Опыт применения дутастерида перед трансуретральной резекцией простаты больших размеров

Таблица 1. Основные характеристики двух групп больных

Рисунок 1. Первый этап трансуретральной резекции по методике Barnes. Выполняется удаление средней доли аденомы до параканалликулярных тканей.

Рисунок 2. Систематическое удаление боковой доли аденомы простаты.

Рисунок 3. Вид операционного поля после выполнения 1 и 2 этапов операции. Оставлена правая боковая доля и не удалены паракалликулярные ткани.

Рисунок 4. Удалена правая боковая доля, оставлены паракалликулярные ткани.

Таблица 2. Результаты изучаемых показателей в обеих группах

Рисунок 5. Завершающий этап операции. Выполняется трансуретральная электрорезекция паракалликулярных тканей, при необходимости выполняется ручное пособие.

Рисунок 6. Коагуляционный гемостаз.

Длительное использование медикаментозной симптоматической терапии привело к увеличению удельного веса пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты больших размеров, когда размеры предстательной железы превышают 80 кубических сантиметров. В течение нескольких десятилетий трансуретральная резекция (ТУР) простаты остается стандартом хирургического лечения ДГП (1). Этот метод сочетает в себе достаточный радикализм и эффективность, характерные для открытого оперативного вмешательства, обладает рядом преимуществ, среди которых меньшая инвазивность, возможность повторения без повышения риска для больного, более легкий послеоперационный период и др.

Обладая высокой клинической эффективностью, ТУР простаты имеет определенные осложнения, уровень которых хорошо изучен и остается достаточно стабильным (5, 6, 8). Смертность после выполнения этого оперативного вмешательства за последние 30 лет значительно снизилась и на сегодняшний день, по нашим данным, не превышает 0,25% (1).

Наиболее серьезным интаоперационным осложнением ТУР остается массивное кровотечение, требующее проведения гемотрансфузии (2). По данным Mebust и соавт., подобная необходимость возникает у 2,5% пациентов (8), а Horinger и соавт. отмечают частоту гемотрансфузий для восполнения интаоперационной кровопотери после ТУР простаты до 4,2% (5). По данным сводной статистики, потребность в подобной терапии остается достаточно высокой и сохраняется на уровне 7,2%, что безусловно говорит об актуальности и значимости проблемы (6). Особенно велик риск кровотечения при выполнении трансуретральной резекции простаты больших размеров (1).

Финастерид являлся первым ингибитором 5 альфа-редуктазы второго типа, и после его внедрения в клиническую практику были отмечены эффекты снижения интраоперационной кровопотери при ТУР простаты (2, 3, 10). Дутастерид является новым, более мощным препаратом – ингибитором 5 альфа-редуктазы обоих типов (7, 9), что позволило нам применить препарат у пациентов с ДГП больших размеров (более 80 куб.см.) с целью улучшения результатов оперативного лечения больных с ДГП путем профилактики развития интра- и послеоперационных геморрагических осложнений перед выполнением трансуретральной резекции простаты. Для достижения вышеуказанной цели нами были поставлены следующие задачи: изучить уровень интра- и послеоперационных геморрагических осложнений в группах больных, которым перед операцией назначался дутастерид, а также в контрольной группе пациентов, которые не принимали дутастерид; изучить особенности трансуретральной резекции простаты и послеоперационного периода у больных после приема дутастерида и у больных, не принимавших дутастерид, и на основании полученных данных определить сроки приема дутастерида до операции и группу больных, у которых следует ожидать наибольшего эффекта от вышеуказанной терапии.

