Современные стратегии эффективной фармакотерапии остеоартрита у коморбидных пациентов

Таблица 1. Клинико-инструментальная диагностика остеоартрита

Таблица 2. Выведение НПВП почками, %

Таблица 3. Динамика уровня провоспалительных цитокинов в крови у пациентов с ОА через 24 недели терапии препаратом Артра®

Таблица 4. Динамика показателей липидного спектра крови у пациентов с ОА через 24 недели терапии препаратом Артра®, ммоль/л

Рис. 1. Динамика выраженности боли по WOMAC на фоне лечения препаратами Артра® МСМ и Артра®

Рис. 2. Динамика результатов теста «Встань и иди» на фоне лечения препаратами Артра® МСМ и Артра®

Введение

Остеоартрит (ОА) – хроническое гетерогенное прогрессирующее заболевание суставов, характеризующееся деградацией экстрацеллюлярного матрикса хряща, которое сопровождается патологическим ремоделированием тканей сустава и проявляется болевым синдромом, развитием краевых остеофитов с нарушением функциональной активности и снижением качества жизни больных [1]. При ОА чаще поражаются коленные, тазобедренные, мелкие суставы кистей и позвоночник.

Согласно данным эпидемиологических исследований, в России ОА страдают более 14% населения. При этом нетрудоспособность вследствие ОА возросла в три – пять раз.

Будучи причиной стойкой утраты трудоспособности и одной из ведущих причин инвалидизации, на сегодняшний день ОА представляется важной социально-экономической проблемой [2].

Согласно современным представлениям, ОА рассматривается как заболевание суставов, в основе развития которого лежит хроническое низкоинтенсивное воспаление (low-grade inflammation) [3]. Патология характеризуется клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающих при микро- и макроповреждениях, которые гиперактивируют адаптивные процессы тканевой репарации, включая провоспалительные реакции иммунной системы, костное ремоделирование и образование остеофитов.

Исследования последних лет дают основание полагать, что при ОА боль чаще носит смешанный характер. В частности, отмечают наличие элементов нейропатической, ноцицептивной и дисфункциональной боли. При прогрессировании заболевания нередко выявляется рефлекторный спазм мышц, сопровождающийся образованием сухожильно-мышечных контрактур, что является одной из причин усиления уже существующего болевого синдрома [4].

Диагноз ОА устанавливается на основании жалоб, анамнеза, данных объективного и инструментального исследований суставов (табл. 1) [5].

Современные стратегии лечения

Лечение пациентов с ОА включает фармакологические и нефармакологические методы и направлено не только на уменьшение боли и улучшение функционального состояния суставов, но и на предотвращение или замедление прогрессирования заболевания, что в конечном счете будет способствовать повышению качества жизни больных [6].

Нефармакологические методы

Нефармакологическим методам лечения придается первостепенное значение, особенно на ранних стадиях ОА. К таковым относятся образовательные программы, систематические занятия лечебной физкультурой, коррекция массы тела, правильное и своевременное применение подручных средств (хождение с тростью, палками для скандинавской ходьбы, ношение супинаторов, ортезов) и др. Физиотерапевтические процедуры назначаются в отсутствие противопоказаний с целью купирования суставной боли, уменьшения отека околосуставных тканей, явлений синовита. Наиболее широко используются фонофорез с анальгетиками, электромагнитное поле сверхвысокой и высокой частоты, магнитолазеротерапия, фонофорез глюкокортикоидов, аппликации теплоносителей (парафин, озокерит), бальнео- и гидротерапия. Для облегчения боли рекомендуются тепловые или холодовые аппликации, массаж конечностей, мануальная терапия и др. [7].

Фармакологические методы

Системная терапия. Для подавления боли на начальных стадиях ОА традиционно используются анальгетики, в частности ацетаминофен до 3 г/сут, который во многих случаях обеспечивает необходимый эффект и является сравнительно безопасным. В настоящее время ацетаминофен показан при слабой выраженности боли (≤ 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)) и наличии противопоказаний к назначению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8].

При сохранении выраженного болевого синдрома на фоне указанного выше лечения или невозможности назначения НПВП к терапии добавляют опиоидные анальгетики или антидепрессанты. Трамадол или Залдиар (трамадола гидрохлорид 37,5 мг и ацетаминофен 375 мг) применяют коротким курсом при выраженном болевом синдроме или неэффективности предшествующей терапии [9].

Ведущее место при лечении ОА занимают НПВП, что является патогенетически обоснованным, поскольку основной причиной развития боли и одним из факторов прогрессирования патологии признан воспалительный процесс.

Терапевтический эффект НПВП реализуется за счет подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов.

В последние годы внимание было привлечено к проблеме сердечно-сосудистой безопасности средств, избирательно подавляющих ЦОГ-2. Отсутствие у ингибиторов ЦОГ-2 влияния на агрегацию тромбоцитов поставило вопрос об их потенциальной тромбогенной опасности [10].

