Пероральные антикоагулянты прямого действия у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий: фокус на ривароксабан

Таблица 1. Частота инсульта/СЭ и больших кровотечений у пациентов с ФП в зависимости от возраста [6]

Таблица 2. Характеристики пациентов с ФП в рандомизированных контролируемых исследованиях [3–5]

Таблица 3. Содержание в крови маркеров воспаления и тромбинемии в зависимости от статуса «хрупкости» у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний [17]

Рис. 1. Общая и сердечно-сосудистая смертность у пожилых пациентов с ФП в зависимости от риска инсульта и кровотечения и статуса «хрупкости»

Рис. 2. Эффективность и безопасность ППОАК в сравнении с варфарином у «хрупких» пациентов с ФП через два года наблюдения в условиях реальной клинической практики

Фибрилляция предсердий (ФП) – самое частое нарушение сердечного ритма, которое ассоциируется с повышенным риском заболеваемости и смертности от инсульта и/или системных эмболий (СЭ). Одним из значимых факторов риска возникновения ФП является пожилой возраст. Так, по некоторым данным [1, 2], распространенность ФП составляет менее 0,1% у лиц в возрасте до 55 лет и 9–10% – у пациентов старше 80 лет. По собственным данным, частота встречаемости ФП среди 283 пациентов в возрасте 75–98 лет (средний возраст 87 лет; 25% мужчин), проживающих в Москве и Московской области, была 27%. По результатам проспективного наблюдения, пятилетняя смертность от любых причин у больных ФП (n = 76) составила 58%, при этом ни один из них не получал пероральных антикоагулянтов (период включения в исследование – 2011–2013 гг.). Многофакторный анализ продемонстрировал, что ФП, наряду с возрастом ≥ 85 лет и хронической анемией, является независимым предиктором пятилетней смертности у пациентов ≥ 75 лет и увеличивает риск смерти почти в три раза (относительный риск (ОР) 2,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,94–4,26; р < 0,001).

Для профилактики инсульта/СЭ при ФП используют пероральные антикоагулянты: антагонист витамина К варфарин и пероральные антикоагулянты прямого действия (ППОАК), к которым относят четыре препарата: дабигатрана этексилат (далее – дабигатран), ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (последний в нашей стране не зарегистрирован). Несмотря на то что антикоагулянтная терапия приводит к существенному снижению риска инсульта/СЭ и смерти при ФП, многие пожилые пациенты тем не менее не получают антикоагулянтов даже в отсутствие явных противопоказаний. Основной причиной отказа от назначения антикоагулянтов пожилым пациентам считается неблагоприятное соотношение «риск/польза», поскольку среди врачей бытует мнение, что эффект антикоагулянтов в отношении профилактики инсульта/СЭ нивелируется высоким риском кровотечений.

Возможности использования ППОАК при ФП были изучены в трех рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) III фазы: дабигатран – в RE-LY [3], ривароксабан – в ROCKET-AF [4], апиксабан – в ARISTOTLE [5], в которых каждый из ППОАК сравнили с варфарином. В целом исследования показали, что эффективность ППОАК в предотвращении инсульта/СЭ либо не уступает, либо превосходит таковую варфарина, а риск большого кровотечения сопоставим или ниже, чем при лечении варфарином, при этом все ППОАК снижали риск геморрагического инсульта и внутричерепного кровоизлияния.

В каждом из РКИ участвовало значительное количество пожилых пациентов, доля которых варьировала от 31 до 44% общего числа участников, а суммарная численность превышала 19 000 человек. В каждом исследовании исходно был запланирован анализ эффективности и безопасности ППОАК в зависимости от возраста. Во всех РКИ [6] у пациентов старше 75 лет частота инсульта/СЭ и большого кровотечения была выше, чем у больных в возрасте < 75 лет (табл. 1).

В исследование RE-LY [3] включили 18 113 пациентов (средний возраст 71,5 года; средний балл по шкале CHADS2 2,2), в том числе 7258 (40%) старше 75 лет. Две дозы дабигатрана (110 или 150 мг два раза в день) сравнили с индивидуально подобранными дозами варфарина (целевые значения международного нормализованного отношения 2,0–3,0) и между собой. У всех больных дабигатран 150 мг два раза в день снижал риск инсульта/СЭ на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53–0,82; р < 0,001) при сопоставимом с варфарином риске большого кровотечения (ОР 0,93; 95% ДИ 0,81–1,07; р = 0,31). В подгруппе больных в возрасте ≥ 75 лет дабигатран 150 мг два раза в день подтвердил свою эффективность и снижал риск инсульта/СЭ на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,49–0,90) по сравнению с варфарином; дабигатран в дозе 110 мг был не менее эффективен, чем варфарин (ОР 0,88; 95% ДИ 0,66–1,17). Было обнаружено взаимодействие между возрастом и риском большого кровотечения. У пациентов в возрасте < 75 лет лечение дабигатраном 150 мг два раза в день было ассоциировано со снижением риска большого кровотечения на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57–0,86) по сравнению с варфарином, тогда как у пациентов старше 75 лет, напротив, имелась тенденция к повышению риска на 18% (ОР 1,18; 95% ДИ 0,98–1,42; р для взаимодействия < 0,001). Среди пациентов, принимавших дабигатран в дозе 110 мг, по сравнению с варфарином риск большого кровотечения оказался ниже у пациентов в возрасте < 75 лет и практически таким же у пациентов старше 75 лет.

