиогенеза [20].

В эндометриоидных гетеротопиях отмечена повышенная адгезивная способность к компонентам внеклеточного матрикса, таким как коллаген 4, ламинин, витронектин и фибронектин. Очаги эндометриоза также характеризуются сниженной экспрессией Е-кадгерина, β-катинина и интегринов (молекул клеточной адгезии) [21]. Комплекс «Е-кадгерин – β-катенин» играет ключевую роль в эпителиальных контактах и поддержании архитектоники ткани. Инициация канцерогенеза и его прогрессирование связаны с нарушением экспрессии кадгеринов и интегринов [22].

Анализ генетической экспрессии продемонстрировал, что путь активации системы комплемента является наиболее значимым при переходе эндометриоза в эндометриоз-ассоциированный рак. Уровни экспрессии факторов комплемента (С7, фактор D, B, H) в образцах рака яичника и эндометриоза были значительно более высокими, чем в ткани нормального эндометрия [22]. Прослеживалась тенденция к возрастанию концентрации факторов классического пути комплемента от ткани нормального эндометрия к эндометриоидной, атипическому эндометриозу и раку. Для маннан-связывающей лектиновой протеазы 1 характерна обратная картина, что свидетельствует о непричастности лектинового пути активации комплемента к развитию эндометриоз-ассоциированного воспаления. Важно отметить, что активность системы комплемента не наблюдалась при других формах рака яичника, таким образом ее можно рассматривать в качестве отличительной черты эндометриоз-ассоциированных опухолей [23].

Помимо исследования ex vivo значимая активация системы комплемента при эндометриозе и эндометриоз-ассоциированных опухолях яичников была показана in vitro на трансгенной модели мышей MUC1, у которых развивается эндометриоидный рак яичника, близкий к человеческому [24]. Мышь является гетерозиготой по MUC1, экспрессируя этот ген на поверхности эпителия яичников, имеет онкоаллель LoxP-Stop-LoxP K-ras^G12D и инактивированный ген PTEN^loxP/loxP [25]. В ткани эндометриоидных опухолей яичников этих мышей также наблюдался высокий уровень экспрессии генов системы комплемента, что может быть использовано как преклиническая модель исследования биологии микроокружения опухолей яичников.

Предрасполагающим фактором в патогенезе эндометриоза и дальнейшего перехода его в опухоль является дисрегуляция Т-регуляторных клеток [1, 26]. Они определяются экспрессией транскрипционного фактора Foxp3, признанного главным геном контроля развития Т-регуляторных клеток и их последующего функционирования. Регуляторные Т-клетки Foxp3+ играют ключевую роль в обеспечении иммунного ответа и поддержании иммунологической толерантности, которая позволяет иммунной системе отличать собственные антигены от чужеродных. Результаты исследования Y. Tanaka и соавт. продемонстрировали более низкие уровни активированных Т-лимфоцитов Foxp3+ в ткани эндометриоидных кист яичников и образцах эндометрия пациенток с эндометриозом по сравнению с тканью эндометрия здоровых женщин, в то время как общее число Т-регуляторных клеток в указанных образцах тканей не различалось [27]. Таким образом, снижение уровня активных Т-регуляторных клеток может вносить свой вклад в распространение эндометриоза. В то же время была установлена обратная корреляция между повышенной экспрессией в ткани эпителиального рака яичника Т-регуляторных лимфоцитов Foxp3+, уровнем экспрессии клеток и общей выживаемостью пациентов [28].

Молекулярно-генетические факторы

Многочисленные исследования были посвящены поиску генетических нарушений, подтверждающих связь между эндометриозом и злокачественными новообразованиями. Геномная нестабильность и утрата гетерозиготности считаются маркерами инактивации участков генов, отвечающих за супрессию опухолей [29–42].

Наиболее часто в литературе описываются мутации генов KRAS, опухолевого белка p53, PTEN, гена фермента фосфоинозитид-3-киназы (PIK) и ARID1A, которые связывают с опухолевой трансформацией эндометриоза. На основании секвенирования и результатов иммуногистохимических исследований продемонстрировано, что мутации, найденные в эндометриоз-ассоциированных опухолях яичников, обнаруживаются в предшествующей эндометриоидной ткани [29]. Проводились исследования утраты гетерозиготности, показавшие, что в образцах опухолей яичников, ассоциированных с эндометриозом, такие участки встречаются чаще, чем в образцах доброкачественных эндометриом. В 1996 г. X. Jiang и соавт. впервые установили три участка хромосомы (9p, 11q, 22q) с утраченной гетерозиготностью, которые обнаруживаются при эндометриозе яичников и опухолях яичников, предположив это доказательством их общего генетического происхождения [30].

