Новые возможности в терапии поражений эндотелия: фокус на регуляторные пептиды. Конгресс «Междисциплинарный подход к ведению пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

В целях коррекции эндотелиальной дисфункции успешно применяются регуляторные пептиды – класс молекул естественного происхождения, состоящих из аминокислот, соединенных пептидной связью. Они являются сигнальными молекулами, осуществляющими передачу сигналов между органами и тканями. Регуляторные пептиды отвечают за поддержание гомеостаза и нормальное функционирование организма, обеспечивая коммуникацию на трех уровнях – системном, нейрогенном и локальном¹.

Регуляторные пептиды обладают рецепторным и нерецепторным действием. Рецепторный механизм реализуется при участии сопряженных с G-белками рецепторов на поверхности клеточных мембран, запускает сигнальный внутриклеточный каскад, регулирует функциональную активность белков-ферментов, различных транспортных молекул, задействованных в процессе переноса веществ через клеточную мембрану, координирует деятельность белков, формирующих межклеточные контакты, белков-нейромедиаторов. Нерецепторный механизм эффектов регуляторных пептидов основан на их действии внутри клетки. Они проникают в клетку и ядро, связываются с молекулами ДНК, оказывают эпигенетический эффект, способствуя изменению экспрессии генов, увеличению длины теломер, усилению пролиферации и дифференцировки клеток².

Впервые на фармацевтическом рынке пептидные препараты появились в 1960-х гг. Область их применения постоянно расширяется. Согласно имеющимся данным, 11% пептидных препаратов имеют сердечно-сосудистые показания. Только в 2021 г. восемь новых пептидных препаратов получили одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для клинического применения³.

Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр лекарственных препаратов из класса пептидных биорегуляторов. Среди них иммуностимулирующие препараты, препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, климактерической миокардиопатии, ноотропные средства, хондропротекторы, стимуляторы регенерации тканей.

Продолжаются исследования влияния пептидов на клетки эндотелия сосудов и поиск новых эффективных средств в борьбе с атеросклеротическим поражением. Как известно, регуляторные пептиды принимают участие в регуляции практически всех физиологических реакций организма. Пептидóм – совокупность регуляторных пептидов определенного органа или ткани. В здоровом состоянии пептидом стабилен, а при патологии и с возрастом меняется, что приводит к нарушению гомеостаза органа и развитию заболевания. При атеросклерозе нарушается пептидом сосудов, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию. Современные комплексные пептидные препараты восстанавливают регуляцию и сосудистую функцию, нарушенную атеросклеротическим процессом.

Исследования последних лет показали, что эндотелиальная дисфункция – центральное звено патогенеза хронических заболеваний. Основными функциями сосудистого эндотелия в норме являются регуляция сосудистого тонуса и коагуляции, поддержание нормального эндотелиального барьера, регуляция процессов воспаления и неоангиогенеза⁴.

В основе формирования атеросклеротической бляшки лежит повреждение эндотелия. В процессе атерогенеза инициально образуются жировые полоски, затем стабильная атеросклеротическая бляшка, которая впоследствии может утратить стабильность, приводить к тромбообразованию и развитию острых ишемических событий.

В зависимости от структуры пептиды выполняют различные регуляторные функции, в частности  антиоксидантную, противовоспалительную. Кроме того, они регулируют выработку и биодоступность оксида азота. Как известно, важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Регуляторные пептиды влияют на активность и модулируют РААС на уровне сосудистого русла.

Сегодня в арсенале врачей появился новый отечественный препарат для патогенетической терапии атеросклеротического поражения сосудов Славинорм® – комплекс полипептидов, выделенных из сосудов крупного рогатого скота. Препарат Славинорм® защищает и восстанавливает эндотелий, прежде всего увеличивает количество живых эндотелиоцитов в условиях окислительного стресса и воздействия цитотоксических факторов, уменьшает апоптоз и восстанавливает регенеративную способность эндотелиоцитов. Кроме того, препарат оказывает антиатерогенное действие, способствует восстановлению липидного обмена. Доказано, что Славинорм® стимулирует неоангиогенез и улучшает микроциркуляцию, например стимулирует формирование сети сосудоподобных структур в культуре клеток, увеличивает плотность микрососудистой сети и тем самым улучшает перфузию тканей. Таким образом, препарат восстанавливает микроциркуляцию в органах и тканях при заболеваниях и патологических состояниях, обусловленных атеросклеротическим поражением сосудов.

