Введение
Более 1,5 млрд людей на Земле – молодежь от 10 до 25 лет. Сохранение здоровья сегодняшних детей и подростков – первоочередная задача медиков. Одной из актуальных проблем педиатрической гинекологии остаются маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП), составляющие от 10 до 37,3% в структуре гинекологических заболеваний детского и юношеского возраста. В настоящее время МКПП встречаются чаще чем у каждой второй девочки с нарушением менструальной функции и составляют вторую по частоте (после воспалительных заболеваний) причину обращения подростков к гинекологу [1].
Значимой медицинской и социально-экономической проблемой являются рецидивы маточных кровотечений, возникающие у 85% больных в последующие годы их жизни. У пациенток, имевших в анамнезе МКПП, в дальнейшем в 82% случаев отмечается бесплодие, в 8% – невынашивание беременности и только в одном случае из десяти отсутствует патология репродуктивной системы [2]. МКПП являются «дебютом» гормонозависимой патологии, которая в репродуктивном периоде жизни представлена доброкачественными пролиферативными заболеваниями – гиперплазией эндометрия, миомой матки, генитальным эндометриозом.
В 2009 г. в Кейптауне на ХIХ конгрессе Международной федерации акушеров-гинекологов (International Federation of Gynaecology and Obstetrics, FIGO) было решено отказаться от использования в диагнозах греческих и латинских слов (например, меноррагия, метроррагия), а также от термина «дисфункциональные маточные кровотечения». В настоящее время используется новое определение – «аномальные маточные кровотечения» (АМК). В группу АМК включают такие понятия, как тяжелые, нерегулярные и длительные менструальные кровотечения.
В июне 2011 г. была принята новая классификация АМК у небеременных женщин репродуктивного возраста [3], название которой – PALM-COEIN – является акронимом, образованным из первых букв состояний, лежащих в основе патогенеза АМК [1]. Современная этиопатогенетическая классификация предусматривает 9 категорий причин АМК, 4 из которых выявляются с помощью методов визуализации – полипы, аденомиоз, лейомиома, малигнизация (опухоли). Остальные 5 – коагулопатия, овуляторные дисфункции, патология эндометрия, ятрогении и неуточненные – могут быть выявлены путем дополнительных исследований.
По мнению многих отечественных и зарубежных специалистов, на сегодняшний день этиологическая структура АМК в пубертатном периоде во многом сходна с таковой у женщин репродуктивного возраста. Причинами АМК у девочек-подростков также могут быть органические заболевания тела матки (субмукозные миомы, полипы), эндометриоз, злокачественные опухоли и все остальные из перечисленных.
В основе развития ранних нарушений со стороны репродуктивной системы, манифестирующих в пубертатном периоде АМК, по-видимому, лежит взаимосвязь нарушений как гормонального статуса, проявляющаяся относительной гиперэстрогенией, так и системного апоптоза [4]. Конечным эффектом данного взаимодействия являются гиперпластические процессы эндометрия.
Апоптоз является естественным завершением жизненного цикла любой клетки, механизмы его регуляции универсальны и не имеют тканевой специфичности [5]. С нарушением процессов регуляции и реализации апоптоза в виде его преждевременной индукции или патологического угнетения связано развитие опухолей, нарушений сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных заболеваний, острых и хронических воспалительных процессов [6]. В настоящее время установлена однотипность преморбидного фона у пациенток с различными сочетаниями гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах репродуктивной системы, что предполагает сходство патогенетических механизмов их развития [7].
Известно, что клеточный гомеостаз эндометрия поддерживается апоптозом стареющих клеток и их элиминацией из функционального слоя в поздней секреторной и менструальной фазах цикла [8]. Относительное усиление пролиферации за счет подавления апоптоза в эндометрии создает благоприятные условия для развития и персистенции функционально и морфологически несовершенного эндометрия, что лежит в основе патогенеза гиперпластических процессов и рецидивов маточных кровотечений.
