Сердечно-сосудистый риск у коморбидных пациентов с псориазом и метаболическим синдромом

В клинической кардиологической практике все чаще наблюдается коморбидная взаимосвязь между псориазом и сопутствующими заболеваниями, например метаболическим синдромом (МС) с полиорганными проявлениями. Рассматривая псориаз как системный процесс, особое внимание уделяют коморбидным заболеваниям.

Под коморбидностью (лат. cо – вместе, morbus – болезнь) понимают наличие дополнительных хронических заболеваний (транснозологическая коморбидность) или синдромов (транссиндромальная коморбидность), патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента независимо от активности каждого из них. С возрастом в популяции существенно повышается число коморбидных заболеваний: с 10% у больных в возрасте до 19 лет до 80% – в возрасте 80 лет и старше, особенно на фоне МС и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Среди основных причин возникновения коморбидных заболеваний выделяют единый патогенетический механизм их развития, причинно-следственную связь или возникновение одного заболевания (синдрома) как осложнения другого. Коморбидность влияет на прогноз жизни, увеличивает вероятность неблагоприятного исхода заболевания, обусловливает более тяжелое течение основной нозологии, определяет характер и тяжесть осложнений, затрудняет ведение пациентов [1]. Вместе с тем информация о сопутствующих заболеваниях позволяет рассматривать модель псориаза с позиции как коморбидности, так и системного воспалительного процесса, который запускается при определенных нарушениях врожденного иммунитета (генетическая составляющая), под воздействием триггерных факторов при непосредственном или опосредованном влиянии коморбидной патологии. Модель псориаза следует рассматривать как сочетанное течение с рядом коморбидных заболеваний и как автономный системный воспалительный процесс на фоне нарушения врожденного иммунитета (генетическая составляющая) при непосредственном или опосредованном влиянии факторов коморбидных заболеваний, каким является МС.

Псориаз считается хроническим многофакторным, мультисистемным, иммуноопосредованным воспалительным заболеванием со сложным патогенетическим механизмом, обусловленным хронической активацией адаптивных и врожденных иммунных реакций вследствие чрезмерной пролиферации кератиноцитов с развитием латентной полиорганной клеточной деструкции и дисфункции. Подобная сверхпролиферация вторична по отношению к активации иммунной системы, опосредованной Т-лимфоцитами [1, 2]. Генетические детерминанты могут рассматриваться в качестве потенциальных биологических связей, лежащих в основе такой ассоциации.

Многочисленные исследования показали, что псориаз, будучи системным цитокиновым, иммуновоспалительным заболеванием, часто ассоциируется с высоким риском развития ССЗ и цереброваскулярных заболеваний [2–5]. Ассоциация с МС предполагает сочетанное течение и риск развития ССЗ, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет (СД), ожирение, дислипидемию, субклинический и/или мультифокальный атеросклероз, метаболически ассоциированную жировую болезнь печени, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, целиакия) [6–8]. Периоды активности заболевания чередуются с периодами ремиссии. В данном аспекте именно системное воспаление можно рассматривать в качестве связующего звена между псориазом и развитием кардиометаболических и воспалительных нарушений.

Предполагается, что провоспалительные цитокины способствуют развитию как псориаза, так и атерогенеза, периферической резистентности к инсулину, артериальной гипертензии и СД 2-го типа. По данным позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии, у пациентов с псориазом наблюдается увеличение сосудистого, подкожного и печеночного воспаления. Исследования на животных также показали, что хроническое воспаление кожи провоцирует воспаление сосудов. Таким образом, можно утверждать, что хроническое воспаление вызывает метаболические и сосудистые нарушения.

Системный псориатический процесс поражает не только кожу, но и другие системы органов. Популяционная частота псориаза, согласно результатам исследований, составляет 1,5–5%.

Имеются данные, подтверждающие коморбидные ассоциации псориаза, в частности, с СД, МС, ССЗ, депрессией [9, 10]. Распространенность псориаза в Российской Федерации составляет 243,7 на 100 тыс. населения, заболеваемость – 59,3 на 100 тыс. населения [11]. У 53,9% больных псориаз протекает на фоне ССЗ. Более 90% пациентов со средней и тяжелой степенью псориаза имеют три и более факторов сердечно-сосудистого риска.

