Новое назначение известного теста на вч-тропонин I для диагностики сердечно-сосудистого риска. Всероссийская научно-практическая конференция «Кардиология на марше – 2021». Сателлитный симпозиум компании «Эбботт»

Профессор, д.м.н. Г.П. Арутюнов

Д.м.н. А.В. Концевая

Профессор, д.м.н. Ю.А. Карпов

Роль и значение вч-тропинина I в общей популяции. Миф или реальность?

Как отметил Григорий Павлович АРУТЮНОВ, член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.А. Пирогова, долгое время повышение уровня тропонина ошибочно считали вторичным только по отношению к повреждению и некрозу миоцитов. Сегодня определен ряд неишемических причин повышения уровня тропонина, обусловленного недостаточностью кровообращения, гипотензией, критическими заболеваниями, включая сепсис, рабдомиолизом, неконтролируемой гипертензией, неотложными неврологическими состояниями, тромбоэмболией легочной артерии, гипотиреоидизмом, интоксикацией препаратами, перикардитом, трансплантатами¹.

В диагностической значимости тропонина Т и тропонина I при остром коронарном синдроме (ОКС) существенных различий нет. К особенностям следует отнести однофазное высвобождение тропонина I по сравнению с двухфазным высвобождением тропонина Т, а также разный период циркуляции в крови – для тропонина I – 5–7 дней, для тропонина Т – 14 дней. Однако значительный разброс времени возвращения концентрации тропонина Т в крови к норме, зависимость от почечной функции, массивного повреждения скелетных мышц снижают его диагностическую ценность².

В масштабном американском наблюдательном исследовании ARIC (The Aterosclerosis Risk in Communities Study) участвовали 14 162 пациента³. У 20% пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) отсутствовали традиционные факторы риска, у 40% зафиксирован лишь один фактор риска. За 15 лет наблюдения коронарная болезнь сердца (КБС) развилась у 653 больных, ишемический инсульт – у 389. Сердечно-сосудистая смерть зафиксирована в 1983 случаях.

У 85% участников исходно определяли уровень высокочувствительного (вч) тропонина I в крови. Низкий исходный (нижняя квинтиль) и высокий исходный уровни вч-тропонина I (верхняя квинтиль) сравнили с частотой сердечно-сосудистых событий (ССС). Результаты показали, что у пациентов с уровнем тропонина I, соответствовавшего верхней квинтили, по сравнению с больными с уровнем, соответствовавшим нижней квинтили, риск развития КБС возрастал в 2,2 раза (относительный риск (ОР) 2,20, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,64–2,95), ишемического инсульта – в 2,99 раза (ОР 2,99; 95% ДИ 2,01–4,46). Таким образом, было установлено прогностическое значение определения уровня тропонина I в популяции.

В исследовании с участием 1173 пациентов из датской популяционной когорты оценивали взаимосвязь уровня тропонина I и уровня коронарного кальция⁴. Показано, что риск обнаружения коронарного кальция у пациентов в 4-й квартили с высоким уровнем тропонина I по сравнению с пациентами в 1-й квартили с низким уровнем тропонина I возрастал на 56% (ОР 1,56; 95% ДИ 1,06–2,26), а по шкале Агатсона – на 82%.

В то же время тропонин может рассматриваться не только как важный диагностический биомаркер, но и как один из критериев оценки эффективности антигипертензивной терапии. В исследовании TEAMSTA Protect I Trial контроль уровня артериального давления влиял на снижение уровня тропонина I⁵.

Динамика изменения уровня тропонина имеет прогностическое значение и в общей популяции, и у больных хроническими заболеваниями, например сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В наблюдательном исследовании с участием 276 больных СД 2-го типа в 21% случаев исходно был повышен уровень тропонина I⁶. Период наблюдения составил четыре года. Исходно повышенный уровень тропонина I характеризовался высокой прогностической ценностью и предопределял риск ССС. Между тем нормальный уровень тропонина I имел отрицательную прогностическую ценность (92,2%) в отношении ССС.