Экспрессия генов, контролирующих апоптоз, регулируется стероидными гормонами [9]. Ингибирует процессы апоптоза повышенная ациклическая продукция гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны), приводящая к ановуляции и абсолютной или относительной гиперэстрогении [10]. Резистентность клеток к апоптозу является характерной чертой неопластических изменений эндометрия [11].
Сигналом к апоптозу может служить взаимодействие молекул Fas (СD95) – FasL или фактора некроза опухоли альфа с его рецептором (ФНО-альфа – ФНО-альфа-R), в результате чего активируется апоптозоспецифическая протеаза (каспаза-8), что приводит к запуску апоптоза в клетке [12].
Каспаза-8 является наиболее объективным показателем для оценки активности эффекторной фазы апоптоза. Снижение уровня каспазы-8 свидетельствует о дефекте апоптоза и играет важную роль в развитии неопластических процессов, к которым относятся гиперпластические процессы эндометрия, клинически проявляющиеся рецидивами АМК.
Вопросы лечения и реабилитации пациенток с АМК и МКПП постоянно обсуждаются гинекологами как в связи с частыми рецидивами заболевания, так и из-за социальных и экономических проблем, связанных с ухудшением прогноза репродуктивной функции у таких пациенток и развитием у них гормонально обусловленных заболеваний.
В 2011 г. были опубликованы результаты двух рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований [4, 5], в которых проведена оценка уменьшения менструальной кровопотери при применении комбинированного препарата, содержащего эстрадиола валерат и диеногест (Estradiol valerate + Dienogest – Е2В/ДНГ) [13, 14, 15]. В соответствии с требованием Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA), в европейских/австралийских и североамериканских рандомизированных исследованиях [13, 14, 15] эффективность лечения определялась через 90 дней от начала приема препарата и оценивалась с использованием 8 критериев:
1. Отсутствие эпизодов кровотечения длительностью более 7 дней.
2. Не более четырех эпизодов кровотечения в течение 90 дней.
3. Отсутствие эпизодов кровотечения с объемом кровопотери ≥ 80 мл.
4. Не более одного эпизода кровотечения, превышающего первоначальный объем (до лечения).
5. Общее количество дней кровотечения не более 24.
6. Отсутствие увеличения общего количества дней кровотечения по сравнению с первоначальным (до лечения).
7. Для пациенток с продолжительными менструациями уменьшение максимальной длительности кровотечения как минимум на 2 дня.
8. Для пациенток с обильными менструациями объем ежемесячной кровопотери должен быть меньше 80 мл и как минимум на 50% ниже первоначального.
Ретроспективный анализ полученных результатов продемонстрировал высокую эффективность применения Е2В/ДНГ как при обильных, так и при продолжительных менструальных кровотечениях у женщин без органической патологии уже при первом кровотечении отмены после начала лечения [13, 14, 15]. Показания для применения Е2В/ДНГ (Qlaira®/Natazia™) одобрены в странах Европейского Союза, в Австралии и некоторых странах Латинской Америки.
В руководствах и методических рекомендациях по ведению девочек-подростков с МКПП представлено большое разнообразие подходов к решению этой терапевтической проблемы [16, 17, 18, 19]. В клинической практике, несмотря на проводимое лечение, включающее широкое применение как высокодозированных, так и низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), в 32,1% случаев МКПП носят рецидивирующий характер [19], что указывает на невозможность использования унифицированной схемы лечения, применимой для всех пациенток [20].
В связи с этим дальнейшее изучение этиологии и патогенеза МКПП в аспекте нарушения равновесия системных процессов пролиферации и апоптоза может помочь в дифференцированном выборе терапевтических мероприятий, определить показания к назначению гормональных препаратов, их состав и длительность приема.
Целью нашего исследования являлась оптимизация тактики ведения пациенток с рецидивами маточных кровотечений пубертатного периода.