Говоря об эволюции развития коморбидности псориаза на фоне МС и ССЗ, нельзя не отметить, что еще в 1978 г. C. McDonald и P. Calabresi, изучая связь псориаза с сосудистыми заболеваниями окклюзионного характера (тромбофлебит, инфаркт миокарда, эмболия легочных и церебральных сосудов), обнаружили высокую частоту их возникновения у пациентов с псориазом. Полученные результаты позволяют расценивать псориаз как фактор риска окклюзионной сосудистой катастрофы [12].

Результаты исследований P. Gisondi и соавт., U. Praveenkumar и соавт. показали более высокую распространенность МС у пациентов с псориазом по сравнению с контрольной группой (30,1 против 20,6%), наиболее частое развитие дислипидемии на фоне низкого уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с контролем (60 против 40%), гипертриглицеридемии и абдоминального ожирения [13]. Такие нарушения, как артериальная гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, в большей степени распространены среди пациентов с псориазом, хотя различия не достигают статистической значимости [13]. У больных псориазом повышен риск развития цереброваскулярной патологии (инсульта), что коррелирует со степенью тяжести псориаза [3–5].

Результаты еще одного глобального исследования распространенности сердечно-сосудистых факторов риска у 127 706 пациентов с легкой степенью псориаза и 3854 пациентов с тяжелой степенью показали, что множественные сердечно-сосудистые факторы риска, такие как СД, гипертония, гиперлипидемия, ожирение и курение, будучи ключевыми компонентами МС, больше коррелируют с тяжелым псориазом, чем с легким [14, 15].

В популяционном когортном исследовании (Тайвань) риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта был значительно выше у больных псориазом с нарушениями сна по сравнению с пациентами с псориазом без нарушений сна. Часто регистрировались системные расстройства, такие как СД, сердечная недостаточность и ожирение [14, 16].

При псориазе за счет различных маркеров воспаления, циркулирующих в крови, развивается резистентность к инсулину из-за подавления рецепторов инсулина [17]. Цитокиновые пути Th1 и Th17 участвуют в патогенезе псориаза, атеросклероза и ИБС [18–20], что выражается в увеличении количества Th1- и Th17-лимфоцитов (интерлейкины (ИЛ) 17, 6 и 8) в периферической крови [17]. Это может способствовать воспалению сосудов и развитию атеросклероза и ССЗ [21]. Существует гипотеза, что системное воспаление при псориазе приводит к развитию ССЗ. Однако сердечно-сосудистые факторы риска сами по себе способны вызвать иммунную дисфункцию и, как следствие, псориаз. Такие цитокины, как интерферон-гамма, ИЛ-2, ИЛ-12 и фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, снижают экспрессию рецепторов инсулина в эндотелиальных клетках. Использование инсулинстимулирующего агента (глюкагоноподобного пептида 1-GLP-1) подчеркивает эффект резистентности к инсулину при воспалении [22–24], что влечет за собой уменьшение уровня оксида азота, являющегося сосудорасширяющим агентом, и способствует вазоконстрикции, приводящей к увеличению жесткости артерий. Эти нарушения наблюдаются как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках и могут стимулировать обострение псориаза. В результате возрастает частота инфаркта миокарда и инсульта.

Бытует мнение, что при псориазе сначала происходит увеличение уровня различных маркеров воспаления в коже, а затем системно в виде повышения С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови [25]. При этом степень окислительного стресса и повреждения ДНК/РНК, наличие таких плейотропных генетических локусов, как PSORS2-4, CDKAL1 и ApoE4, участвующих в общей генетической предрасположенности и к псориазу, и к МС [26], у пациентов с псориазом и МС существенно выше. Иммунопатологическое воспаление в коже и суставных тканях является центральным связующим звеном нарушений в метаболической и сердечно-сосудистой системах при псориазе. Одними из механизмов поражения сердечно-сосудистой системы в условиях хронического системного воспаления являются патологическая неоваскуляризация, нарушение реологических параметров и дисбаланс цитокиновых связей. Возрастает дисфункция эндотелия, повышается риск развития тромбоза и транскапиллярных нарушений. Эндотелиальная дисфункция при псориазе и МС является следствием хронического иммунопатологического процесса, одновременно служит ключевым механизмом сердечно-сосудистых расстройств и лежит в основе патогенеза поражения других органов и систем. Вместе с тем ремоделирование сосудов при псориазе рассматривается как отдельное звено этиопатогенеза с позиции генетической природы заболевания [20, 21]. Теория «псориатического марша» предполагает, что псориаз вызывает системное воспаление, приводящее к инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, развитию атеросклероза и сопутствующих ССЗ [19].

