Нефропротективная роль малобелковой диеты: эволюция взглядов

Еще в XIX веке L. Beale (1869) [1] отмечал благоприятное влияние ограничения потребляемого белка на состояние больных с нарушением функции почек. В начале XX века F. Volhard (1914) [2] указывал, что у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) «возможно отсрочить» на длительный период повышение концентрации мочевины в крови, уменьшив потребление азота до 3–5 г/сут (20–30 г/сут белка). В ряде случаев на фоне малобелковой диеты у больных удавалось снизить уровень мочевины в крови, что сопровождалось исчезновением симптомов уремической интоксикации. J.W. Smith (1926) установил, что краткосрочная малобелковая диета не оказывала отрицательного влияния на состояние здоровых людей и больных почечной недостаточностью [3].

При физиологической норме потребления белка (1 г/кг массы тела) уровень мочевины в крови начинает повышаться при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 25 мл/мин/1,73м² [4]. В целом продукция мочевины в организме пропорциональна потреблению белка: метаболически детерминировано, что из 100 г пищевого белка образуется 30 г мочевины. У крыс после субтотальной нефрэктомии ограничение потребления белка позволяло снизить уровень мочевины и других азотистых метаболитов в сыворотке, улучшить липидный профиль [5], уменьшить продукцию тромбоксана, предупреждая вазоконстрикцию [6], снизить уровень фосфора в крови и выраженность вторичного гиперпаратиреоза [7–10]. Сохранность остаточной почечной ткани у животных в определенной степени была обусловлена снижением в коре почки продукции аммония и меньшей активацией комплемента, оказывающего повреждающее воздействие на почечную ткань [11].

Снижение пищевой белковой нагрузки и связанное с этим уменьшение продукции мочевины избавляют пациентов с нарушенной функцией почек от уремического гастрита, колита, кожного зуда и других симптомов, обусловленных ретенцией в организме продуктов белкового метаболизма. В силу этого основной целью малобелковой диеты, предложенной в 1963 г. C. Giordano [12], было улучшение качества жизни больных с ХПН (IV и V стадии хронической болезни почек (ХБП) с СКФ < 15 мл/мин/1,73м²) за счет избавления от симптомов уремической интоксикации [13–15]. Характеризуя предложенную диету, C. Giordano писал: «Диета, содержащая 20–30 г белка в суточном рационе, безвкусна, трудно исполнима, однако ее строгое соблюдение сопровождается впечатляющим клиническим улучшением». Следует отметить, что в настоящее время благодаря большому разнообразию и доступности множества продуктов с дозированным содержанием белка соблюдение малобелковой диеты стало гораздо менее обременительным, несложным и достаточно привлекательным для пациентов.

Через год после выхода в свет работы C. Giordano была опубликована статья C. Giovanetti и Q. Maggiore [16], в которой авторы отмечали, что диета, содержащая 24–25 г белка в суточном рационе, в сочетании с эссенциальными аминокислотами, не только предупреждает у больных появление уремических симптомов, но и при невозможности проведения заместительной почечной терапии способна продлевать жизнь, а на более ранних стадиях ХБП – замедлять прогрессирование нефропатии.

Эти основополагающие работы индуцировали множество последующих исследований. Было установлено, что соблюдение больными малобелковой диеты уменьшает уровень паратгормона, снижает в крови концентрацию фосфатов [17, 18, 19, 20], повышает продукцию кальцитриола [21], нормализует содержание оксалатов [22], тестостерона [23], липидный обмен [24, 25], повышает чувствительность к инсулину при диабетической нефропатии [26], улучшает фагоцитоз [27], уменьшает протеинурию [28], продукцию свободных радикалов кислорода [29] и потребность в эритропоэтине [30]. Одновременно было показано, что такая малобелковая диета сохраняет нутритивный статус больных, не вызывает снижения альбумина сыворотки [31, 32], способствует снижению продукции уремических токсинов, и в частности индоксилсульфата [33].