Авторы другого исследования пришли к выводу, что повышение уровня тропонина I служит независимым маркером наличия КБС у больных СД 2-го типа и иными факторами риска⁷.

Согласно данным исследования ARIC, повышенный уровень тропонина характерен для коморбидных состояний (КБС, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертензия, деменция и др.) у больных СД 2-го типа. Это указывает на универсальную потенциальную возможность повышенного уровня тропонина I и тропонина Т выявлять «нездоровье» и его степень⁸.

В период пандемии коронавирусной инфекции актуальность определения уровня тропонина как диагностического биомаркера подтверждена данными международного регистра АКТИВ (Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2). Согласно регистру, у полиморбидных пациентов с COVID-19 уровень тропонина выше нормы и коррелирует с повышенным риском летального исхода.

В исследовании Y. Sandoval и соавт. (2020) также продемонстрирована прямая зависимость между концентрацией сердечного тропонина и смертностью при COVID-19⁹.

T.C. Aw и соавт.¹⁰ в исследовании с участием здоровых лиц показали связь между уровнем тропонина и массой левого желудочка, его глобальной продольной деформацией, определенной методом магнитно-резонансной томографии. Кроме того, была установлена корреляция между снижением скорости клубочковой фильтрации и изменением уровня тропонина I.

Профессор Г.П. Арутюнов напомнил участникам симпозиума о так называемом феномене «остаточного риска» развития сердечно-сосудистых осложнений. В ряде проспективных исследований у лиц, достигших целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), остаточный риск неблагоприятных ССС достигал ≥ 5,5% в течение пяти лет¹¹. Сказанное означает, что индивидуальная стратификация риска требует дополнительных исследований.

В исследовании WOSCOPS участвовали 6595 мужчин в возрасте 45–65 лет с умеренной гиперхолестеринемией и без инфаркта в анамнезе¹². У 3318 участников до рандомизации в группу правастатина или плацебо и через год выполняли анализ крови. Кровь замораживали и затем с помощью высокочувствительного теста ARCHITECT STAT проводили анализ крови на тропонин I. Предел обнаружения теста составил 1,2 нг/л. У 3311 (98,9%) пациентов значения тропонина I превысили предел обнаружения, у 48 (1,5%) – 99-й процентиль (34 нг/л). В исследовании было установлено, что смерть от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) также связана с исходной концентрацией тропонина I. Пациенты в самой высокой квартили (> 5,2 нг/л) имели самый высокий риск нефатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС через пять и 15 лет. Если концентрация тропонина на фоне терапии снижалась более чем на четверть, отмечалось пятикратное уменьшение риска коронарных событий. Наилучшие показатели были достигнуты в группе статинотерапии (по сравнению с группой плацебо).

На основании полученных результатов исследователи пришли к заключению, что определение уровня вч-тропонина I может применяться с целью скрининга и диагностики, для стратификации риска (тропонин ≥ 5,2 нг/л – высокий риск, ≤ 5,2 нг/л – низкий риск), выбора терапии и мониторирования течения заболевания.

В исследовании HUNT (Nord-Trondelag Health) сравнивали прогностическую ценность динамики уровня С-реактивного белка (СРБ) и вч-тропонина I¹³. Комбинированная конечная точка включала госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и смерти от ССЗ. Период наблюдения составил 13,9 года. Согласно полученным данным, повышение концентрации тропонина I (> 10 нг/л для женщин и > 12 нг/л для мужчин) более значимо увеличивало риск развития ССС (ОР 3,61; 95% ДИ 2,89–4,51) по сравнению с концентрацией СРБ > 3 мг/л для мужчин и женщин (ОР 1,71; 95% ДИ 1,40–2,10). Добавление тропонина I к Фремингемской шкале обеспечило повышение точности прогнозирования ССЗ на 35%.