Материалы и методы исследования
На первом этапе исследования ставилась задача разработать способ прогнозирования рецидивов АМК у подростков на основании изучения патогенетической, клинико-диагностической и прогностической роли нарушений системной продукции маркера эффекторного этапа апоптоза – каспазы-8. Критерии включения/исключения пациентов в исследовании обобщены в таблице 1.
На втором этапе исследования с целью оптимизации тактики ведения пациенток с угрозой рецидивов МКПП мы провели сравнительный анализ эффективности применения двух гормональных контрацептивов (ГК). Один препарат содержал Е2В/ДНГ, назначался в соответствии с инструкцией – по одной таблетке в сутки последовательно в течение 28 дней на протяжении 3 месяцев. Каждая новая упаковка начиналась после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Препарат сравнения – прогестаген дидрогестерон (Dydrogesterone) – назначался в дозировке 20 мг в сутки в 2 приема с 11-го по 25-й день менструального цикла в течение трех менструальных циклов.
Исследование уровней каспазы-8 проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем “Human Caspase-8 Platinum ELISA Bender MedSystems GmbH” (Австрия). Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием U-критерия Манна – Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода p = 0,05. Расчеты проводились в среде пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Уровень каспазы-8 в сыворотке крови был исследован у 60 пациенток с рецидивами МКПП. Полученные результаты сопоставлялись с группой контроля, состоящей из 20 девочек-подростков без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в состоянии здоровья. Группы были полностью сопоставимы по возрасту, который в среднем составлял 14,7 (13,2; 15,9) года. Результаты данного этапа исследования представлены в таблице 2.
Результаты исследования
Первый этап
Исследование сывороточного содержания каспазы-8 у пациенток с рецидивами МКПП позволило установить принципиальные различия с показателями группы контроля. Средние значения данного показателя у пациенток с МКПП были в 3 раза (р < 0,05) ниже, чем у здоровых девочек. Это свидетельствовало о слабой инициации эффекторного этапа апоптоза при МКПП.
Для прогнозирования возможных рецидивов МКПП нами разработан алгоритм, применение которого поможет выбрать оптимальную и дифференцированную тактику дальнейшего ведения таких пациенток. Для создания алгоритма мы использовали уровень каспазы-8, как наиболее объективный показатель для оценки активности эффекторной фазы апоптоза. При помощи дихотомической классификационной модели, называемой «дерево решений» (англ. Classification and Regression Tree), нами установлено, что при регулярном менструальном цикле уровень каспазы-8 соответствует значениям более 0,21 нг/мл. При нарушении менструального цикла в виде рецидивирующих МКПП этот показатель снижен по сравнению с «критическим» уровнем – установленным диагностическим порогом.
Диагностическая точность нашей классификационной модели составляет 85%, чувствительность – 83,3%, специфичность – 60%. На данный способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода получен патент РФ [21].
Учитывая выявленный дефицит сывороточного содержания каспазы-8 в сыворотке крови девочек-подростков с МКПП, можно прогнозировать рецидив заболевания на основании установленного «критического уровня» – диагностического порога. В зависимости от прогноза будет выбрана оптимальная тактика лечения больной.
При значениях каспазы-8 выше установленного порога рецидивы МКПП маловероятны, поэтому в противорецидивном приеме КОК пациентка не нуждается. При уровне, равном или ниже 0,21 нг/мл, предполагается высокий уровень возможности рецидивов, в связи с чем необходимо назначение противорецидивной терапии (КОК или прогестагенами во II фазу менструального цикла в течение трех менструальных циклов).
Второй этап
На основании ретроспективного анализа амбулаторных карт пациенток, имевших уровень каспазы-8, превышающий 0,21 нг/мл, были отобраны пациентки в 2 группы терапии: пациентки из первой группы (n = 10) получали гормональный контрацептив E2B/ДНГ, второй (n = 10) – дидрогестерон.
