Осложнения и причины летальности при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах

Таблица 1. Частота, характер сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений у пациентов с ПСВ, %

Таблица 2. Осложнения со стороны органов зрения у больных ГПА

Рис. 1. Время, прошедшее от дебюта ПСВ до назначения патогенетической терапии, Me [LQ; HQ]

Рис. 2. Среднее значение BVAS в момент назначения патогенетической терапии ПСВ

Таблица 3. Назначение цитостатических препаратов в дебюте ПСВ, %

Рис. 3. Среднее значение VDI через 12 и 36 месяцев от дебюта ПСВ

Таблица 4. Осложнения, ассоциированные с длительным приемом ГКС, %

Таблица 5. Причины летальных исходов при ПСВ

Введение

Первичные системные васкулиты (ПСВ) представляют собой группу аутоиммунных заболеваний, при которых развивается некротизирующее воспаление сосудов, приводящее к ишемическим изменениям в органах и тканях, снабжение кровью которых осуществляется по пораженным сосудам [1]. К группе ПСВ с поражением сосудов мелкого и среднего калибра относятся гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), узелковый полиартериит (УП) [2]. Гранулематоз с полиангиитом – аутоиммунное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением респираторного тракта и некротизирующим васкулитом сосудов мелкого калибра. Распространенность патологии достигает 2,3 случая на 100 тыс. [3]. Микроскопический полиангиит – малоиммунный некротизирующий васкулит сосудов мелкого калибра. Чаще отмечаются признаки некротизирующего гломерулонефрита, реже – легочного капиллярита [4]. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, или синдром Черджа – Стросса, – эозинофильное гранулематозное воспаление респираторного тракта с некротизирующим васкулитом. Последний часто сочетается с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и экстравазальными эози­нофильными гранулемами  [5]. Узелковый полиартериит представляет собой некротизирующий васкулит сосудов среднего калибра без гломерулонефрита. Однако при данной форме заболевания часто формируются микроаневризмы и тромбозы, что приводит к ишемии и инфаркту разных органов [6].

Некротизирующее воспаление сосудов мелкого и среднего калибра обусловливает тяжесть и полиорганность поражений при ПСВ.

В связи со сказанным представляется актуальным изучение особенностей клинического течения ПСВ для проведения ранней диагностики и своевременного назначения адекватной патогенетической терапии.

Цель нашего исследования – выявить особенности клинического течения, характер осложнений и причины летальности в первые три года от начала ПСВ.

Материал и методы

В исследование включено 232 пациента с первичными системными васкулитами. Больные находились на стационарном лечении в клинической ревматологической больнице № 25 г. Санкт-Петербурга с 2010 по 2018 г. 

Критериями включения в исследование стали:

• дебют заболевания в возрасте более 18 лет;
• соответствие диагноза критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) 1990 г.;
• морфологическое подтверждение диагноза в отсутствие АНЦА-позитивности;
• длительность заболевания на момент поступления больного в стационар менее одного года.

Основную группу составили 209 пациентов с системными васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ). Она в свою очередь была разделена на три подгруппы: ГПА – 94 человек, МПА – 46, ЭГПА – 69 человек. В группу сравнения вошли 23 больных УП.

Среди участников исследования было 134 женщины.

Длительность заболевания на момент включения пациентов в исследование в среднем составляла 6,7 ± 1,3 месяца.

Оценивался характер поражений ЛОР-органов, легких, кожи, почек, центральной и периферической нервной системы, органов зрения, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы в течение первых трех лет заболевания.

Определялось влияние проводимой терапии на течение ПСВ и наиболее частые осложнения такого лечения.

Анализировались случаи летальных исходов.

Для обработки данных с помощью SPSS 22.0 использовались методы описательной статистики, однофакторный дисперсионный анализ с поправкой Бонферрони, t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна – Уитни, χ² с поправкой Йейтса, корреляционный анализ Пирсона.