Роль генов KRAS и PTEN в патогенезе эндометриоза и ассоциированного с ним рака была достоверно подтверждена в 2005 г., когда D.M. Dinulescu и соавт. была разработана экспериментальная модель эндометриоза и эндометриоидного рака яичника на мышах. Активация экспрессии онкогенного гена KRAS на эпителиальной поверхности яичника приводит к развитию эндометриоза яичника, в совокупности с инактивацией PTEN – к переходу доброкачественного процесса в инвазивную эндометриоидную аденокарциному яичника [25].

Роль гена-супрессора опухоли PTEN в развитии рака яичника

Ген PTEN кодирует одноименный белок – фосфатазу с двойной субстратной специфичностью, которая является негативным регулятором фосфоинозитид-3-киназного сигнального пути (PI3K/AKT). В связи с этим проводились многочисленные исследования с целью определить роль данного гена в патогенезе опухолей различных локализаций. Впервые соматические мутации и утрата гетерозиготности гена в эндометриоидной ткани были подтверждены в 2000 г. в исследовании в N. Sato и соавт. [31]. Утрата гетерозиготности обнаружена в 27,3% светлоклеточных карцином яичника, 42,1% эндометриоидных карцином и 27,3% одиночных эндометриоидных кист. В то же время соматические мутации установлены в 20,0, 8,3 и 20,6% случаев соответственно. В другом исследовании было показано, что инактивация PTEN имела место более чем в 75% случаев рака яичника, ассоциированного с эндометриозом [32]. Подобные результаты были подтверждены в работах других исследователей [33].

Нарушение работы белка KRAS в эндометриоз-ассоциированных опухолях

Белки RAS, включающие группу из трех белков (H, N и K), являются семейством гидролаз гуанозинтрифосфата с двумя конформационными формами: дифосфатной (неактивной) и трифосфатной (активной). Эти белки запускают сигнальный каскад митогенактивированных киназ и PI3K/AKT. Онкогенный белок KRAS кодируется геном KRAS-2 и является участником каскада рецептора эпидермального фактора роста. Мутации данного гена характерны для 25% опухолей различных локализаций. При этом для рака поджелудочной железы характерна наибольшая встречаемость мутаций – около 90% [34, 35]. Внимание к его изучению началось с разработанной модели эндометриоза на мышах, однако в ней проявления эндометриоза наблюдались через восемь месяцев после первой индукции KRAS [25]. Согласно данным K. Suda и соавт., в 42,6% эндометриоидных кист яичников обнаружена мутация данного гена [22]. В других исследованиях частота встречаемости мутации была ниже – 25% [36].

Роль гена ARID1A

Ген ARID1A кодирует белок BAF250a, который является частью АТФ-зависимого комплекса SWI/SNF, участвующего в ремоделировании хроматина и обладающего функцией подавления опухолей. Хроматин регулирует активность генов (чаще оказывая подавляющее действие), отвечающих за обновление и дифференцировку клеток. Считается, что мутация ARID1A – наиболее важное событие для запуска эндометриоз-ассоциированной малигнизации [37, 38]. Согласно данным исследований, 46–57% светлоклеточных карцином яичника и 14,3% эндометриоидных карцином характеризуются мутацией ARID1A [39, 40]. При этом в образцах высокодифференцированных серозных опухолей яичников мутации не обнаружены [41, 42]. В 2019 г. в Испании было проведено проспективное исследование в отношении 185 пациентов с эндометриозом, у 23 из которых установлен атипический эндометриоз. Согласно полученным данным, утрата экспрессии белка BAF250a чаще встречалась при атипическом эндометриозе, чем при обычном, – 23,8 и 3,0% случаев соответственно (p = 0,004) [43]. Утрата экспрессии белка BAF250a в эндометриомах может служить индикатором риска малигнизации [44].