В исследовании ROCKET-AF [4] участвовали 14 264 пациента (средний возраст 73 года; средний балл по шкале CHADS2 3,5), в том числе 6229 (44%) старше 75 лет. У всех больных ривароксабан (20 мг один раз в день; 15 мг один раз в день при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин) снижал риск инсульта/СЭ на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,96; р < 0,001) при подобном риске большого или клинически значимого малого кровотечения (ОР 1,03; 95% ДИ 0,96–1,11; р = 0,44) по сравнению с варфарином. В подгруппе больных ≥ 75 лет ривароксабан продемонстрировал тенденцию к снижению риска инсульта/СЭ на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,63–1,02) по сравнению с варфарином. В отличие от исследования RE-LY, в ROCKET-AF в качестве первичной конечной точки безопасности оценивали риск большого или клинически значимого малого кровотечения, который не зависел от возраста. Так, ОР большого или клинически значимого малого кровотечения составил 0,96 (95% ДИ 0,78–1,19) у пациентов < 75 лет и 1,11 (95% ДИ 0,92–1,34) у пациентов старше 75 лет (р для взаимодействия = 0,34) по сравнению с варфарином [4, 7].

В исследование ARISTOTLE [5] включили 18 201 пациента (средний возраст 70 лет; средний балл по шкале CHADS2 2,1), в том числе 5678 (31%) старше 75 лет. Апиксабан применяли в дозе 5 мг два раза в день; сниженную дозу 2,5 мг два раза в день назначали при наличии любых двух из трех критериев: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг, креатинин сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (≥ 133 мкмоль/л). У всех больных лечение апиксабаном было ассоциировано со снижением риска инсульта/СЭ на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,95; р = 0,01) и большого кровотечения на 31% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,60–0,80; р < 0,001) по сравнению с варфарином. У больных в возрасте ≥ 75 лет апиксабан оказался столь же эффективен и снижал риск инсульта/СЭ на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,53–0,95) по сравнению с варфарином. Риск большого кровотечения на фоне приема апиксабана был ниже в обеих подгруппах пациентов: у пациентов < 75 лет на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,56–0,89) и у больных старше 75 лет на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,52–0,79), чем у леченных варфарином [5, 8, 9].

Таким образом, анализ подгрупп трех РКИ продемонстрировал, что у пациентов в возрасте ≥ 75 лет дабигатран в дозе 150 мг эффективнее варфарина, но с тенденцией к повышению риска большого кровотечения; дабигатран в дозе 110 мг и ривароксабан имели схожие с варфарином показатели эффективности и безопасности; апиксабан же превосходил варфарин и по эффективности, и по безопасности.

Однако при интерпретации результатов РКИ важно понимать, что, во-первых, прямых сравнений ППОАК друг с другом не проводили и в каждом из исследований ППОАК сравнивали с варфарином, поэтому суждения о преимуществах или недостатках какого-либо из препаратов по отношению к другим ППОАК являются некорректными. Во-вторых, исследования имели различный дизайн. В-третьих, исследуемые популяции пациентов с ФП различались между РКИ по ряду характеристик (табл. 2).

Из таблицы 2 видно, что характеристики пациентов с ФП, включенных в RE-LY и ARISTOTLE, были довольно схожи, тогда как участники ROCKET-AF отличались более тяжелым течением заболевания. Так, средний балл по шкале CHADS2 составил 3,5 в ROCKET-AF против 2,2 и 2,1 в RE-LY и ARISTOTLE соответственно. Если доля больных артериальной гипертонией была примерно одинаковой во всех трех РКИ, то пропорция пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и инсультом в анамнезе оказалась ощутимо больше в ROCKET-AF. Риск кровотечений по шкале HAS-BLED тоже был выше в ROCKET-AF по сравнению с ARISTOTLE: 0–1 балл – 7,5 против 41%, 2 балла – 30,7 против 36%, ≥ 3 баллов – 61,7 против 23% [10].