Результаты

При изучении частоты и характера поражения органов и систем у больных ПСВ установлено, что в подгруппе ГПА превалировало поражение ЛОР-органов – 87% случаев. Доля синуситов составляла 57%, отитов – 39%, субглоточного стеноза гортани – 16%, язвенно-некротического ринита – 63%, в сочетании с деформацией носовой перегородки – 9%. Развитие гнойного отита, потребовавшее госпитализации в ЛОР-стационар, зафиксировано у 7% больных. При ЭГПА поражение ЛОР-органов отмечалось реже – в 50% случаев, при МПА и УП – почти не определялось.

Поражение сердечно-сосудистой системы (преимущественно в виде коронарита и перикардита) чаще наблюдалось при ЭГПА и МПА – 38 и 35% пациентов. При ГПА и УП таковое отмечалось в 21,0 и 27,5% случаев. Формирование венозных тромбозов выявлено у трех (7,1%) пациентов с МПА, у шести (9,2%) с ЭГПА, у двух (8,2%) с УП и у пяти (4,7%) больных ГПА.

Поражение центральной нервной системы в виде церебрального васкулита в основной группе отмечалось чаще, чем в группе сравнения. Так, оно диагностировано у 22% пациентов с МПА, у 17% – с ГПА, у 13% – с ЭГПА и только у 4% больных УП.

Аналогичная закономерность прослеживалась при оценке частоты развития инсультов (табл. 1).

Поражение периферической нервной системы в виде ишемической полинейропатии наиболее часто отмечалось в группе сравнения – 83% случаев. В основной группе ишемическая полинейропатия обнаружена у 65% пациентов с МПА и у такого же количества больных ЭГПА. При ГПА патология зафиксирована только в одной трети случаев.

В течение первых трех лет патология легких развилась практически у всех (99%) больных ЭГПА. Наиболее часто встречался синдром бронхиальной астмы – 97%, реже – мигрирующие эозинофильные инфильтраты – 64%. При ГПА легкие поражались достоверно чаще, чем при МПА – 84 против 59% случаев (p < 0,001). Необходимо отметить, что у больных ГПА преимущественно фиксировались инфильтраты с распадом легочной ткани (70%), у пациентов с МПА – проявления легочного капиллярита (50%).

При ГПА в отличие от трех других нозологий чаще фиксировались случаи кровохарканья, иногда с легочным кровотечением, – 28 и менее 4% случаев соответственно (p < 0,002). В одном случае легочное кровотечение, возникшее на фоне высокой активности ГПА и образования множественных инфильтратов с полостями распада, привело к летальному исходу.

Пурпуры и язвенно-некротические изменения кожи отмечались у 83% больных УП, что достоверно превышало частоту таковых в когорте пациентов с АНЦА-СВ – 56% (p < 0,01). В группе УП также чаще фиксировалась ишемическая гангрена дистальных фаланг пальцев – 35% против 1 и 2% случаев в подгруппах ГПА и МПА основной группы. Таким пациентам требовалось оперативное лечение. При этом достоверной корреляции между развитием ишемии конечностей и проводимой патогенетической терапией выявлено не было.

К характерным особенностям течения ГПА следует отнести поражение органов зрения – 36% больных. При этом 16% случаев приходилось на ретробульбарную гранулему, столько же – на конъюнктивит, 13% – на увеит, 11% случаев – на эписклерит. У семи (8%) пациентов с ГПА для верификации диагноза проводилась биопсия тканей орбиты. В таблице 2 приведены наиболее часто встречающиеся у пациентов с ГПА осложнения со стороны органов зрения.

Патология органов зрения у больных МПА, ЭГПА и УП диагностировалась значительно реже.

Поражение почек в виде малоиммунного гломерулонефрита с полулуниями обнаружено у 96% больных МПА и 78% больных ГПА. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит в когорте пациентов с МПА отмечался достоверно чаще, чем в когорте больных ГПА – 48 против 19% случаев (p < 0,001). Значительно реже указанная патология фиксировалась при ЭГПА и УП – 38 и 26% пациентов. При ЭГПА и УП быстропрогрессирующий гломерулонефрит развивался в единичных случаях – менее 3%.