Участие PI3K/AKT сигнального пути в инициации канцерогенеза

Фосфоинозитид-3-киназный сигнальный путь играет ключевую роль в пролиферации и выживании клеток в ответ на ростовые факторы, гормоны и цитокины. Мутации фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназного сигнального пути наиболее частые при раке. Этот путь – физиологическая мишень PTEN. Соматические мутации данного сигнального пути включают мутации субъединиц гена PIK3 (фосфоинозитид-3-киназы), чаще всего PIK3CA. Анализ литературы указывает на связь мутации PIK3CA и атипического эндометриоза [43–46]. Показано также, что мутация H107R-киназного домена белка обнаруживается в 43% образцов светлоклеточной карциномы яичника, 75 и 88% образцов эндометриоидной ткани и атипического эндометриоза соответственно. Именно поэтому авторами выдвинута гипотеза, что мутация PIK3CA является ранним событием в процессе туморогенеза, инициируя переход эндометриоза в атипический и затем в рак [43]. Установлено, что активация сигнального пути приводит к изменению семейства белков FOXO1, которые через белок 1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, влияют на устойчивость к прогестерону при эндометриозе. Подобная активирующая мутация была обнаружена в 40% наблюдений эндометриоз-ассоциированного рака яичника [46]. В опухолях различных локализаций (молочная железа, легкие, тело матки) часто наблюдается сочетание мутации ARID1A и PIK3CA [47], что также подтверждается в клетках светлоклеточной карциномы яичника [48].

Транскрипционный фактор p53 как маркер опухолевой трансформации

В атласе генома рака проанализировано 489 высокодифференцированных опухолей яичников и установлено, что в 96% случаев имела место мутация TP53, гена белка p53, являющегося антионкогеном [49]. Были также проведены исследования, продемонстрировавшие достоверное увеличение встречаемости генотипа INS/INS гена TP53 (p16) у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (p = 0,005) [50].

В 2004 г. было проведено исследование по оценке уровня экспрессии белка р53 в тканях эндометрия здоровых женщин, эндометриоидных очагах, образцах атипического эндометриоза и рака яичника [51]. Получены результаты об отсутствии экспрессии данного белка как в ткани нормального эндометрия, так и в эндометриоидной ткани. Однако была выявлена экспрессия во всех образцах атипического эндометриоза и в 82,4% образцов эндометриоз-ассоциированного рака яичника. Этот факт можно использовать в качестве маркера ранней диагностики предопухолевых изменений эндометриоидной ткани. Новых исследований по оценке связи между экспрессией белка опухолевой супрессии p53 и эндометриоз-ассоциированной малигнизации не проводилось.

Ген фермента серин/треонин протеинфосфатазы 2А – PPP2R1A

Ген PPP2R1A участвует в подавлении роста и деления клеток. Мутация данного гена в клетках светлоклеточной карциномы яичника встречается редко – до 10% случаев, мутация генов ARID1A и PIK3CA чаще – в 62 и 51% случаев соответственно [52]. Показано также, что мутация данного гена сочетается с другими, названными выше мутациями [40].

Ядерный фактор гепатоцитов 1β – маркер светлоклеточной карциномы яичника

Ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF-1β) является фактором транскрипции, участвующим в процессе эмбриогенеза и тканеспецифичной экспрессии генов. Впервые данные о его высоком уровне экспрессии в эндометриоз-ассоциированной светлоклеточной карциноме яичников по сравнению с другими формами рака яичника были опубликованы А. Tsuchiya и соавт. в 2003 г. [53]. Результаты последующих работ подтвердили высокую экспрессию HNF-1β в клетках светлоклеточного рака и серозной карциномы яичника по сравнению с полным ее отсутствием при других формах заболевания [54, 55]. Таким образом, экспрессия HNF-HNF-1β может быть достоверным критерием диагностики светлоклеточного рака яичника.

В 2022 г. S. Mortlock и соавт. также установили связь на уровне генов между эндометриозом и эпителиальными опухолями яичников [56], что еще раз подчеркивает актуальность изучения механизмов, объединяющих эти процессы.

МикроРНК

МикроРНК (миРНК) – малые некодирующие последовательности РНК, представляющие собой цепи из 19–22 нуклеотидов. Их функция заключается в регулировании транскрипции матричной РНК (мРНК): миРНК присоединяется к некодируемому концу 3’ таргетной мРНК и вызывает прекращение ее трансляции, деградацию или дестабилизацию. Нарушение баланса миРНК/мРНК может приводить к нарушению нормальной физиологии ткани [57].

Количество и состав миРНК в нормальной ткани эндометрия и эндометриоидной ткани различны. Предпринимаются попытки разработать метод неинвазивной диагностики эндометриоза с помощью определения специфических миРНК в крови [58, 59]. За последние десятилетия установлено, что при онкологических процессах гены локализованы в нестабильных геномных сайтах, ассоциированных с развитием рака, и дисрегулированы под действием миРНК [60]. Канцерогенная активность миРНК может быть реализована двумя способами [61]:

• активированы миРНК, которые подавляют гены супрессии опухолей, так называемые онко-миРНК, инактивация миРНК, подавляющих канцерогенез, усиливает процессы малигнизации;
• некоторые миРНК обладают собственной онкогенной активностью.