Системное латентно протекающее воспаление, ассоциированное с псориазом и МС, может привести к воспалению жировой ткани и способствовать высвобождению провоспалительных адипокинов в периферической крови.

В ряде исследований показано, что адипокины (включая лептин, адипонектин, резистин и висфатин) могут способствовать повышению уровня провоспалительных цитокинов, коррелировать с тяжестью заболевания [27] и соответственно приводить к обострению псориаза, а также быть ассоциированными с МС [28–31].

Нередко развитию псориаза предшествует дислипидемия. У пациентов с длительно протекающей дислипидемией риск развития псориаза выше, чем у тех, кому диагноз «дислипидемия» поставлен впервые [32]. При этом отмечаются снижение уровня ЛПВП и повышение уровня липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и жирных кислот [33, 34]. Уменьшение антиоксидантной и противовоспалительной активности ЛПВП у больных псориазом по сравнению со здоровыми лицами свидетельствует о функциональном нарушении ЛПВП при псориазе [33]. Изменения в составе частиц ЛПВП могут также препятствовать их способности индуцировать отток холестерина из макрофагов, что приводит к развитию атеросклероза и ССЗ. Важно, что по окончании противопсориатической терапии нормализуется как состав частиц ЛПВП, так и отток холестерина. Следует отметить, что как поражение кожи при псориазе, так и атеросклеротические бляшки характеризуются повышенным ангиогенезом [33, 34]. Продукция проангиогенных факторов, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста и ИЛ-8, в псориатической бляшке может приводить к развитию и прогрессированию атеросклероза. В основе взаимосвязи между псориазом и атеросклерозом лежат общие сигнальные пути окислительного стресса [34].

У больных псориазом наблюдаются повышенная активация и агрегация тромбоцитов, увеличение в крови уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (SERPINE 1) [35] и, как следствие, гиперкоагуляция и увеличение риска тромбоэмболических осложнений.

Установлено, что у больных псориазом уровень гомоцистеина в сыворотке крови повышается на фоне снижения уровня фолиевой кислоты, что коррелирует с тяжестью течения псориаза [34–36]. Поскольку гомоцистеин вызывает окислительный стресс, его повышенный уровень в плазме крови способствует формированию атеросклеротических бляшек и рассматривается как предиктор атерогенеза и ССЗ у больных псориазом.

Эпидемиологические исследования показали, что псориаз связан с таким компонентом МС, как повышенная распространенность артериальной гипертензии с коэффициентами 1,30 для легкого псориаза и 1,49 – для тяжелого [35], повышенным риском неконтролируемой АГ и коррелирует с тяжестью псориаза. На фоне гипертонии риск возникновения псориаза возрастает.

В исследовании S. Wu и соавт. у пациентов с АГ был выявлен более высокий риск развития псориаза [37], что могло быть связано с использованием бета-адреноблокаторов для лечения гипертонии.

Метаанализ показал, что псориаз связан с бóльшим риском развития СД [37]. Бóльшая инсулинорезистентность по сравнению с популяцией в целом свидетельствует о том, что псориаз может быть классифицирован как преддиабетическое состояние. У пациентов с СД и псориазом риск развития микро- и макрососудистых осложнений выше, чем у диабетиков без псориаза. Применение гипогликемической терапии способствует улучшению состояния кожи [32]. Причинно-следственная связь между псориазом и ожирением в настоящее время полностью не определена.

В канадском крупномасштабном проспективном исследовании увеличение индекса массы тела коррелировало с частотой развития псориаза. В одних исследованиях ожирение возникало первично [38], в других – после начала псориаза. Это говорит о том, что ожирение – следствие, а не фактор риска развития заболевания [38], хотя ожирение может быть фактором риска развития псориаза. Неупорядоченная продукция адипокинов жировой тканью у пациентов с ожирением и псориазом может ассоциироваться с хроническим кожным системным воспалением и повышенным сердечно-сосудистым риском [39]. У больных псориазом риск развития депрессии выше [40, 41]. У них отмечается дальнейшее повышение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти.