При МПА также чаще развивалась хроническая болезнь почек (ХБП) – 61% случаев. Этот показатель был достоверно выше показателя при ГПА и ЭГПА – 12 и 24% случаев (p < 0,01). Терминальная стадия ХБП, потребовавшая проведения гемодиализа, отмечалась у 15% больных МПА и 5% больных ГПА.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта обнаружены у 21% пациентов основной группы и 4% пациентов группы сравнения (p < 0,001). Кроме того, у 5,6% больных АНЦА-СВ зафиксированы желудочно-кишечные кровотечения, потребовавшие экстренного перевода в хирургический ста­ционар.

Поражение опорно-двигательного аппарата чаще встречалось при УП и МПА (83 и 80% соответственно), реже – при ГПА и ЭГПА (50 и 52% соответственно). Гнойный артрит осложнял течение заболевания у 2,3% больных основной группы. Асептический некроз головки бедренной кости сформировался у 5% больных УП, а также у 2% лиц с АНЦА-СВ. У 2% пациентов с ГПА развился остеомиелит.

Инфекционные осложнения, потребовавшие госпитализации пациентов, фиксировали при всех нозологиях: при МПА – в 23% случаев, при ГПА – в 19%, при УП – в 15%, при ЭГПА – в 13% случаев. Формирование сепсиса зафиксировано у трех пациентов с ГПА и одного больного МПА. Внегоспитальные пневмонии на фоне иммуносупрессивной терапии в первые три года болезни выявлялись при всех формах ПСВ. Частота случаев составляла 4,5%.

При оценке проводимой патогенетической терапии установлено, что период времени от дебюта заболевания до назначения глюкокортикостероидов (ГКС) был наибольшим в подгруппе ГПА – пять месяцев. В подгруппах МПА, ЭГПА и УП он составлял три – три с половиной месяца. Аналогичная тенденция прослеживалась и при назначении цитостатической терапии (рис. 1). Необходимо отметить, что в течение первого года заболевания цитостатическая терапия назначалась в 93% случаев при ГПА, в 85% – при МПА, в 47% – при ЭГПА и в 78% – при УП (табл. 3). Для индукции ремиссии чаще назначали циклофосфамид.

В одном случае при ГПА в качестве препарата первой линии использовали блокатор пролиферации В-клеток ритуксимаб. За время исследования терапию ритуксимабом получали 12 пациентов с ГПА и два больных МПА. Один пациент с ГПА применял белимумаб. Терапия внутривенными иммуноглобулинами была назначена восьми больным ГПА и одному пациенту с МПА.

При индукции ремиссии у 4% пациентов с ГПА развился геморрагический цистит как осложнение терапии циклофосфамидом.

При назначении патогенетической терапии у всех пациентов был рассчитан Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score – BVAS) (третья версия). Наиболее высоким он оказался в когорте больных ГПА и МПА. Различие показателей между подгруппами ГПА и МПА и подгруппой ЭГПА и группой УП было достоверным (p < 0,01) (рис. 2).

Рефрактерность к первоначально назначенной патогенетической терапии (отсутствие регресса клинических проявлений в течение шести недель) отмечалась у 39% больных УП, у 28 пациентов с ГПА, у 27% пациентов с МПА и 7% больных ЭГПА.

Такие осложнения, как стероидный диабет, остеопороз и компрессионные переломы позвонков, кандидоз, как правило, ассоциировались с длительным приемом высоких доз ГКС в связи с рефрактерным течением заболевания (табл. 4).

В первые три года от начала заболевания зафиксировано всего 11 (4,7%) летальных исходов: при ГПА – пять (5,3%), при МПА – четыре (8,7%), при ЭГПА – один (1,4%), при УП – один (4,3%). В двух (0,9%) случаях (один при ГПА и один при МПА) причиной смерти была полиорганная недостаточность, развившаяся вследствие высокой активности ПСВ после самостоятельной отмены патогенетической терапии. Инфекционные осложнения стали причиной летального исхода в трех (1,3%) случаях, тромбоэмболические (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии) – в пяти (2,2%) (табл. 5).