Пациенты и методы

С января 2005 года по сентябрь 2006 года в НИИ урологии Росздрава и московской ГКУБ № 47 было отобрано 70 мужчин в возрасте от 67 до 82 лет (в среднем 74 года) с ДГП больших размеров (более 80 см³), у которых при обследовании были выявлены показания к операции, и методом лечения была выбрана ТУР простаты. Всем пациентам проводилось предварительное амбулаторное обследование, включающее в себя сбор жалоб и их оценку по шкале I-PSS, выяснение анамнеза заболевания, пальцевого ректального исследования, инструментального обследования, состоящего из трансректального ультразвукового исследования простаты, ультразвукового исследования мочевого пузыря с определением остаточной мочи, ультразвукового исследования почек, урофлоуметрии и лабораторного обследования, включавшего в себя общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением креатинина, мочевины, коагулограмму, анализ крови на простатспецифический антиген, микробиологическое исследование мочи. Перед включением в исследование все пациенты дали информированное согласие. Критериями исключения были выявление коагулопатии, подозрение на рак простаты (повышенный показатель ПСА, изменения при ректальном исследовании и трансректальном ультразвуковом исследовании), а также указание в анамнезе на терапию ингибиторами 5 альфа-редуктазы. После включения в исследование больные были рандомизированы на две группы по 35 пациентов. Первая группа больных принимала до операции ежедневно дутастерид (Аводарт, GSK, Великобритания) в дозе 0,5 мг (в среднем 38 дней), а также альфа-адреноблокатор тамсулозин (Омник или Омник-Окас, «Астеллас», Япония) в дозе 0,4 мг для профилактики острой задержки мочеиспускания. Вторая группа (контрольная) принимала только альфа-адреноблокатор.

В течение месяца по различным причинам из исследования было исключено 3 пациента в первой группе и 2 пациента в контрольной группе. В таблице 1 приведены основные характеристики двух групп.

Всем пациентам выполнена трансуретральная резекция предстательной железы по методике Вarnes (рисунки 1 – 6).

Нами изучались такие показатели, как время электрорезекции, объем ирригационной жидкости, концентрация гемоглобина в промывной жидкости, уровень гемоглобина до и после операции, в дальнейшем по специальной формуле производилась оценка интраоперационной кровопотери. Кроме того, определялось количество резецированной ткани и всем больным производился этаноловый тест для исключения синдрома водной интоксикации.

Мы производили определение концентрации гемоглобина в промывной жидкости, с последующим расчетом кровопотери исходя из известных показателей концентрации гемоглобина крови перед операцией и объема использованного ирригационного раствора. Образец промывной жидкости (10 мл) забирали после окончания операции и направляли в биохимическую лабораторию. Определение концентрации гемоглобина в промывной жидкости выполняли гемоглобинцианидным методом (метод Drapkin), после чего цианметгемоглобин определялся на приборе ФП 901 с использованием наборов фирмы Labsystems (Финляндия). Чувствительность метода позволяет регистрировать концентрацию гемоглобина в представленном материале вне зависимости от его разведения трансформирующим раствором. Для выполнения расчета концентрации гемоглобина в промывной жидкости использовали следующую формулу:

                                  Еоп

С hb в растворе =  Ест  ´ С ´ К ´ 0,01,

 где С hb в растворе – концентрация гемоглобина в промывной жидкости (г/л); Еоп – оптическая плотность опытной пробы; Ест – оптическая плотность стандартного раствора; С – концентрация гемоглобинцианида в стандартном растворе (мг/л); К – коэффициент разведения крови.

Определение объема интраоперационной кровопотери производили с учетом концентрации гемоглобина в промывной жидкости, объема использованной промывной жидкости и концентрации гемоглобина в крови:

             С hb в растворе ´ Vраствора

Vкр =                   C hb крови

 где Vкр – объем интраоперационной кровопотери (литров); С hb в растворе – концентрация гемоглобина в промывной жидкости (г/л); Vраствора – объем использованной при операции промывной жидкости (литров); C hb крови – концентрация гемоглобина в крови пациента перед операцией (г/л).

После вмешательства по уретре устанавливали трехходовой катетер Foley № 20-22F, раздували баллон на 50-80 мл и натягивали катетер на 2 часа. Если при снятии натяжения отмечали усиление примеси крови в промывной жидкости, натяжение катетера возобновлялось на сутки.