Одной из целей исследования BiomarCaRE в рамках проекта «Биомаркеры для оценки сердечно-сосудистых рисков в Европе» стало определение прогностической ценности уровня вч-тропонина I в отношении сердечно-сосудистых исходов¹⁴. Согласно результатам, у пациентов с уровнем тропонина I в верхней квинтили распределения риск сердечно-сосудистой смертности увеличивался на 160% по сравнению с теми, кто имел уровень тропонина в нижней квинтили. Добавление высокочувствительного теста на тропонин I к переменным шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) для прогнозирования смерти от ССЗ приводило к увеличению С-индекса на 0,007, что нашло отражение в 107 сохраненных годах на 1000 обследованных.

D. Farmakis и соавт. предложили один из алгоритмов для уточнения сердечно-сосудистого риска¹⁵. Если по шкале SCORE риск меньше, чем 1%, врач может спокойно отпускать пациента. Выявление среднего риска по SCORE (от > 1% до < 5%) дает основание для определения уровня вч-тропонина, от которого зависит дальнейшая тактика ведения пациента.

Таким образом, в настоящее время имеется возможность проводить высокочувствительный анализ тропонина I с целью не только диагностики острого коронарного синдрома, но также повышения эффективности прогнозирования сердечно-сосудистых событий у здоровых людей с факторами риска и дальнейшей оптимизации лечения.

Тест на вч-тропонин I и прогнозирование сердечно-сосудистых событий: международный опыт и результаты первого российского исследования

Заместитель директора по научной и аналитической работе Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины, д.м.н. Анна Васильевна КОНЦЕВАЯ сфокусировала свое выступление на результатах первого российского исследования по оценке ряда биомаркеров в прогнозировании риска сердечно-сосудистых исходов у мужчин и женщин трудоспособного возраста.

Задачи исследования включали:

• анализ распределения уровней вч-тропонина I у мужчин и женщин 25–64 лет на репрезентативной выборке одного региона РФ;
• изучение ассоциации вч-тропонина I с другими сердечно-сосудистыми биомаркерами, традиционными факторами риска, хроническими неинфекционными заболеваниями;
• оценку методом «случай – контроль» прогностического значения вч-тропонина I по сравнению с другими сердечно-сосудистыми биомаркерами и показателями SCORE;
• многофакторный анализ результатов измерения вч-тропонина I с целью возможного использования в прогнозировании риска возникновения ССЗ и его осложнений.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе оценивали уровни ряда определяемых в крови биомаркеров, включая вч-тропонин I, в популяционной выборке одного из регионов – участников исследования ЭССЕ-РФ (эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах РФ). На втором этапе выполнялось исследование методом «случай – контроль» с сердечно-сосудистыми конечными точками по данным проспективной части исследования ЭССЕ-РФ.

На первом этапе материалом служила выборка из населения Вологодского региона в возрасте 25–64 лет (n = 1591). Уровень вч-тропонина I измеряли с ноября по декабрь 2020 г. в образцах сыворотки крови с помощью высокочувствительного теста на тропонин ARCHITECT STAT (Abbott). Сопоставление результатов в европейской когорте и выборке Вологодской области показало, что распределение тропонина I в выборке российского региона резко сдвинуто влево¹⁶. Отмечалась положительная связь уровня вч-тропонина I с возрастом как у мужчин, так и у женщин. При этом зависимость уровня сердечного тропонина I от возраста у мужчин и женщин статистически различалась (р < 0,0001). У мужчин молодого возраста уровень тропонина I выше, чем у женщин. Однако с возрастом у женщин он увеличивается быстрее. Полученные модели демонстрируют, что лишь к 70 годам различие в уровне тропонина I у мужчин и женщин исчезает. Помимо возраста и пола наблюдались положительные ассоциации с ожирением, избыточной массой тела, повышением артериального давления на фоне применения антигипертензивных препаратов, ХС ЛПНП, BNP (brain natriuretic peptide, мозговой натрийуретический пептид).