В связи со сказанным выше встает вопрос о целесообразности назначения наиболее безопасного с учетом соотношения «польза – риск» НПВП для коморбидных пациентов. Одним из таких препаратов является лорноксикам. Лорноксикам (препарат Ксефокам) относится к оксикамам. Он является мощным сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2 и отличается быстрым началом действия, высокой скоростью элиминации и низким объемом распределения.

Результаты метаанализа, включавшего 60 плацебо-контролируемых исследований эффективности и переносимости лорноксикама у коморбидных пациентов с острой (n = 7661) и ревматической (n = 3621) болью, свидетельствуют о низком риске нарушений функции почек (0,2%), развития сердечно-сосудистых нежелательных эффектов в виде повышения артериального давления и нарушения ритма сердца без тромбоэмболических осложнений (0,5%). Важно отметить отсутствие достоверных различий в отношении частоты возникновения нежелательных явлений в группах лорноксикама и плацебо.

Еще одним важным преимуществом лорноксикама у коморбидных пациентов с нефрологическими нарушениями является наименьший процент выведения активного вещества почками (табл. 2) [11].

Кроме того, применение лорноксикама не требует коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Данные о хорошей переносимости лорноксикама дают основание для его выбора у пациентов с отягощенным анамнезом, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек.

В комплексном лечении ОА особое место занимает местная терапия. Для уменьшения выраженности болевого синдрома и дозы принимаемых НПВП широко используют НПВП в форме мазей, кремов, гелей как в виде моно-, так и в виде комбинированной терапии с хондроитина сульфатом и диметилсульфоксидом, который облегчает проникновение активных компонентов к тканям сустава [12].

При неэффективности анальгетиков показаны антидепрессанты (дулоксетин). Дулоксетин относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Кроме того, он слабо подавляет захват дофамина. При хронической боли, особенно при выявлении признаков нейропатической боли, могут назначаться антиконвульсанты (габапентин, прегабалин) [13].

Как было отмечено ранее, важнейшими задачами лечения ОА являются предотвращение прогрессирования деструкции хрящевого матрикса, сохранение функциональной активности больных и улучшение качества их жизни. С этой целью применяются препараты базисной терапии – симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA), которые стимулируют синтез хондроцитами сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, повышают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, снижают активность матриксных металлопротеиназ в хрящевой ткани и синовиальной жидкости, тормозят катаболические процессы в хряще и т.д. [14].

Хондроитина сульфат (ХС) – высокомолекулярное соединение, сульфатированный гликозаминогликан, являющийся структурным компонентом матрикса хрящевой ткани. Для ХС доказаны противовоспалительный, анальгетический и анаболический эффекты.

В комплексной терапии ОА также используется глюкозамин – аминосахарид, являющийся предшественником сульфатированных и несульфатированных гликозаминогликанов хрящевой ткани, в частности хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты. Глюкозамина гидрохлорид (ГГ) вступает в реакции синтеза гликозаминогликанов, гликопротеинов и гликолипидов. ХС и ГГ тормозят активность ключевого фактора транскрипции генов провоспалительных и деструктивных медиаторов [15].

Полученные доказательства структурно-модифицирующего действия ХС и ГГ стали предпосылкой для создания лекарственных средств, содержащих оба этих компонента.

Результаты многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования комплекса Артра®, который содержит 500 мг ХС и 500 мг ГГ, подтверждают эффективность и безопасность комбинации у больных ОА [16].

Клиническая эффективность, безопасность и длительность последействия препарата Артра® были оценены у 375 больных с гонартрозом второй и третьей стадий из семи ревматологических центров России. В исследование включались амбулаторные больные обоего пола в возрасте 45–70 лет с тибиофеморальным гонартрозом в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов, второй и третьей рентгенологическими стадиями по классификации Келлгрена – Лоуренса и болью в коленных суставах более 40 мм по ВАШ. Учитывалась необходимость приема НПВП в течение 30 дней за предшествующие три месяца. Больные были разделены на две группы. Основная группа (n = 203) сначала получала Артра® по одной таблетке два раза в день в течение одного месяца, затем – по одной таблетке один раз в день в течение пяти месяцев и диклофенак натрия по 50 мг два раза в день с последующим снижением дозы при развитии эффекта. Контрольная группа (n = 172) применяла только диклофенак натрия по 50 мг два раза в день в течение шести месяцев с возможным снижением его дозы. Контроль эффективности терапии осуществлялся в начале исследования, на 30-й, 120-й и 180-й дни. Эффективность устанавливалась по общепринятым критериям оценки препаратов для лечения ОА: по индексу остеоартрита Университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis, WOMAC), оценке эффективности лечения исследователем и больным, суточной потребности в диклофенаке. Длительность последействия препарата Артра® оценивалась через три месяца по окончании терапии.