Увлечение малобелковой диетой, достигшее своего апогея в 1990-х гг., временно пошло на убыль после опубликования результатов исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease – модификация диеты при почечной болезни) [34]. В этом крупном и по современным меркам исследовании участвовали 840 больных. В группу А были определены 585 больных с СКФ от 25 до 55 мл/мин/1,73м², которые должны были придерживаться питания с обычным содержанием белка (1,3 г/кг/сут) или ограничивать поступление белка до 0,58 г/кг/сут. В группу В вошли 255 больных с СКФ от 13 до 24 мл/мин/1,73м², им была рекомендована малобелковая диета с поступлением белка до 0,58 г/кг/сут или 0,28 г/кг/сут соответственно. Пациенты группы B также дополнительно получали эссенциальные аминокислоты и кетоаналоги незаменимых аминокислот, не содержащие азота. Кроме того, в исследовании оценивалась зависимость темпа развития почечной недостаточности от уровня артериального давления: в исследование включались пациенты как с нормальным артериальным давлением (120/80 мм рт. ст., среднее давление 92 мм рт. ст.), так и с артериальной гипертензией (140/90 мм рт. ст., среднее давление 107 мм рт. ст.).

Некоторое замедление прогрессирования ХПН (на 19%) за 3 года наблюдения отмечено только у больных, соблюдавших малобелковую диету с очень низким содержанием белка и применением эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов, однако результат оказался статистически не значимым (r = 0,07). Не наблюдали влияния на сроки появления уремических симптомов и перевода больных на заместительную почечную терапию, а также на смертность. По результатам исследования MDRD было рассчитано, что больным группы А для отсрочки заместительной почечной терапии на 1 год требуется соблюдать малобелковую диету в течение 9 лет, а больным группы В для отсрочки заместительной почечной терапии на 8 месяцев – в течение 4 лет [35]. В то же время было установлено, что жесткое контролирование артериальной гипертензии в течение 10,4 года замедляло перевод на заместительную почечную терапию на 1,2 года. Сочетание малобелковой диеты и контроля артериального давления увеличивало эти сроки до 2,5 лет, подтверждая, что прогрессирование почечной недостаточности – многофакторный процесс, следовательно, необходимо учитывать даже малозначимые на первый взгляд факторы, замедляющие ухудшение состояния пациентов.

Результаты исследования MDRD в течение ряда лет после опубликования стали предметом многочисленных анализов и обсуждений. На основании определения содержания мочевины в моче выяснилось, что фактическое потребление белка составляло 0,71 против рекомендованных 0,58 г/кг/сут и 1,11 против 1,3 г/кг/сут у пациентов группы А и 0,48 против 0,28 г/кг/сут и 0,72 против 0,58 г/кг/сут у больных группы В. Недостаточными оказались и сроки наблюдения за больными. Кроме того, 25% пациентов, включенных в исследование, страдали наследственным поликистозом почек, тогда как в общей популяции их доля не превышает 10%. Проведенный перерасчет с учетом фактического потребления белка выявил значимое замедление прогрессирования на фоне малобелковой диеты. При использовании регрессионной модели было установлено, что у больных группы В уменьшение потребления белка на 0,2 г/кг/сут приводило к замедлению снижения СКФ на 1,15 мл/мин/1,73м² в год и на 51% уменьшало вероятность развития конечной стадии ХПН или смерти пациента [37].

Еще раньше было показано, что ограничение потребления белка у животных с субтотальной нефрэктомией за счет уменьшения тонуса афферентной артериолы снижает интрагломерулярное давление и гиперфильтрацию в ремнантных клубочках [38, 39], а также повышает выживаемость животных [40]. Одновременно как у животных, так и у больных ХБП [41] на 25% снижается протеинурия, являющаяся одним из факторов прогрессирования нефропатии. Повышенный белок в моче на фоне малобелковой диеты реже наблюдается и у пациентов с нефротическим синдромом [42]. Антипротеинурический эффект малобелковой диеты растет при замене животного белка на растительный [43] и при дополнительном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [44, 45]. Эти и ряд других исследований послужили основанием для реабилитации малобелковой диеты, которая, как было показано, также способствует улучшению липидного профиля сыворотки у больных с ХПН [46] и уменьшает резистентность к инсулину [47].

Особого внимания заслуживает взаимосвязь малобелковой диеты и фосфорно-кальциевого обмена. В 1 г белка содержится 13 мг фосфата, из которых в желудочно-кишечном тракте абсорбируется 40–80%, причем из растительного белка всасывается меньше фосфата, чем из животного. Как показали S.M. Moe и соавт. (2011) [48], малобелковая диета, содержащая растительный белок, способствует снижению не только фосфата в сыворотке, но и уровня фактора роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) на 28%, в то время как на фоне потребления животного белка уровень FGF-23 повышается на 40%. Замена в малобелковой диете животного белка на растительный увеличивает содержание бикарбоната в крови у больных ХПН и облигатным метаболическим ацидозом [49], что в конечном итоге также замедляет прогрессирование ХПН [50]. Дефицит бикарбоната может быть скорректирован путем приема эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов (Кетостерил) одновременно с соблюдением малобелковой диеты. На фоне малобелковой диеты уменьшается выраженность вторичного гиперпаратиреоза и анемии, что позволяет снизить у больных дозу эритропоэтина, необходимую для поддержания целевых значений гемоглобина [51].

В дальнейшем проведенные исследования подтвердили замедление прогрессирования ХПН на фоне малобелковой диеты. G. Mircescu и соавт. (2007) [52] наблюдали 53 больных с ХБП IV–V стадии в течение 60 недель; 26 пациентов ограничили потребление белка до 0,6 г/кг/сут, у 27 – белковая квота составляла 0,3 г/кг/сут, но им дополнительно назначались кетоаминокислоты. На заместительную почечную терапию были переведены 7 больных первой группы и только 1 – второй. Снижение уровня фосфата в сыворотке было более выраженным у пациентов второй группы (с 1,91 до 1,45 ммоль/л).

В исследовании B. Cianciaruso и соавт. (2008) [53] 220 (группа 1) и 211 (группа 2) больных с IV–V стадией ХБП в течение 18 месяцев придерживались малобелковой диеты с содержанием белка 0,55 и 0,8 г/кг/сут соответственно. Фактическое потребление белка составляло 0,72 и 0,92 г/кг/сут соответственно. Уровень фосфатов в сыворотке и экскреция мочевины с мочой в первой группе были значимо ниже, чем во второй. Таким образом, более строгая в отношении потребления белка диета в большей степени снижала продукцию токсических веществ.

B.R. di Iorio и соавт. (2013) [30] сравнили результаты лечения двух групп пациентов: в течение 2 лет первая группа получала 0,49 г/кг белка в сутки и кетоаналоги эссенциальных аминокислот, а вторая группа – 0,79 г/кг белка в сутки. К концу периода наблюдения на заместительную почечную терапию были переведены 2 больных из первой группы и 7 – из второй.

У пожилых людей с терминальной уремией диета со строгим ограничением белка является адекватной альтернативой хроническому диализу, позволяющей в первый год сэкономить 21 180 евро на лечении каждого пациента [54]. G. Brunori и соавт. (2007) [55] в течение 1 года наблюдали 56 пожилых пациентов с V стадией ХБП на лечении гемодиализом и такое же число пациентов, придерживавшихся малобелковой диеты (0,3 г белка/кг массы тела), в сочетании с приемом эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов. Выживаемость больных составила 83,7 и 87,3%, кроме того, пациенты на диализе в полтора раза чаще нуждались в госпитализации.

Возможность замедлять прогрессирование ХПН путем назначения малобелковой диеты оценивалась и в метаанализах. B. Kasiske и соавт. (1998) [56] изучали влияние малобелковой диеты на снижение СКФ у больных хроническими нефропатиями. С этой целью были проанализированы 24 контролируемых исследования (n = 2248), в 13 из которых производилась рандомизация больных (n = 1919). СКФ у пациентов на строгой малобелковой диете снижалась на 0,53 мл/мин/1,73м² в год. Таким образом, болезнь прогрессировала быстрее у больных, потреблявших большее количество белка.