В рамках проведенных исследований препарат Славинорм® продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. В доклинических исследованиях препарата Славинорм® доказано отсутствие острой и хронической токсичности, канцерогенных, эмбриотоксических, мутагенных и тератогенных свойств. В клинических исследованиях показаны благоприятный профиль безопасности, хорошая общая и местная переносимость препарата. Славинорм® выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения. Содержимое флакона растворяют в 1–2 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида. Взрослым назначают по одному флакону (5 мг) один раз в сутки два раза в неделю. Курс лечения – десять инъекций.

В недавнем исследовании оценивали ангиопротективный и регенеративный потенциал полипептидного препарата Славинорм® при эндотелиальной дисфункции и атеросклеротическом поражении сосудов⁵. В рамках исследования проводилось культивирование эндотелиальных клеток человека для оценки влияния препарата Славинорм® на процессы дифференцировки клеток, миграции и инвазии для формирования новых микрососудов, развитие эндотелиальной оболочки, протективное действие при индукции апоптоза и гибели клеток.

Установлено, что на фоне применения цитотоксических агентов препарат увеличивает количество живых эндотелиоцитов, снижается апоптоз, активируется регенераторная способность эндотелиоцитов. Наблюдались миграция эндотелиоцитов в зону повреждения, увеличение активности клеток в формировании новых сосудоподобных структур. Доказано, что препарат Славинорм® с выраженным антиапоптотическим и протективным эффектами является перспективным средством коррекции эндотелиальной дисфункции при атеросклеротическом поражении сосудов.

Клиническая эффективность и безопасность препарата Славинорм® изучены в ряде многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований с участием пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании оценивали эффективность и безопасность лекарственного препарата Славинорм® у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей стадии IIВ по классификации Фонтейна – Покровского⁶.  В исследование включали пациентов с подтвержденным атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, симптомами перемежающейся хромоты. Пациенты были рандомизированы на две группы. Все участники исследования во время лечения получали по десять доз препарата (по 5 мг) или плацебо. Общая продолжительность участия в исследовании для каждого пациента не превысила 91 дня. Период оценки эффективности терапии составил 42 ± 5 дней.

Результаты исследования показали, что применение препарата Славинорм® приводит к статистически значимому увеличению дистанции безболевой ходьбы по сравнению с плацебо. Так, дистанция безболевой ходьбы в исследовательской группе увеличилась на 46,2%. Применение препарата Славинорм® улучшает оценку пациентами общего состояния, проходимого расстояния и скорости ходьбы по опроснику нарушения ходьбы WIQ (Walking Impairment Questionnaire). Согласно общей оценке эффективности лечения, 95,7% пациентов и 94,2% исследователей отметили улучшение состояния на фоне терапии Славинормом. Кроме того, установлено, что эффект от препарата сохраняется и после окончания его введения. Славинорм® имеет благоприятный профиль безопасности, частота развития нежелательных явлений статистически значимо не отличается от таковой при использовании плацебо.

На сегодняшний день Славинорм® зарегистрирован для применения у взрослых пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями нижних конечностей стадий I–II по классификации Фонтейна – Покровского для увеличения дистанции безболевой ходьбы.

Следует отметить, что эффективность и безопасность инновационного препарата Славинорм® высоко оценили российские эксперты в области кардиологии и сосудистой хирургии. По мнению экспертов, Славинорм® оказывает комплексное влияние на несколько патогенетических звеньев хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. Речь идет об уменьшении окислительного стресса; антиатерогенном и гиполипидемическом действии, нормализации сосудистого тонуса и показателей свертывающей системы крови, увеличении плотности микрососудистого русла.

Таким образом, препарат Славинорм® может стать важной составляющей терапии пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей стадий I–II по классификации Фонтейна – Покровского, особенно с учетом факта достижения выраженной клинической эффективности на фоне более короткого курса терапии (десять внутримышечных инъекций по две инъекции в неделю) по сравнению с другими препаратами для лечения указанной патологии.

В исследованиях препарата Славинорм® зарегистрированы минимальное количество нежелательных явлений и высокая приверженность пациентов терапии⁷.

Необходимо дальнейшее изучение ангиопротекторных и антиатеросклеротических свойств полипептидного препарата Славинорм® с возможным расширением показаний к его применению. Высокий терапевтический потенциал регуляторных пептидов позволяет считать их применение перспективным направлением коррекции эндотелиальной дисфункции в комплексной терапии и профилактике широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний.