Роль маркеров дисфункции соединительной ткани в хирургическом лечении пролапса тазовых органов

Пролапс тазовых органов (ПТО) – серьезная и актуальная проблема урогинекологии. Согласно современным данным, этим заболеванием страдает порядка 47% женщин трудоспособного возраста [1]. Одной из главных причин ПТО считается дисплазия соединительной ткани – системный дефект волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, в результате которого нарушается поддерживающая и фиксирующая функция связочного аппарата [2].

На современном этапе ведущий метод лечения ПТО – хирургический. Существует более 300 видов оперативных вмешательств для коррекции патологии тазового дна. К ним относятся различные пластические операции с использованием собственных тканей [3, 4] или сетчатых имплантатов. Из-за отсутствия единых критериев выбора способа хирургической коррекции рецидив ПТО после пластики тазового дна собственными тканями достигает значимых 30–58% [5, 6]: после передней кольпорафии – 31%, после задней – 35% [7]. Происходит это ввиду прогредиентного течения дисплазии соединительной ткани. При подобном патогенетическом механизме формирования ПТО, безусловно, возникает необходимость в применении синтетических имплантатов, что, однако, чревато развитием имплантат-ассоциированных осложнений: эрозии слизистой влагалища над сеткой, смещения синтетического имплантата, развития болевого синдрома, диспареунии. Нельзя исключать и возможность рецидива, которая составляет 6,9% [8], а также возникновения ПТО de novo [9–11]. В связи с этим остро стоит вопрос о выборе тактики хирургического лечения ПТО с учетом морфологического и функционального состояния соединительной ткани.

О потенциальном развитии ПТО могут свидетельствовать анатомо-физиологические данные, состояние мышечного тонуса тазового дна, коморбидная патология, различные вещества, указывающие на дезорганизацию соединительной ткани, уровень экспрессии в периферической крови или тканях некоторых генов, влияющих на состояние тазового дна, и др. Методы диагностики ПТО принято разделять по способу получения исходного материала для анализа на инвазивные и неинвазивные.

К неинвазивным относятся общеклинические и анатомо-физиологические данные, представляющие собой потенциальные предикторы развития ПТО. При осмотре и сборе анамнеза важно обратить внимание на такие моменты, как профессиональная вредность, связанная с физическими нагрузками, высокий паритет, сопутствующие заболевания соединительной ткани (пролапс клапанов сердца, остеоартроз, привычные вывихи, грыжи передней брюшной стенки или отверстия диафрагмы, протрузии межпозвоночного диска и т.д.) [12, 13]. В одном из исследований было показано, что стрии могут быть маркером для определения слабости тазового дна, поскольку у пациенток с ПТО стрии встречались в несколько раз чаще, чем в контрольной группе [14].

Среди инвазивных методов диагностики следует выделить методику прогнозирования развития ПТО по градиенту давления мышц тазового дна на датчик тактильной визуализации [15, 16]. Установлено, что у женщин с ПТО градиент давления, измеряемый датчиком, в два – четыре раза меньше, чем у женщин контрольной группы [15]. Предлагается также измерять и описывать активное динамическое изменение тонуса мышц [16]. На основании данных о состоянии тонуса мышц в разных участках проводится биомеханическое картирование мышц тазового дна [17–20], что дает представление о поддерживающей физиологической функции мышечного аппарата. Бесспорными достоинствами этого метода являются его малоинвазивность и возможность использования для проведения скрининга.

Не стоит забывать о классических методах, позволяющих оценить количество и выраженность дефектов, уровень патологии мышечно-фасциальных структур: комплексном уродинамическом исследовании [21, 22], проктографии [23, 24], вагинотензометрии [25].

Отдельно следует упомянуть маркеры, определяемые в периферической крови и моче. В частности, с ПТО тесно связан оксипролин (гидроксипролин) [26–32]. Он входит в число основных аминокислот коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка. Повышение содержания оксипролина в крови при ПТО с высокой степенью вероятности коррелирует с результатами иммуногистохимического исследования тканей и соответствует клиническим проявлениям несостоятельности тазового дна [26]. Однако уровень данного маркера может повышаться и при других патологиях (остеопорозе, коллагенозах, аутоиммунных заболеваниях) [26], что делает его диагностическую значимость менее весомой.

Дезоксипиридинолин – еще один предиктор, определяемый в моче и указывающий на дезорганизацию соединительной ткани [29, 32, 33].

Потенциальным маркером ПТО считается N-концевой пропептид проколлагена 3. В исследовании В.В. Парейшвили и соавт. (2018) уровень данного маркера позволял идентифицировать недифференцированную дисплазию соединительной ткани у женщин на 22–36-й неделе гестации. Точность метода составила 91%, специфичность – 95%, чувствительность – 88% [34].

Более перспективный метод – установление активности экспрессии различных генов матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase – MMP): MMP1, MMP3 и MMP9. В исследованиях была показана корреляционная взаимосвязь между уровнями экспрессии MMP1, MMP3 и ПТО [35, 36]. В отношении MMP9 сведения противоречивы. В недавнем исследовании, выполненном бразильскими учеными, статистически значимых различий в полиморфизмах С-1562Т MMP9 между пациентками из основной группы и контролем не выявлено [37].