Все операции произведены одним урологом с использованием резектоскопа с постоянным промыванием диаметром № 28 F фирмы Karl Storz (Германия). Помимо вышеуказанных характеристик обращали внимание на вид слизистой простатического отдела уретры и шейки мочевого пузыря, кровоточивость слизистой при проведении инструмента в мочевой пузырь, четкость эндоскопической картины операционного поля. В раннем послеоперационном периоде обращали внимание на сроки натяжения уретрального катетера, сроки промывания мочевого пузыря, необходимость гемотрансфузии, фиксировались случаи наступления послеоперационных геморрагических осложнений – тампонады мочевого пузыря и количество повторных эндоскопических вмешательств, направленных на ликвидацию тампонады мочевого пузыря. Полученные данные были обработаны с определением достоверности различий с помощью критерия Фишера.

В таблице 2 приведены основные результаты изучаемых показателей в обеих группах.

Помимо изучения вышеуказанных показателей, нами произведено сравнение скорости удаления тканей, что составило 1,48 см³/мин. в основной группе и 1,08 см³/мин. в контрольной группе (p < 0,01). Также произведено сравнение кровопотери во времени и по отношению к количеству удаленной ткани в обеих группах. В группе пациентов, которые применяли дутастерид, средняя скорость кровопотери составила 1,51 мл/минуту и в контрольной группе – 1,75 мл/мин. (p < 0,01). Средняя скорость кровопотери по отношению к 1 грамму удаленной ткани составила в основной группе 1,02 мл/г и 1,63 мл/г в контрольной группе (p < 0,01). Статистически достоверные отличия были получены в количестве интраоперационной кровопотери, длительности функционирования системы орошения мочевого пузыря, продолжительности послеоперационного койко-дня и количестве случаев послеоперационной тампонады мочевого пузыря. Кроме того, в группе пациентов, принимавших дутастерид перед операцией, не было отмечено случаев развития синдрома водной интоксикации организма, в послеоперационном периоде не было отмечено случаев развития тампонады мочевого пузыря и необходимости в гемотрансфузии.

Широкое использование медикаментозной терапии и, в частности альфа-адреноблокаторов, как препаратов первой линии в консервативной терапии больных с ДГП привело к увеличению доли больных с большими (более 80 кубических сантиметров) размерами предстательной железы при обращении к урологу (9). Трансуретральная резекция предстательной железы, являясь «золотым стандартом» оперативного лечения данного заболевания, имеет определенные ограничения и осложнения (1). Так при превышении времени резекции в 60 минут значительно повышается уровень развития таких осложнений, как синдром водной интоксикации и кровотечение (5, 8). С увеличением объема резецируемой ткани прямо пропорционально возрастает риск развития интраоперационных осложнений – кровотечения, повреждения устьев мочеточников, перфорации простаты и развития синдрома водной интоксикации организма. Накопление опыта эндоскопических операций на предстательной железе, появление новых генераторов, резектоскопов с ротационным внутренним тубусом, усовершенствование системы постоянной ирригации позволило расширить показания к трансуретральной резекции у пациентов с размерами предстательной железы более 80 см³. Однако частота геморрагических осложнений трансуретральной резекции предстательной железы у данной группы пациентов остается высокой и данное обстоятельство послужило поводом к развитию малоинвазивных оперативных вмешательств – гольмиевая лазерная энуклеация простаты, лазерная трансуретральная вапоризация и др. (6).

Влияние ингибитора 5 альфа-редуктазы второго типа финастерида на кровоснабжение предстательной железы отражено в нескольких публикациях (2-4, 10). Были получены данные о том, что назначение финастерида на 3 месяца перед планируемой операцией на предстательной железе позволяет уменьшить объем интраоперационной кровопотери (10). Внедрение в клиническую практику нового препарата ингибитора 5 альфа-редуктазы обоих типов – дутастерида позволило нам применить данный лекарственный препарат в комплексной подготовке пациентов с большими размерами доброкачественной гиперплазии предстательной железы перед планируемой трансуретральной резекцией. Основанием для подобного выбора явились данные о том, что дутастерид приводит к снижению концентрации дигидротестостерона на 93% по сравнению с финастеридом (70%) (7, 9). Учитывая более мощный эффект дутастерида, нами был выбран срок в 1 месяц до получения клинического эффекта.