Анализ ассоциаций со шкалой SCORE проводили в категориях риска SCORE и группах риска по уровню тропонина I, полученных в европейской когорте, без ИБС, инфаркта миокарда и инсульта в анамнезе (n = 1120). Точность определения риска по SCORE была недостаточной. Так, из 117 мужчин, отнесенных к категории низкого риска по SCORE, восемь человек имели умеренный и высокий риск по уровню тропонина I. Из 361 женщины,  отнесенной к категории низкого риска по SCORE, 11 имели умеренный и высокий риск по уровню тропонина I. Аналогичная тенденция наблюдалась в группах мужчин и женщин из категории умеренного и высокого риска по SCORE. Очевидно, что SCORE недостаточно точно классифицирует лиц с высоким и умеренным уровнями тропонина I.

В рамках исследования изучали значимость сердечного тропонина I в оценке ССЗ. В качестве конечных точек (КТ) анализировали жесткую конечную точку, включающую смерть от ССЗ и несмертельный инфаркт миокарда (18 случаев – 13 мужчин и пять женщин), и комбинированную КТ – смерть от ССЗ, новые случаи инфаркта миокарда, ишемический инсульт, ИБС и реваскуляризацию (55 случаев (30 мужчин и 25 женщин)).

Анализ ассоциаций вч-тропонина I и SCORE показал разницу в стратификации рисков по этим двум показателям. У женщин из категории высокого риска развития комбинированных ССС по уровню риска вч-тропонина I КТ не наблюдалось. У мужчин умеренного и высокого риска доля КТ возрастала с увеличением риска по вч-тропонину I. Кривые выживаемости, соответствовавшие 4-му и 5-му квинтилям, значимо отличались от первых трех, что свидетельствовало о высоком риске ССС в обследованных группах (р < 0,001). Был проведен анализ выживаемости для пациентов с низким риском по сравнению с пациентами с умеренным и высоким риском. Полученные кривые достоверно расходились (р = 0,006). Для оценки связи между уровнем сердечного тропонина I и КТ анализировали модели пропорциональных рисков Кокса. Показано, что сам по себе тропонин I значимо ассоциируется с жесткими и комбинированными КТ. Очевидно, что определение уровня сердечного тропонина I может играть важную роль в оценке сердечно-сосудистого риска.

На основании результатов первой части исследования были сделаны следующие выводы:

• впервые получены характеристики вч-тропонина I в выборке трудоспособного населения российского региона, которые показали выраженные возрастно-половые особенности распределения данного биомаркера, позволяющие предполагать, что более высокие уровни вч-тропонина I в мужской когорте молодого возраста могут быть следствием начальных поражений миокарда, которое в свою очередь может стать одной из причин высокой смертности в этой группе российского населения;
• показаны независимые ассоциации меду уровнями вч-тропонина I, изучаемыми факторами риска и CCC;
• добавление теста на определение уровня вч-тропонина I может повысить точность определения сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE у лиц трудоспособного возраста (мужчин), ведь точность определения риска по SCORE в рассматриваемой популяции недостаточна и часть выборки должна быть реклассифицирована;
• нежелательные ССС (КТ) в обследованной популяционной выборке возникают при более низких уровнях тропонина I.

На втором этапе проводилось исследование методом «случай – контроль» с сердечно-сосудистыми конечными точками по данным проспективной части исследования ЭССЕ-РФ. Из большой когорты были отобраны 100 случаев (пациенты с нефатальным острым инфарктом миокарда и сердечно-сосудистой смертью). Эти пациенты составили основные группы. Был протестирован широкий пул биомаркеров, как экспериментальных (вч-тропонин I, лептин, интерлейкин 6, эндотелин 1, адипонектин, PCSK-9, галектин 3, оксид азота), так и рутинных (СРБ, креатинин, общий холестерин, ЛПНП, липопротеины высокой плотности).