Уже через месяц приема Артра® в основной группе по сравнению с группой контроля отмечено достоверное значимое уменьшение боли, скованности и улучшение функционального состояния по индексу WOMAC. Достоверные различия показателей между группами сохранялись и на последующих визитах, в том числе через три месяца по окончании лечения. Так, обследование больных спустя три месяца после завершения терапии показало наличие длительного последействия комплекса Артра®. У больных основной группы по всем оцениваемым показателям индекса WOMAC стабильно отмечалось улучшение в отличие от больных контрольной группы, у которых наблюдалось усиление боли, скованности и ухудшение функции суставов.

Результаты исследования позволили сделать вывод, что комбинированный препарат Артра® является эффективным при ОА коленного сустава. Улучшение состояния зафиксировано в 89,2 и 90,0% случаев по оценке врача и больного соответственно. Наличие у Артра® анальгетического и противовоспалительного действия подтверждалось отменой диклофенака через месяц лечения у 12,2% пациентов, через четыре месяца – у 40,0%, через шесть месяцев – у 61,0%. Таким образом, систематическое применение препарата Артра® позволяло отменить принимаемые НПВП и тем самым предотвратить развитие нежелательных эффектов, которые могут наблюдаться при длительном приеме этого класса препаратов.

Важными представляются результаты исследования, проведенного Е.Ю. Алексенко и соавт. [17]. Ученые проанализировали клиническое течение ОА при применении комплекса Артра® в течение шести месяцев, а также его плейотропные эффекты. В ходе работы были подтверждены ранее установленные анальгетическое и противовоспалительное свойства препарата. Так, через шесть месяцев терапии препаратом Артра® выявлено значительное улучшение клинической картины заболевания по индексу WOMAC. Боль в суставах уменьшилась на 38,4%, скованность – на 29,9%, функция суставов улучшилась на 26,1%. Через 24 недели от начала лечения в два раза сократилась средняя концентрация С-реактивного белка (СРБ). Содержание в крови интерлейкина 1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-18, а также фактора некроза опухоли α (ФНО-α) уменьшилось уже через 12 недель лечения. При этом положительная динамика сохранялась в течение всего периода наблюдения (табл. 3).

На фоне терапии препаратом Артра® также отмечено снижение показателей общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при практической неизменности уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) (табл. 4).

Полученные данные позволили сделать вывод о достоверном симптом-модифицирующем, противовоспалительном и липидоснижающем эффектах препарата Артра® у пациентов с ОА коленного сустава через 24 недели применения.

Важным этапом в лечении ОА стала разработка Артра® МСМ, одна таблетка которого содержит 400 мг ХС, 500 мг ГГ, 300 мг метилсульфонилметана, 10 мг гиалуроната натрия (в пересчете на гиалуроновую кислоту).

В рамках многоцентровой программы «Остеоартроз: оценка прогрессирования в реальной клинической практике» проведено сравнение эффективности, переносимости и безопасности препаратов Артра® MСM и Артра® у пациентов с ОА коленного сустава при непрерывном приеме в течение четырех месяцев [18]. Под наблюдением находились 100 пациентов обоего пола в возрасте от 45 до 75 лет с ОА коленного сустава по критериям Американской коллегии ревматологов, второй и третьей стадий по классификации Келлгрена – Лоуренса, болью при ходьбе более 40 мм по ВАШ. Больных осматривали ежемесячно. Оценивали значения индекса WOMAC и результаты теста «Встань и иди», а также эффективность терапии по мнению врача и больного и качество жизни по EQ-5D. Пациентов рандомизировали на две группы. Группа М (n = 50) получала препарат Артра® MСM по две таблетки в день в течение одного месяца, затем по одной таблетке в день в течение трех месяцев, группа А (n = 50) – препарат Артра® по аналогичной схеме. Сопутствующие заболевания имели место у 84% больных.

Обе группы были сопоставимы по возрасту, длительности болезни, индексу массы тела и выраженности боли по ВАШ.

Необходимо отметить, что все пациенты закончили исследование.

Анализ результатов позволил установить достоверное снижение боли по WOMAC в обеих группах (рис. 1). Уменьшение интенсивности боли отмечалось к концу первого месяца терапии и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Между группами различий в изменении выраженности боли по WOMAC не выявлено.

Оба препарата уменьшали скованность уже через месяц терапии. Разницы в динамике утренней скованности между группами также не обнаружено.

В отношении влияния на функцию суставов и суммарный индекс WOMAC оба препарата продемонстрировали сопоставимый результат. Так, уменьшение рассматриваемых показателей отмечалось в обеих группах со второго визита. Улучшение по всем составляющим индекса WOMAC фиксировалось на протяжении всего периода терапии. При этом выявленные различия внутри групп были статистически значимыми.