Эффективность лечения оценивалась по 4 критериям (табл. 3):
1. Отсутствие эпизодов кровотечений, продолжающихся более 7 дней и/или с объемом кровопотери ≥ 80 мл.
2. Отсутствие нежелательных эффектов со стороны репродуктивной системы: аменореи, дисменореи, нерегулярных менструалоподобных кровотечений (метроррагия); патология молочных желез.
3. Отсутствие других нежелательных эффектов – головная боль (в том числе головная боль напряжения); увеличение массы тела; акне, гирсутизм, алопеция; диарея, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм.
4. Уменьшение толщины М-эхо до 8–10 мм на 20–25-й день менструального цикла.
Результаты исследования показали сопоставимое отсутствие эпизодов МКПП на фоне лечения в обеих группах пациенток. Отсутствие нежелательных эффектов со стороны репродуктивной системы и молочных желез было установлено у 80% пациенток, получавших дидрогестерон, и у 70% больных, получавших ГК. У 20% больных из второй группы отмечены жалобы на масталгию, а у 30% пациенток первой группы – оскуднение менструаций и сокращение их продолжительности до 2–3 дней. Отметим, что у всех 3 девочек, отметивших в своих менструальных календарях выраженное уменьшение длительности и резкое сокращение объема менструальной кровопотери (вплоть до скудных, «мажущего» характера выделений), исходная величина М-эхо перед началом приема КОК в среднем составляла 12,4 (12,6; 12,1) мм, то есть была меньше, чем у остальных участниц исследования, хотя и соответствовала критериям включения в исследование. На фоне приема ГК у остальных 7 пациенток произошло сокращение длительности менструации до 4 (4,5; 3,5) дней – в среднем на 6 дней по сравнению с исходными 10 (11,5; 8,5) днями (р < 0,05). Во второй группе также была отмечена положительная динамика – длительность менструалоподобной реакции сократилась с 9 (9,5; 8) до 5 (6; 5) дней, что статистически значимо различалось с показателями первой группы (р < 0,05).
Пациентки обеих групп на фоне лечения отмечали повышение работоспособности, уменьшение сонливости, головокружения и других симптомов, обусловленных анемией.
У 40% девочек второй группы (n = 4) отмечались другие вышеуказанные нежелательные эффекты, в том числе прибавка в весе на 2,6 и 3 кг (за 3 месяца) – у 2 пациенток, кожный зуд и крапивница во 2-м и 3-м циклах приема препарата – у 1 пациентки, отеки стоп и голеней начиная со 2-го цикла приема дидрогестерона – у 1 пациентки. У пациенток первой группы данные жалобы отсутствовали в 100% случаев.
Заключение
Полученные нами результаты свидетельствуют, во-первых, о необходимости дальнейшего продолжения исследования в расширенном объеме, что позволит сделать корректные выводы и оптимизировать тактику ведения пациенток, угрожаемых по рецидивам МКПП и формированию пролиферативных заболеваний.
Во-вторых, проведенный этап исследования позволил оценить лечебную эффективность ГК, содержащего Е2В/ДНГ, доказанную уменьшением длительности и объема менструальной кровопотери у девочек-подростков с рецидивами МКПП.
В-третьих, приемлемость данного вида противорецидивной терапии доказана отсутствием других нежелательных эффектов, прежде всего прибавки массы тела, которая подросткам небезразлична и зачастую является единственным контраргументом при назначении ГК (в том числе с целью контрацепции).
Таким образом, результаты работы позволяют рекомендовать проведение трех курсов терапии препаратом, содержащим Е2В/ДНГ, девочкам-подросткам с рецидивом МКПП. При возможности определения сывороточного содержания каспазы-8 данный вид лечения может быть рекомендован подросткам с уровнем этого показателя ≥ 0,21 нг/мл после первого эпизода МКПП для профилактики дальнейших рецидивов заболевания.