Следует отметить, что на момент назначения патогенетической терапии группы с летальным исходом и без такового статистически значимо не различались по возрасту, полу, варианту цитостатической терапии, активности заболевания. В то же время через год от дебюта заболевания у первых достоверно чаще развивалась ХБП – 71 против 24% случаев (p < 0,005).

Индекс повреждения при васкулитах (Vasculitis Damage Index – VDI) определялся через 12 и 36 месяцев заболевания (рис. 3) [7]. Через 36 месяцев среднее значение VDI в подгруппе ГПА было наибольшим и достоверно превосходило средние значения в подгруппах МПА, ЭГПА и группе УП – 4,7, 3,8, 2,7 и 3,1 балла. Эти данные свидетельствуют о прогностически неблагоприятном течении ГПА и высоком риске инвалидизации.

Обсуждение результатов

Наиболее часто осложнения при ПСВ возникают в первый год заболевания в связи с поздним назначением патогенетической иммуносупрессивной терапии. Одна из основных причин несвоевременности получения лечения –трудность дифференциальной диагностики вследствие вариабельности дебюта и недостаточной информированности врачей первичного звена об особенностях течения ПСВ.

Для гранулематоза с полиангиитом характерно поражение зрительного нерва, развитие легочного кровотечения, гнойного отита и стероидного диабета. При этом осложнения связаны как с поздним назначением патогенетической терапии, так и с активно проводимой иммуносупрессивной терапией. Несвоевременное применение цитостатиков приводит не только к более быстрому прогрессированию воспалительного процесса, но и к более длительному приему высоких доз ГКС. Как следствие, увеличивается риск развития инфекций, стероидного диабета и компрессионных переломов на фоне стероидного остеопороза.

Известно, что легочные кровотечения – самая частая причина острой летальности в дебюте системных некротизирующих васкулитов. Данное осложнение часто встречалось при ГПА и значительно реже при МПА. Анализ зарубежной литературы свидетельствует, что пятилетняя выживаемость при ГПА составляет 61–75%, при МПА – 45–75%, при УП – 60–80%, при ЭГПА – 68–100%. Предикторами высокой летальности являются пожилой возраст, ХБП и максимально высокий уровень креатинина уже в первые месяцы болезни [8, 9]. Результаты нашего исследования подтверждают эти данные.

Клиническое течение МПА определялось поражением почек с частым формированием ХБП, нередко с исходом в терминальную стадию.

Среди тромбоэмболических осложнений необходимо отметить высокую частоту ишемических инсультов при МПА и инфаркта миокарда при УП. Поэтому в дебюте заболевания таким пациентам требуется агрессивное вмешательство с применением высокодозных схем пульс-терапии ГКС и цитостатиками.

В настоящее время при высокой активности и полиорганности поражения в дебюте ГПА и МПА показаны блокаторы пролиферации В-клеток, в частности ритуксимаб.

В нашем исследовании такую терапию получали 14 пациентов, что позволило существенно снизить активность и повреждения васкулита через 36 месяцев.

Высокая частота ишемического повреждения конечностей при УП требует проведения более агрессивной патогенетической терапии, обязательного использования антитромботических препаратов, особенно при появлении первых признаков заболевания.

Заключение

В настоящее время перед клиницистами стоит непростая задача – в максимально ранние сроки уточнять диагноз и начинать активную иммуносупрессивную терапию. При выборе базисных препаратов следует учитывать варианты дебюта ПСВ, превалирующее поражение тех или иных органов, а также сопутствующую патологию.

К факторам риска развития значимых осложнений относятся длительный прием высоких доз ГКС, позднее назначение цитостатиков, ХБП. Поэтому в максимально ранние сроки после уточнения диагноза необходимо начать индукционную терапию.

Причинами летальности в первые годы болезни являются полиорганная недостаточность, инфекционные и тромбоэмболические осложнения. Мониторинг и их профилактика являются неотъемлемой задачей курирования таких пациентов.

Ранняя диагностика и активная стратегия лечения позволят минимизировать риск развития осложнений и смерти, а также сохранить высокое качество жизни больных.