Был проведен ряд анализов. Пошаговый регрессионный анализ ассоциаций биомаркеров с показателями сердечно-сосудистой смертности продемонстрировал, что из всего перечня биомаркеров в мужской популяции со смертностью достоверно ассоциируются повышенные уровни тропонина I и СРБ, в женской – только тропонина I. Именно вч-тропонин I показал достоверную положительную связь у мужчин и женщин с сердечно-сосудистой смертностью, в меньшей степени – галектин 3. Многомерный регрессионный анализ Кокса ассоциаций 11 основных биомаркеров с сердечно-сосудистой смертностью с поправкой на пол и возраст подтвердил, что уровни тропонина I и СРБ связаны с риском сердечно-сосудистой смерти. Данные многомерного анализа Кокса ассоциаций основных биомаркеров с нефатальным острым инфарктом миокарда продемонстрировали, что с его развитием достоверно связаны уровни тропонина I и оксида азота.

Полученные результаты исследования «случай – контроль» свидетельствуют, что смерть от ССЗ в значительной мере ассоциируется с повышенными уровнями вч-тропонина I и СРБ. Аналогичная картина наблюдалась в отношении оксида азота. Результаты однозначно подтвердили, что повышенные уровни тропонина I и оксида азота связаны с более высоким уровнем нефатального острого инфаркта миокарда. По словам А.В. Концевой, чтобы предоставить рекомендации по общенациональной базовой стратификации пациентов, полученные данные должны быть проверены в независимой расширенной когорте.

Вч-тропонин I во вторичной профилактике: что мы знаем об этом

По данным, представленным Юрием Александровичем КАРПОВЫМ, д.м.н., профессором, руководителем отдела ангиологии Национального медицинского исследовательского центра кардиологии, в России в структуре смертности около 47% приходится на долю ССЗ, из которых половину составляет ИБС. Не случайно вторичная профилактика ИБС остается одной из главных стратегических задач по предупреждению прежде­временной смерти.

Как предсказать риск событий у пациента с ИБС?

Традиционно проводится оценка тяжести стенокардии, диабета, многососудистого коронарного поражения, поражения периферических артерий, хронической болезни почек и т.д. Степень риска можно оценивать с использованием шкалы REACH, в соответствии с европейскими клиническими рекомендациями по хроническим коронарным синдромам (ESC-2019), российскими рекомендациями по стабильной ИБС (РКО-2020), американскими рекомендациями по управлению холестерином (AHA/ACC-2018) или российскими рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (НОА-2020).

Одним из значимых способов повышения точности прогнозирования сердечно-сосудистого риска у пациентов с ССЗ является определение вч-тропонина I. Измерение его уровня позволяет не только поставить или исключить диагноз ОКС, но и оценить риск или прогноз у пациентов после инфаркта миокарда, со стабильной ИБС, атеросклерозом коронарных сосудов, атеротромбозом. Не случайно в руководстве Европейского общества кардиологов (ESC-2020) сказано, что помимо диагностической роли вч-тропонина рекомендуется измерять его уровень серийно для оценки прогноза.

В настоящее время ряд международных исследований демонстрируют связь повышенного уровня тропонина I с развитием неблагоприятных ССС у больных ССЗ. В семилетнем когортном исследовании изучали роль повышенного уровня тропонина I как предиктора развития летальных исходов у 525 пациентов в стабильной фазе после перенесенного ОКС¹⁷. После медианного наблюдения в течение 51 месяца у пациентов с наивысшим тертилем вч-тропонина I был определен более высокий риск смерти от всех причин после коррекции на возраст, пол, факторы сердечно-сосудистого риска, использование лекарственных средств (ОР 3,84; 95% ДИ 1,92–8,12). Следовательно, вч-тропонин I сыграл важную роль в стратификации риска у пациентов в постгоспитальном периоде ОКС. На основании полученных данных было сделано заключение, что повышенные уровни тропонина I, измеренные в фазе стабилизации ОКС, служат независимыми предикторами смерти от всех причин и ССЗ в смешанной популяции.

