Применение биcфосфонатов в терапии минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек: обзор

Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с III–V стадиями хронической болезни почек (ХБП) превышает таковой в общей популяции в 3–30 раз [1]. При этом степень сосудистой кальцификации является одной из основных причин и независимым предиктором неблагоприятного исхода [2]. Показана четкая взаимосвязь между нарушением минерального обмена, потерей минеральной плотности кости (МПК) и скоростью прогрессии сосудистой кальцификации как в общей популяции [3], так и у больных ХБП [4]. Эта взаимосвязь подтверждается идентичностью медиаторов сосудистой кальцификации и минерализации кости [5]. Снижение МПК ведет также к повышенному риску переломов, а годичная выживаемость после переломов крупных трубчатых костей у больных на хроническом гемодиализе не превышает 50% [6, 7]. Биcфосфонаты – хорошо известные антирезорбтивные препараты, широко использующиеся в лечении постменопаузального и лекарственного остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, первичного гиперпаратиреоза, метастатических процессов в костях. В последние годы накоплен довольно большой экспериментальный и клинический материал по применению биcфосфонатов при ХБП с целью снижения сосудистой кальцификации, предотвращения переломов и преодоления гиперкальциемии.

Механизм действия биcфосфонатов

Биcфосфонаты представляют собой устойчивые к действию гидролитических ферментов аналоги неорганического пирофосфата, особенности строения которых предполагают возможность модификации с созданием разнообразных химических структур с единым механизмом действия, но различной эффективностью. За полувековую историю применения биcфосфонатов в терапевтической практике появилось несколько поколений этих препаратов:

• к первому поколению относятся этидронат и клодронат, обладающие наименьшей активностью;
• ко второму поколению – алендронат и памидронат – азотсодержащие биcфосфонаты, обладающие в 100 раз большей активностью по сравнению с этидронатом;
• к третьему поколению – ризедронат, ибандронат, памидронат и золедронат, превышающие активность биcфосфонатов первого поколения в 1000 раз.

Биcфосфонаты высокоаффинны к минеральному веществу кости и связываются с кальцием в кристаллах гидроксиапатита. Остеокласты осуществляют резорбцию, создавая вокруг себя кислую среду, что способствует переходу биcфосфонатов в раствор и поглощению их остеокластами.

Биcфосфонаты первого поколения накапливаются в митохондриях в виде АТФ-подобных соединений, нарушают энергетический баланс клетки и ускоряют апоптоз [8]. Для эффективного снижения активности остеокластов требуются высокие дозы биcфосфонатов первого поколения, что приводит к покрытию молекулами биcфосфонатов кристаллов гидроксиапатита, блокаде их дальнейшего формирования и остеомаляции. Биcфосфонаты второго и третьего поколений действуют в меньших дозах и не вызывают остеомаляцию. Механизм их действия связан с влиянием на метаболизм мевалоновой кислоты, принимающей участие в биосинтезе холестерина и, следовательно, в поддержании целостности плазматических мембран. Дефект формирования клеточных мембран остеокластов нарушает их цитоскелет, прикрепление к кости, эндоцитоз, что в итоге приводит к апоптозу остеокластов. Максимальный антирезорбтивный эффект развивается через 1–6 месяцев.

Поскольку блокируемые биcфосфонатами ферменты, участвующие в синтезе холестерина, присутствуют не только в остеокластах, но и в других клетках, высокие дозы биcфосфонатов, особенно при внутривенном введении, могут воздействовать на остеоциты и остеобласты. В моноцитах блокада синтеза холестерина приводит к накоплению промежуточного субстрата изопентинилдифосфата, являющегося также и бактериальным антигеном. Периферические Т-клетки воспринимают избыток изопентинилдифосфата как наличие бактериальной инфекции и выделяют фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, интерлейкин 6 и другие цитокины, что является причиной гриппоподобного синдрома, развивающегося в ответ на первое введение биcфосфонатов [9]. При пероральном применении биcфосфонаты могут связываться с клетками слизистой оболочки желудка и пищевода, приводя к некрозу этих клеток, что объясняет развитие эзофагитов и язв. 60% поступивших в организм биcфосфонатов депонируется в кости (период полувыведения 10 лет), а 40% выводится почками (период полувыведения 0,5–2 часа). Были высказаны опасения о том, что применение биcфосфонатов у больных с ХБП IV–V стадий, учитывая особенности фармакодинамики этих препаратов, может привести к избыточному накоплению биcфосфонатов в кости, полной блокаде ее обмена и развитию адинамического заболевания скелета. Это обстоятельство, а также публикации о нефротоксичности долгое время тормозили применение биcфосфонатов у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ).