Терапия дутастеридом переносилась пациентами хорошо и не было отмечено наступления побочных эффектов. Дутастерид ингибирует 5 альфа-редуктазу обоих типов, приводит практически к полному исчезновению в предстательной железе дигидротестостерона, что в свою очередь приводит к резкому снижению выработки эндотелиального фактора роста сосудов и ослаблению васкуляризации предстательной железы. Данное обстоятельство становится очевидным в начале операции, когда отчетливо видно снижение очерченности подслизистого сосудистого рисунка и практически полностью отсутствует контактное кровотечение из вен долей простаты при проведении инструмента в мочевой пузырь. Особенностями трансуретральной резекции предстательной железы после приема дутастерида является более четкая эндоскопическая видимость, которая является профилактикой повреждения таких анатомических структур, как устье мочеточника, наружный сфинктер мочевого пузыря, а также помогает избежать перфорации мочевого пузыря и предстательной железы, является профилактикой развития синдрома водной интоксикации организма. При удалении ткани были отмечены некоторые особенности: меньшая плотность сосудов в поле зрения инструмента, при этом на фоне хорошей эндоскопической видимости лучше видны крупные артериальные стволы, требующие немедленной коагуляции; практически отсутствует диффузная кровоточивость тканей, которая затрудняет и замедляет ход операции. Подтверждением вышеуказанных данных является большая скорость удаления ткани 1,48 см³/мин. в группе больных, принимавших дутастерид, против 1,08 см³/мин. в группе больных, принимавших плацебо. Также обращает на себя внимание статистически достоверно меньшая интраоперационная кровопотеря у больных после приема дутастерида. Одним из лучших доказательств обеднения кровотока в предстательной железе является показатель соотношения объема кровопотери по отношению к массе рецизированной ткани, который составил 1,02 и 1,63 мл/см³, то есть плотность сосудов в предстательной железе после приема дутастерида снизилась на 60%. Данный факт позволил нам расширить показания к трансуретральной резекции у больных с ДГП и улучшить качество оказываемой помощи пациентам за счет снижения в первую очередь частоты развития осложнений.

После окончания резекции тканей на фоне приема дутастерида снизилась продолжительность финишной коагуляции операционного поля и количество пациентов, которым необходимо натяжение уретрального катетера на 24 часа, уменьшились сроки послеоперационного орошения мочевого пузыря, что приводит к более быстрому удалению уретрального катетера и снижению сроков госпитализации.

В группе пациентов, принимавших дутастерид, нами не было отмечено случаев послеоперационного кровотечения, которые бы требовали проведения гемотрансфузии, только в одном случае была отмечена тампонада мочевого пузыря, которая была ликвидирована консервативными мероприятиями.

Выраженные интеркуррентные заболевания у пациентов, прием аспирина в качестве антиагреганта после интервенционных кардиохирургических вмешательств в сочетании с большими размерами ДГП делают проблему профилактики развития геморрагических осложнений после трансуретральной резекции простаты наиболее актуальной. Применение дутастерида в течение 1 месяца перед планируемой трансуретральной резекцией простаты позволяет эффективно и безопасно выполнить данную операцию у больных с большими размерами ДГП.

Заключение

Наш первый опыт применения дутастерида для профилактики геморрагических осложнений при трансуретральной резекции простаты при ДГП больших размеров показал высокую клиническую эффективность и безопасность его применения.

Нами доказано, что использование дутастерида (Аводарт, GSK, Великобритания) в дозировке 0,5 мг в течение 1 месяца перед планируемой трансуретральной резекции предстательной железы по поводу ДГП позволяет статистически достоверно уменьшить время операции, объем кровопотери, облегчить течение послеоперационного периода за счет меньших сроков натяжения уретрального катетера и функционирования промывной системы, уменьшить сроки госпитализации.

После получения результатов данного исследования мы считаем необходимым назначать дутастерид в течение месяца перед планируемой трансуретральной резекцией предстательной железы пациентам не только с большими (более 80 см³) но и с гораздо меньшими объемами (30-80 см³) предстательной железы. Однако, для более полной оценки клинической эффективности необходимы дальнейшее накопление опыта применения дутастерида перед планируемым оперативным эндоскопическим вмешательством в урологической практике у пациентов с различными объемами предстательной железы, дальнейшее изучение отдаленных результатов и выполнение ряда рандомизированных исследований в этом направлении.