Семейство миРНК-200 – одно из наиболее изученных в патогенезе эндометриоза (отмечено снижение их активности) и метастазировании рака. Оно включает пять типов – миРНК-200а, миРНК-200b, миРНК-200с, миРНК-141 и миРНК-429 [62, 63]. Установлено, что их мишенью являются гены PTEN, ген белка катенин β1, которые играют важную роль в регуляции эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Наряду с миРНК этот процесс регулирует TGF-β и белок ZEB1, участвующий в метастазировании [64]. При повышении уровня TGF-β снижается экспрессия миРНК-200 и активируется ZEB1, который в свою очередь является транскрипционным репрессором Е-кадгерина. Е-кадгерин – белок межклеточной адгезии, потеря которого приводит к диссоциации опухолевых клеток и их повышенной способности к метастазированию, характерной для эпителиального фенотипа клеток. Таким образом, активация ZEB1 под воздействием миРНК-200 приводит к утрате кадгерина и переходу эпителиальных клеток в мезенхимальные клетки, более склонные к инвазии (рисунок) [65].

Процесс ЭМП запускается усиленным сигналингом TGF-β через активацию экспрессии белков ZEB1 и ZEВ2, что приводит к транскрипционной репрессии Е-кадгерина и формированию мезенхимального, инвазивного фенотипа клетки. ЭМП поддерживается двойной отрицательной обратной связью: подавлением транскрипции миРНК-200 с помощью ZEB1/ZEB2. Однако данный процесс обратимый: повышение экспрессии миРНК-200 приводит к обратному мезенхимально-эпителиальному переходу (МЭП), восстанавливает экспрессию Е-кадгерина и эпителиальный фенотип клетки.

В 2017 г. были опубликованы данные о способности ингибитора миРНК-141 останавливать процесс эпителиально-мезенхимального перехода, что служит дополнительным подтверждением участия миРНК в патогенезе опухолевой прогрессии [66].

В 2020 г. N. Nakamura и соавт. также показали прямую ассоциацию уровня миРНК-486-5р в крови, перитонеальной и асцитической жидкостях пациенток с эндометриоидными кистами яичников и раком яичника с тяжестью течения эндометриоза и наличием злокачественного процесса [67].

Кроме того, была продемонстрирована сниженная активность миРНК-125 [68], которая является супрессором генов человеческого эпидермального фактора роста 2 и 3 (HER2 и HER3). Повышенная активность этих генов отмечена в эндометриоидных очагах, а также в клетках рака яичника, развившегося из эндометриомы.

Как уже отмечалось ранее, прогрессирование эндометриоза в эндометриоидный рак зависит от активации онкогена KRAS и делеции гена PTEN. Инактивация последнего является ранним событием в опухолевой трансформации эндометриоза. PTEN служит мишенью миРНК-21, миРНК-26а, миРНК-214. Вероятнее всего, его активность в эндометриомах и раке яичника снижена в связи с повышенной активностью указанных миРНК [68, 69].

Заключение

Связь эндометриоза с повышенным риском малигнизации не оставляет сомнений.

Эндометриоз-ассоциированные опухоли представляют особый интерес для дальнейшего изучения.

В литературе описано большое число генов (PTEN, KRAS, PIK3CA, PPPR1A, ARID1A), мутация которых может быть предиктором или маркером малигнизации. Изменение экспрессии различных белков (p53, HNF-1β, кадгеринов и интегринов) обнаруживается в эндометриоз-ассоциированных опухолях.

Отмечено также специфичное микроокружение ткани эндометриоз-ассоциированного рака яичника, которое подтверждает особые черты данных опухолей и позволяет выделить их в отдельный вид патологического процесса.

Высокий уровень окислительного стресса и нарушенная работа макрофагов – характерные для эндометриоза факторы. С ними ассоциируется повышенный риск перехода ткани в злокачественную.

Поскольку эндометриоз – распространенное гинекологическое заболевание хронического и рецидивирующего течения, изучение рисков и механизмов малигнизации требует дальнейшего изучения. 

Обзор подготовлен в рамках темы ФНИ № 1021062812154-3-3.2.2.