Еще одним маркером ПТО может служить активность гена NAT2. Были проанализированы результаты после хирургического лечения ПТО. Частота рецидивов у женщин с точечной мутацией гена NAT2 более чем в два раза превышала таковую в группе эффективного лечения [38], что свидетельствует о вовлеченности этого гена в этиопатогенез несостоятельности тазового дна.

Установлена ассоциация полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 со стрессовым недержанием мочи и пролапсом [39]. В исследовании, проведенном на базе кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, продемонстрирована связь с этиологией ПТО гена 9q21 [40].

Ученые из Китая выделили новый ген WNK1, который может участвовать в развитии пролапса. После изучения данных они пришли к выводу, что этот маркер можно использовать для генетического скрининга и ранней диагностики так называемой слабости тазового дна [41].

Активность перечисленных генов определялась путем анализа периферической крови, доступность этого материала для анализа делает диагностику в большей степени простой и быстрой. В качестве еще одного субстрата для исследования могут выступать крестцово-маточные связки [42–51] и гораздо реже биоптат стенки влагалища [48, 49, 52, 53]. Зачастую именно крестцово-маточные связки вовлечены в патогенез синдрома слабости тазового дна, поэтому именно эти структуры изучаются на наличие нарушений, связанных с дезорганизацией соединительной ткани [54]. Однако в патогенезе заболевания задействованы и другие факторы.

Некоторые маркеры, определяемые в крестцово-маточных связках, были напрямую связаны с окислительным стрессом. Этот патофизиологический процесс участвует в патогенезе ПТО, способствует метаболическим расстройствам во внеклеточном матриксе. Предполагается, что он ассоциируется с матриксными металлопротеиназами, тканевым ингибитором металлопротеиназы и трансформирующим фактором роста бета-1, хотя, возможно, и косвенно [55]. Помимо этого гипоксия и окислительный стресс могут снизить синтез белка в мышцах тазового дна, результатом чего станет мышечная атрофия. Индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (hypoxia inducible factor 1 alpha – HIF-1-альфа) выступает в качестве активатора для ряда генов, участвующих в клеточном ответе на гипоксию. Многие из этих генов могут быть своеобразными предикторами пролапса [56].

К маркерам, связанным с окислительным стрессом и ПТО, можно отнести 8-гидроксидезоксигуанозин и 4-гидроксиноненал [42], фосфатидилинозитол-3-киназу/протеинкиназу В [43], митофузин 2 [44]. Выделяют и другие маркеры: уровень экспрессии генов COMP, NDP и SNAI2 [46], HOXA11 и MMP2 [54], концентрации глутатионпероксидазы 1 [45], флавопротеинов переноса электрона, аполипопротеина AI, актина, трансгелина, кофилина 1, циклофилина A, миозина и галектина 1 [47], трансформирующего фактора роста бета-1 [48]. Все эти предикторы определялись с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

В качестве биоптата могут выступать и ткани влагалища. В исследованиях была доказана связь пролапса с некоторыми маркерами: интерфероном гамма, его рецепторами 1 и 2 (диагностический метод – ПЦР) [49], экспрессией гена BMP1 (диагностический метод – ПЦР) [52], экспрессией коллагена 1 и 3, фактора роста тромбоцитов, MMP3 (диагностический метод – иммуногистохимия) [53], уровнем HIF-1-альфа в стромальных клетках ткани влагалища (диагностический метод – иммуногистохимия) [56]. Надо отметить, что уровень HIF-1-альфа оценивался также в крестцово-маточных связках, и вновь была обнаружена ассоциация данного предиктора с этиологией ПТО [57, 58]. Не обошлось и без установления уровня экспрессии MMP1, что опять подтвердило связь с ПТО [50]. Кроме того, была зарегистрирована корреляция определенных локусов на хромосомах 10q и 17q с ПТО [51]. При этом исследование генома человека – один из наиболее точных методов, который дает возможность раннего прогнозирования развития заболевания. Его внедрение в диагностику могло бы помочь выявлению предрасположенности к пролапсу в более раннем возрасте.

При решении вопроса о способе хирургического лечения должны быть учтены данные осмотра, анамнеза, инструментального, генетического, биохимического, морфологического и иммуногистохимического исследований, включая определение маркеров, характеризующих дисфункцию соединительной ткани. В каждом конкретном случае могут применяться различные методики для обнаружения маркеров ПТО. После получения результатов о морфофункциональном состоянии тазового дна можно переходить к выбору оперативного вмешательства. Если имеются факторы риска и выявляются предикторы дисплазии соединительной ткани, лучше задуматься об использовании синтетических имплантатов. В иной ситуации, когда состояние соединительной ткани находится в норме и описанные выше маркеры отсутствуют, целесообразнее прибегнуть к пластике собственными тканями, дополненной физиотерапией или объемообразующими филлерами, чтобы избежать имплантат-ассоциированных осложнений или рецидива.