Влияние биcфосфонатов на обмен и структуру кости при ХБП

В эксперименте, как и ожидалось, прием биcфосфонатов снизил обмен кости при легкой и средней степени ХПН в условиях роста скелета. Однако не было отмечено каких-либо неблагоприятных эффектов в отношении роста или механической и структурной целостности кортикальной кости. Лечение биcфосфонатами сопровождалось повышением массы губчатой кости, улучшением трабекулярной архитектуры дистального метафиза бедра. Повысился объем кости и нормализовалось отношение объема кости к объему ткани, толщина трабекул и их количество. Тяжелая остеомаляция наблюдалась у 1 из 31 грызуна [10].

В 2005 г. был опубликован метаанализ 9 клинических исследований (n = 8996), который показал, что лечение ризедронатом было эффективным в отношении прибавки МПК и безопасным для больных с нарушением функции почек, в том числе и для тех, у кого СКФ была в пределах 15–30 мл/мин/1,73м². Не было отмечено существенного подавления обмена кости и признаков адинамического заболевания скелета [11].

Применение биcфосфонатов при вторичном гиперпаратиреозе

Вторичный гиперпаратиреоз относится к высокообменному варианту минеральных и костных нарушений при ХБП. Паратиреоидный гормон (ПТГ) стимулирует резорбцию кости в ответ на гипокальциемию. Однако лечение метаболитами витамина D может привести к гиперкальциемии без достаточного снижения ПТГ. В этой ситуации представляется оправданным использование биcфосфонатов с целью снижения резорбции и стимуляции поступления кальция в кость. Проведенное исследование подтвердило, что биcфосфонаты (памидронат) позволяют контролировать уровень кальция и минеральных и костных нарушений при высокообменном заболевании скелета, тем самым оптимизируя терапию кальцитриолом. Назначение биcфосфонатов обеспечивает быстрое снижение резорбции, когда скорость костеобразования еще высока, и приводит к снижению концентрации кальция, а компенсаторное повышение ПТГ можно контролировать путем увеличения дозы кальцитриола [12].

Биcфосфонаты в лечении минеральных и костных нарушений при ХБП у больных после трансплантации почки

Посттрансплантационная остеодистрофия остается одним из наименее изученных вариантов минеральных и костных нарушений при ХБП. Средняя частота переломов в первые 2 года после трансплантации составляет 10%. За 5 лет суммарная частота переломов составляет 44%. В генезе остеодистрофии играют роль применяемые в посттрансплантационном периоде препараты (глюкокортикостероиды, циклоспорин А и некоторые другие цитостатики), а также предшествовавший вторичный или третичный гиперпаратиреоз.

В обзоре 2000 г. [13] анализируются клинические данные использования биcфосфонатов у больных после трансплантации различных органов, но прежде всего – почек. Авторы делают вывод о том, что в первые 6–12 месяцев после трансплантации на фоне больших доз глюкокортикоидов и остаточных явлений предшествовавшего вторичного гиперпаратиреоза применение биcфосфонатов является целесообразным, так как в этот период потеря МПК преимущественно обусловлена резорбтивной активностью остеокластов. В дальнейшем потеря МПК связана не с резорбцией, а с подавлением функции остеобластов. Применение биcфосфонатов в этом случае может быть опасно из-за риска развития адинамического заболевания скелета. Однако в опубликованном позднее исследовании применения биcфосфонатов у больных после трансплантации почки в течение 3 лет было показано положительное влияние такой терапии на МПК, не сопровождавшееся критическим снижением маркеров обмена кости в сыворотке [14].

В 2006 г. опубликован метаанализ 5 исследований (n = 180), в котором на фоне приема биcфосфонатов достоверно замедлялось снижение МПК позвонков и недостоверно – МПК бедренной кости. Существенных побочных эффектов не наблюдалось. Таким образом, можно сделать вывод о том, что лечение биcфосфонатами уменьшает выраженность посттрансплантационной остеодистрофии [15].

Влияние биcфосфонатов на процессы кальцификации сосудов у больных ХБП

Экспериментальные данные об использовании ибандроната, памидроната и клодроната показали возможность ингибирования атеросклеротических изменений сосудов без влияния на липидный профиль. При применении биcфосфонатов у больных атеросклерозом было продемонстрировано, что биcфосфонаты накапливаются в стенках кальцинированных сосудов, при этом будучи фагоцитированы макрофагами, снижают их способность к фагоцитозу липопротеинов низкой плотности и трансформации в пенистые клетки [16].

Получены убедительные экспериментальные данные о снижении сосудистой кальцификации на фоне лечения биcфосфонатами у животных с ХПН [17, 18]. В клинической практике также накоплено определенное количество работ, свидетельствующих о снижении скорости прогрессирования или уменьшении выраженности сосудистой кальцификации у больных с ХБП. К. Nitta и соавт. продемонстрировали, что этидронат останавливает прогрессирование коронарной кальцификации [19], а по данным Н. Hashiba и соавт., кальцификация аорты не прогрессировала в течение 23 месяцев периода последующего наблюдения у больных, леченных этидронатом, напротив, в контрольной группе отмечалось достоверное прогрессирование аортальной кальцификации [20].

Кальцифилаксия является редким, но смертельно опасным осложнением уремии, манифестирующим панникулитом, кожными некрозами и крайне болезненными незаживающими язвами. Причиной кальцифилаксии является сосудистая кальцификация в сочетании с гипертрофией интимы артериол, сопровождающейся тромбозами. Описано положительное влияние на кальцифилаксию терапии биcфосфонатами [21]. Значительную роль в патогенезе кальцифилакcии играет воспалительный синдром, который может быть результатом локальной активности остеокластов и связанного с этим выделения провоспалительных цитокинов [22]. В нескольких исследованиях было показано, что помимо действия на кость биcфосфонаты ингибируют активность макрофагов и локальную продукцию провоспалительных цитокинов. Действительно, в приведенной работе отмечено, что противовоспалительное действие было выраженным и быстрым, хотя степень кальцификации не изменилась. Как ни странно, глюкокортикостероиды не имеют такого действия, как биcфосфонаты, при кальцифилаксии. Однако имеются также публикации об отсутствии преимущества биcфосфонатов (алендроната) перед плацебо по влиянию на кальцификацию сосудов [23].

Безопасность биcфосфонатов у больных ХБП III–V стадий

Биcфосфонаты эффективно удаляются во время диализа (от 35 до 53% от введенной дозы за сеанс) [24], кумуляция биcфосфонатов отсутствует у больных, получающих гемодиализ по 3 процедуры в неделю [25]. В исследовании фармакокинетики ризедроната у пациентов на додиализных стадиях ХБП было показано, что снижение клиренса креатинина с 120 до 20 мл/мин сопровождается уменьшением клиренса ризедроната на 64% после однократного введения [26]. Несмотря на это, не отмечено клинически или статистически значимого повышения частоты неблагоприятных эффектов терапии. На этом основании авторы делают вывод о том, что нет необходимости корригировать дозу биcфосфоната у больных с СКФ < 20 мл/мин/1,73². Однако другие клиницисты рекомендуют уменьшать дозу биcфосфонатов в 2 раза и ограничивать время применения 2 годами у больных с тяжелым нарушением функции почек [27].

Нефротоксичность биcфосфонатов в виде коллапсирующего фокального сегментарного гломерулосклероза и острого канальцевого повреждения вследствие прямого действия на подоциты и канальцевый эпителий отмечена в единичных случаях (в литературе описано не более 2 десятков) только при в/в введении доз, превышающих рекомендованные, и при уменьшении времени введения (менее 2 часов). Пероральный прием биcфосфонатов не приводит к нефротоксичности [28].

Заключение

Накопленный опыт применения биcфосфонатов у больных с минеральными и костными нарушениями при ХБП свидетельствует о том, что биcфосфонаты являются дополнительным терапевтическим инструментом, позволяющим обеспечить в ряде случаев оптимальную комплексную терапию этого осложнения уремии. При назначении биcфосфонатов следует контролировать активность обмена кости, используемые дозы и длительность терапии во избежание чрезмерного подавления ремоделирования скелета и возникновения побочных эффектов.