Европейские исследователи, основываясь на ретроспективных данных, рассматривают псориаз как независимый фактор риска инфаркта миокарда, особенно у молодых лиц с тяжелыми проявлениями псориаза, и отмечают увеличение на 50% риска смерти от ССЗ. Средняя продолжительность жизни таких больных меньше, чем у здоровых лиц, – на 3,5 года у мужчин и 4,4 года у женщин [42, 43].

Согласно европейским рекомендациям по управлению дислипидемией, к факторам, повышающим сердечно-сосудистый риск, относят псориаз [43].

В настоящее время доказана роль аутоиммунных заболеваний, повышающих сердечно-сосудистый риск. Тяжелые формы псориаза увеличивают сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE приблизительно в той же степени, что и ревматоидный артрит [44].

Одной из причин летального исхода считается отсутствие адекватной таргетной кардиопротективной терапии у значительной части больных псориазом. Отчасти это связано с тем, что некоторые бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину, антагонисты кальция, антиаритмические и гиполипидемические средства в силу механизма действия провоцируют обострение и ухудшение течения псориаза. Обе группы бета-блокаторов приводят к чрезмерному высвобождению ферментов из лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, что способствует гиперпролиферации и появлению псориазоформных изменений [45].

Рассматривая проблему метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) в контексте псориаза и МС, следует отметить, что распространенность МАЖБП среди пациентов с псориазом очень высока – до 50%.

В исследовании по типу «случай – контроль» с участием 130 пациентов с хроническим бляшечным псориазом и 260 здоровых лиц распространенность МАЖБП среди пациентов с псориазом была почти в два раза выше, чем среди лиц контрольной группы (47 против 28%; р < 0,001). Это различие весьма значительное (37 против 21%; р < 0,01). Пациенты с псориазом и МАЖБП имели более высокий уровень циркулирующего СРБ, ИЛ-6 и более низкие уровни адипонектина, чем пациенты без МАЖБП, что коррелировало с большей клинической степенью тяжести псориаза, которая определялась по шкале оценки индекса и степени тяжести псориаза (PASI) после поправки на многие факторы кардиометаболического риска [46, 47]. Пациенты чаще имели псориатический артрит и характеризовались более тяжелым течением МАЖБП, что оценивалось неинвазивно по шкале фиброза у пациентов с МАЖБП. Развивающийся на относительно поздней стадии заболевания метаболический ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) диагностирован при биопсии печени у пациентов с бляшечным псориазом. Ключевую роль в повреждении печени играют неэстерифицированные жирные кислоты за счет увеличения внутрипеченочного окислительного стресса и активации воспалительных путей [48, 49]. Прогрессирующая форма МАСГ усугубляет резистентность к инсулину, предрасполагает к атерогенной дислипидемии и высвобождает множество прокоагулянтных, прооксидантных и профиброгенных медиаторов – ингибитора активатора плазминогена 1, трансформирующего фактора роста бета и таких провоспалительных медиаторов, как СРБ, ИЛ-6, фибриноген, играющих важную роль в патофизиологии псориаза [50–53]. Высвобождение указанных медиаторов из стеатозной и воспаленной печени усугубляет тяжесть течения псориаза за счет увеличения пролиферации кератиноцитов, усиления воспаления и активизации различных молекул сосудистой адгезии.

При составлении протокола лечения псориаза следует учитывать гепатотоксичность некоторых препаратов, назначаемых при псориазе. Пациенты с псориазом должны регулярно проходить скрининг на МАЖБП с выполнением ультразвукового исследования и эластографии печени наряду с использованием шкалы фиброза МАЖБП и оценкой течения МС и состояния сердечно-сосудистой системы.