В исследовании D. Fouque и D. Laville (2009) [57] приняли участие 1002 больных, которым была рекомендована малобелковая диета, и 998 пациентов, которых совсем не ограничивали в потреблении белка. Конечной точки (смерть больных или перевод на заместительную почечную терапию) достигли 113 больных первой группы и 168 – второй (р = 0,0002). Аналогичные данные получены и у больных диабетической нефропатией [58]. Клинические данные соответствуют результатам экспериментальных исследований. X. Gao и соавт. (2010) [59] на крысах Sprague Dawley изучали выраженность нарушений функции почек после субтотальной нефрэктомии (5/6 ткани почек). В зависимости от группы рацион крыс в течение 24 недель включал: в группе 1 – нормальное содержание белка (22% белка в рационе); в группе 2 – низкое содержание белка (6% белка); в группе 3 – низкое содержание белка (5% белка) в сочетании с применением эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов (1% белка).

У животных первой группы отмечались протеинурия, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз и нарушение функции почек. У крыс на малобелковом рационе изменения были менее выражены. Еще в меньшей степени они наблюдались у крыс на малобелковом рационе с применением аминокислот и их кетоаналогов. У последних в отличие от крыс второй группы оставалась стабильной масса тела и не снижался альбумин сыворотки, был ниже уровень продуктов окисления белков и липидов (маркеры карбонилового стресса).

Приведенные данные однозначно свидетельствуют – малобелковая диета с потреблением белка до 0,3 г/кг массы тела в сутки в сочетании с эссенциальными аминокислотами и их кетоаналогами замедляет прогрессирование нефропатий и имеет важное значение в арсенале нефропротективных мероприятий.

Назначение при малобелковой диете (0,3 г белка/кг массы тела) эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов не только стабилизирует нутритивный статус больных, но и влияет на другие показатели. J.H. Chang и соавт. (2009) [60] в ретроспективном исследовании проанализировали исходы у 120 больных с III–IV стадиями ХБП, придерживавшихся в первые 6 месяцев малобелковой диеты, а вторые 6 месяцев – малобелковой диеты в сочетании с эссенциальными аминокислотами и их кетоаналогами. Снижение СКФ было значимо медленнее у больных во втором периоде. Во втором периоде у пациентов также уменьшался уровень общего холестерина, в то время как уровень альбумина оставался без изменений.

Обобщая результаты этих и других исследований, V. Teplan (2006) [61] сформулировал ряд положений, доказывающих целесообразность применения комплекса эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов, в частности Кетостерила, у больных ХБП:

1. Кетостерил сохраняет азот, что сопровождается подавлением уреагенеза.

2. Кетостерил стимулирует синтез белка и ингибирует его деградацию.

3. Применение эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов частично корригирует аминокислотный профиль больных с уремией, уменьшает метаболический ацидоз за счет снижения участия серосодержащих аминокислот в метаболических процессах.

4. Аминокетокислоты, содержащиеся в Кетостериле, не стимулируют гиперфильтрацию, но снижают протеинурию и повышают уровень альбумина сыворотки.

5. Малобелковая диета снижает потребление фосфата, а эссенциальные аминокислоты и их кетоаналоги содержат кальций, оказывающий положительное влияние на фосфорно-кальциевый обмен.

6. На фоне применения эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов повышается чувствительность тканей к инсулину, снижается его уровень в циркуляции, что в конечном итоге уменьшает массу тела у больных диабетической нефропатией, склонных к ожирению.

7. Лечение приемом эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов корригирует липидные нарушения (снижение триглицеридов, повышение липопротеинов высокой плотности), что влияет на выраженность атеросклероза.

Таким образом, малобелковая диета, особенно в комплексе с приемом эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов, играет важную роль в нефропротективных мероприятиях, которые позволяют продлить додиализный период, а у пожилых пациентов является адекватной альтернативой заместительной почечной терапии, снижая стоимость лечения. Следует также учитывать, что длительное соблюдение малобелковой диеты с применением эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов не ухудшает прогноз больных, перешедших на заместительную почечную терапию [62], а у больных на перитонеальном диализе способствует сохранению остаточной функции почек [63].