Анализ результатов теста «Встань и иди», то есть времени, потраченного на вставание со стула и прохождение 5 м, показал достоверное его уменьшение в обеих группах. Однако разница относительно исходных значений в группе М достигла статистической значимости уже во время второго визита, в группе А – только во время третьего визита. Полученные данные свидетельствуют о более быстром действии Артра® МСМ (рис. 2).

Переносимость препаратов была хорошей. Нежелательные явления отсутствовали в обеих группах.

Авторами работы отмечено, что для Артра® МСМ характерно более быстрое развитие эффекта.

Локальная терапия при ОА включает внутри- или околосуставное введение глюкокортикоидов, а также внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты [19, 20].

Внутрисуставное введение глюкокортикоидов показано при наличии синовита. Количество инъекций в один сустав на протяжении одного года не должно превышать трех-четырех. Отсутствие эффекта после первых двух инъекций является противопоказанием для дальнейшей терапии глюкокортикоидами.

Не рекомендуется вводить пролонгированные препараты в тазобедренный сустав из-за опасности развития осложнений. Однако при правильной инъекционной технике их частота относительно редкая [21–23].

Еще одним методом лечения ОА является локальное применение обогащенной тромбоцитами плазмы (platelet-rich plasma, PRP). В настоящее время получены доказательства эффективности использования PRP-терапии только с анальгетической целью, но не с целью влияния на структурные изменения и прогрессирование болезни [24].

Хирургические методы

При неэффективности консервативной терапии и тяжелом инвалидизирующем поражении коленных (тазобедренных) суставов применяются хирургические методы лечения – остеотомия и тотальное, в некоторых случаях частичное, замещение суставов.

В настоящее время артроскопический лаваж и другие внутрисуставные вмешательства в качестве компонента комплексного лечения ОА не рекомендуются.

Основными показаниями для хирургического лечения являются выраженный болевой синдром и функциональные нарушения, когда уже исчерпаны все возможности консервативной терапии.

В качестве перспективной методики при раннем ОА признана аутологичная трансплантация хондроцитов. Предполагается, что применение аутологичной трансплантации хондроцитов позволит восстановить структуру гиалинового хряща в области его дефектов и тем самым остановить прогрессирование ОА [25].

Заключение

Современное лечение пациентов с ОА включает комбинацию фармакологических и нефармакологических методов и направлено не только на уменьшение боли и улучшение функции суставов, но и на предотвращение или замедление прогрессирования заболевания, что способствует улучшению качества жизни пациентов.

Нестероидные противовоспалительные препараты занимают лидирующее место в анальгетической терапии ОА с учетом соотношения «польза – риск». Среди всех НПВП лорноксикам (Ксефокам) является сбалансированным ингибитором обеих изоформ ЦОГ и отличается от других оксикамов быстрым началом действия и высокой скоростью элиминации. Препарат характеризуется выраженным анальгетическим эффектом и благоприятным профилем безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек. Важным преимуществом лорноксикама считается и то, что при его применении не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

С учетом международных и отечественных рекомендаций основополагающим фармакологическим методом терапии ОА является долгосрочное применение SYSADOA, содержащих хондроитин и глюкозамин.

Результаты рандомизированных клинических исследований комбинированного препарата Артра®, в состав которого входят 500 мг ХС и 500 мг ГГ, подтверждают его эффективность и безопасность у коморбидных больных ОА.

Представленные данные проспективных исследований позволяют сделать вывод о достоверном симптом-модифицирующем, противовоспалительном и липидоснижающем действии препарата Артра® у коморбидных пациентов с ОА коленного сустава через 24 недели применения.

Важным моментом для повышения эффективности терапии ОА стало появление препарата Артра® МСМ, одна таблетка которого содержит 400 мг ХС, 500 мг ГГ, 300 мг метилсульфонилметана, 10 мг гиалуроната натрия (в пересчете на гиалуроновую кислоту).

Результаты рандомизированного открытого сравнительного исследования эффективности и переносимости препарата дают основание полагать, что Артра® МСМ по сравнению с Артра® обеспечивает более быстрое развитие эффекта. Так, его использование ассоциировалось с достоверным улучшением результатов теста «Встань и иди» и оценки эффективности лечения врачом и пациентом уже на втором визите.

Полученные данные, свидетельствующие об эффективности и хорошей переносимости Артра® МСМ и Артра®, позволяют рекомендовать эти препараты для широкого применения в клинической практике у коморбидных пациентов с ОА.

Важно отметить, что регулярное последовательное применение препарата Артра® МСМ при выраженном болевом синдроме с последующим переходом на препарат Артра® позволяет сократить или полностью отменить прием НПВП и тем самым предотвратить развитие нежелательных эффектов, свойственных данному классу лекарственных средств при длительном использовании.