По данным регистра PSOLAR, у пациентов с псориазом и простатическим специфическим антигеном (ПсА) общая распространенность воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) составляет 2,3% [54]. При ВЗК повышен риск развития псориаза в 1,5 раза, ПсА – почти в 2,5 раза и всех мышечно-скелетных иммуновоспалительных заболеваний – более чем в три раза. Особенно высок риск возникновения этих заболеваний при болезни Крона [54]. Псориаз, псориатический артрит и ВЗК относятся к многофакторным хроническим иммуновоспалительным заболеваниям, при которых выявляют сходные генетические факторы и иммунологические механизмы развития, генетический полиморфизм ИЛ-23R, определяющий сигнальный ИЛ-12/23-путь иммунопатогенеза [54, 55]. Побочные эффекты связаны с приемом таких препаратов, как метотрексат, инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб.  Псориаз на фоне метаболических нарушений протекает тяжело. У пациентов с легким псориазом (PASI < 10) наблюдается тенденция к усилению желудочно-кишечных симптомов по сравнению с пациентами с умеренно тяжелым псориазом (PASI >10). В клинической картине преобладают признаки экссудативной формы дерматоза. Очаги поражения чаще всего локализуются в крупных складках и клинически могут напоминать интертриго. Очаги чешуйчатого лишая крупных складок нередко имеют выраженную инфильтрацию и приподняты над уровнем кожи, вокруг основного очага располагаются типичные папулезные элементы. Одной из особенностей, характерных для сочетания псориаза и ВЗК, является наличие крупной бляшки или нескольких сливающихся папул в поясничной области, так называемый симптом псориатического треугольника, вследствие органотропного воспаления соответствующих тканей. Иммунный ответ при этих заболеваниях во многом аналогичен и формируется через поляризацию врожденных факторов (антимикробные пептиды) и адаптивных механизмов (цитокины), что приводит к активации фагоцитов, дендритных клеток и естественных киллеров [56]. Аберрантная активация дендритных клеток кожи, в результате которой образуются ИЛ-23 и ФНО-альфа, по-видимому, является инициирующим механизмом в патогенезе псориаза [56]. Кишечник и кожа служат природным иммунным барьером, и нарушение этой функции как при псориазе, так и при ВЗК сопровождается повышением проницаемости эпителиального барьера кожи и кишечника для аллергенов и патогенов, что дает возможность им взаимодействовать с рецепторами иммунных клеток [57, 58].

Течение псориаза на фоне МС сопровождается развитием макро- и микроангиопатии и эндотелиальной дисфункцией на фоне гемореологического синдрома, повышения проницаемости сосудистой стенки, снижения реактивности сосудов на симпатическую иннервацию и гипоксемическим стрессом. В сочетании с поражением крупных сосудов эти микроваскулярные и транскапиллярные нарушения способствуют образованию диабетических язв и присоединению бактериальной и/или грибковой инфекции. Ограниченная подвижность суставов (ОПС), или хейроартропатия (греч. cheiro – рука), считается относительно распространенным осложнением длительно протекающего СД и псориаза. У большинства пациентов с ОПС имеют место склеротические изменения кожи [59]. Нарушение функции и целостности эпидермального барьера в результате прямого воздействия факторов агрессии на роговой слой приводит к эпидермальной гиперплазии и может стать пусковым механизмом в развитии гиперпролиферативного  кожного заболевания, в том числе псориаза. При ОПС отмечают прогрессирующие согнутые контрактуры, чаще всего вовлекающие пястно-фаланговые и межфаланговые суставы кисти. Самые ранние изменения часто начинаются в суставах большого пальца, а затем распространяются на другие суставы кисти [60, 61]. Синдром диабетической кисти при псориазе может проявляться ладонным фиброматозом (контрактура Дюпюитрена) и стенозирующим теносиновитом. Пациенты иногда неспособны плотно прижать ладонную поверхность каждой руки друг к другу («молитвенный знак») или к поверхности стола, когда их предплечья перпендикулярны поверхности стола («настольный знак») [61, 62]. Такие изменения происходят в результате периартикулярного расширения соединительной ткани. Патогенез, вероятно, включает в себя гипергликемию, индуцированную образованием конечных продуктов позднего гликирования, которые накапливаются, чтобы способствовать воспалению и образованию перекрестных связей жесткости между клетками коллагена [63, 64].

■■■

Псориаз имеет ряд схожих патогенетических механизмов с МС. Возможно, провоспалительные цитокины и хроническое воспаление приводят к метаболическим и сосудистым нарушениям. С одной стороны, определенный прогресс в понимании причин распространенности и патофизиологических механизмов псориаза и метаболических нарушений позволяет рассматривать эти состояния как коморбидные, с другой – остаются вопросы о пусковых механизмах на клеточном, митохондриальном и дисбиотическом уровнях. Пациенты с псориазом и МС требуют персонифицированного междисциплинарного подхода. При псориазе, равно как и при МС, нередко развивающийся дебют ССЗ в виде острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда вызывает особую настороженность.

Таким образом, цели проводимой терапии при псориазе и ВЗК – достижение длительного контроля над заболеваниями. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.