Профессор Ю.А. Карпов отметил, что в американских рекомендациях (AHA/ACC-2018) выделены две группы пациентов с ССЗ, связанными с атеросклерозом, которым показано разное лечение¹⁸. Это пациенты группы очень высокого риска, имеющие по крайней мере два крупных сосудистых события или одно крупное сосудистое событие плюс несколько факторов высокого риска. Остальные пациенты с ССЗ относятся к группе низкого риска. В связи с этим особый интерес представляют результаты исследования PEGASUS, в котором проводили стратификацию сердечно-сосудистого риска по рекомендациям AHA/ACC и уровню вч-тропонина I. В исследование были включены 8635 пациентов спустя 1–3 года после перенесенного ОКС. Использование теста на определение уровня вч-тропонина I в дополнение к стратификации риска, согласно рекомендациям AHA/ACC, позволило установить индекс реклассификации сердечно-сосудистого риска – 0,15 (95% ДИ 0,10–0,21). В целом использование теста на вч-тропонин I способствовало изменению степени риска у 1031 из 8635 пациентов или у одного из 11 пациентов с очень высоким риском и одного из четырех пациентов с низким риском.

В исследовании Y.-K. Wong и соавт. (2019) определяли возможности вч-тропонина I и BNP в качестве предикторов риска ССС у пациентов с ИБС в сочетании с диабетом или без него¹⁹. Как показали результаты, повышенный уровень тропонина I и BNP являются независимыми предикторами развития основных сердечно-сосудистых осложнений у 2275 пациентов с ИБС независимо от наличия СД. У пациентов с ИБС без СД комбинация вч-тропонина I и BNP имеет наибольшую прогностическую ценность по сравнению с обычными факторами риска.

В международное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование TRA 2P-TIMI 50 были включены 26 449 стабильных пациентов с атеротромбозом²⁰. У 15 833 пациентов с предшествующим инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий определяли уровни вч-тропонина I и BNP для оценки госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Согласно полученным данным, уровни вч-тропонина I и BNP значительно коррелировали с риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

В другом исследовании анализировали связь между уровнем вч-тропонина I, ангиографической тяжестью и прогрессированием ИБС²¹. В исследование были включены 3087 пациентов без признаков острого инфаркта миокарда, которым была выполнена коронарная ангиография. Срок наблюдения в среднем составил четыре года. Согласно результатам исследования, высокие уровни вч-тропонина I связаны с более тяжелым течением ИБС и ее ускоренным прогрессированием по данным коронарной ангиографии. Таким образом, у пациентов с ИБС уровень вч-тропонина I может определяться в целях стратификации риска и прогнозирования будущих ССС.

Профессор Ю.А. Карпов констатировал, что сегодня тропонин I не только позволяет диагностировать острый инфаркт миокарда, но и выполняет функцию вероятного чувствительного маркера для оценки состояния миокарда у пациентов после инфаркта миокарда. У пациентов с атеротромбозом повышенный уровень вч-тропонина I указывает на более тяжелое поражение коронарных артерий, прогрессирование атеросклеротического процесса и высокий риск развития ССС в дополнение к другим методам стратификации риска.

Заключение

Последовавшая за выступлениями экспертов дискуссия показала большую заинтересованность участников симпозиума в обсуждаемых вопросах. Подводя итог, профессор Н.В. По­госова отметила, что представленные данные международных исследований и российского пилотного исследования демонстрируют связь повышенного уровня тропонина I с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и целесообразность дополнения традиционных шкал риска тестом на вч-тропонин I для повышения точности прогнозирования сердечно-сосудистых исходов. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.