Среди трех РКИ наибольшая пропорция (44%) пациентов в возрасте ≥ 75 лет также оказалась в ROCKET-AF. Подавляющее большинство (77%) участников ROCKET-AF были пожилыми, то есть старше 65 лет. При этом средний возраст пациентов в ROCKET-AF составил 73 года, а в RE-LY и ARISTOTLE – 71,5 и 70 лет соответственно (табл. 2).  Как и все пациенты в целом, подгруппа лиц в возрасте ≥ 75 лет в ROCKET-AF также была более «тяжелой», чем пациенты того же возраста в ARISTOTLE (данные по пожилым пациентам в RE-LY не представлены). Средний балл по шкале CHADS2 составил 3,7 в ROCKET-AF и 2,7 – в ARISTOTLE. При этом в ROCKET-AF только 8,8% пожилых людей имели 2 балла по шкале CHADS2, тогда как остальные 91,2% – 3 и более баллов. В исследовании ARISTOTLE 10,1% пациентов набрали 1 балл по CHADS2, 41,4% – 2 балла и 45,8% – 3 балла и более. Поэтому вполне объяснимо, что в исследовании ROCKET-AF у полиморбидных пожилых пациентов с более высоким риском инсульта и кровотечения ежегодная частота инсульта/СЭ оказалась несколько выше, чем в RE-LY и ARISTOTLE (2,3 против 1,4 и 1,6% соответственно) (табл. 1).

Учитывая, что в РКИ обычно включают тщательно отобранных пациентов, их характеристики подчас могут существенно отличаться от таковых пациентов реальной клинической практики, так как в реальной практике врач, как правило, имеет дело с более «тяжелыми» пациентами, которым свойственны более высокая распространенность факторов риска, хронических заболеваний и повышенный риск осложнений. Исходя из вышеизложенного, неудивительно, что именно характеристики пациентов из исследования ROCKET-AF в наибольшей степени соответствуют «портрету» российского пациента с ФП в реальной клинической практике.

Об этом свидетельствуют результаты российского исследования, выполненного С.Ю. Марцевичем и соавт. в 2015 г. [11]. Авторы поставили перед собой задачу оценить, насколько больные с ФП из РКИ RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE соответствуют российским пациентам, и тем самым определить, будут ли результаты трех РКИ воспроизводимы у пациентов с ФП в нашей стране. Для исследования были отобраны шесть регистров: РЕКВАЗА-Рязань, РЕКВАЗА-Ярославль, ЛИС-1, ЛИС-2, ПРОФИЛЬ и регистр на базе ПМГМУ (Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова), из которых два регистра были амбулаторными (РЕКВАЗА-Рязань, РЕКВАЗА-Ярославль), два регистра специализированных отделений стационаров (ПРОФИЛЬ и регистр на базе ПМГМУ), а также два регистра пациентов с острым инфарктом миокарда (ЛИС-1) и инсультом (ЛИС-2). В регистрах ПГМГУ и РЕКВАЗА-Ярославль 100% пациентов имели ФП, в остальных регистрах частота ФП варьировала от 7,8 до 26,8%. Больные с наиболее тяжелым течением заболевания были включены в регистры РЕКВАЗА-Рязань и РЕКВАЗА-Ярославль. Именно эти пациенты по своим характеристикам были более всего похожи на пациентов, участвовавших в ROCKET-AF, хотя по ряду показателей, отражающих тяжесть течения заболевания, даже превосходили пациентов из ROCKET-AF. Пациенты, включенные в регистры ПМГМУ и ПРОФИЛЬ, в большей степени соответствовали участникам РКИ RE-LY и ARISTOTLE. Авторы сделали вывод, что российские пациенты с ФП отличаются более тяжелым течением заболевания, а их характеристики в основном схожи с таковыми пациентов из исследования ROCKET-AF.

Одной из значимых особенностей пожилого возраста, которую обязательно следует учитывать при назначении антикоагулянтов пожилым пациентам, является синдром старческой астении (СА) или «хрупкости» (англ. frailty – «хрупкость»). Основными клиническими проявлениями синдрома СА являются общая слабость, снижение физической активности, медлительность и/или непреднамеренная потеря веса. Для него также характерны утрата способности к самообслуживанию, развитие зависимости от посторонней помощи в повседневной жизни и ухудшение прогноза. В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра СА имеет код R54. Согласно фенотипической модели «хрупкости» L. Fried [12, 13], диагностическими критериями синдрома «хрупкости» считаются пять компонентов: потеря веса, снижение мышечной силы, истощение, низкая скорость ходьбы и низкий уровень физической активности. При наличии трех и более критериев диагностируют синдром СА, присутствие одного-двух критериев рассматривают как преастению или «прехрупкость».

Исследования [14, 15] показали, что наличие синдрома СА у лиц пожилого и старческого возраста повышает риск заболеваемости и смертности. Кроме того, синдром СА, подобно возрасту, увеличивает риск развития как тромбоза, так и кровотечения [16]. Физиологической основой данного синдрома являются длительная активация системы гемостаза и провоспалительный статус. Так, в одном из исследований [17] с участием 4735 человек в возрасте ≥ 65 лет без сердечно-сосудистых заболеваний было показано, что синдром СА ассоциируется с повышенным содержанием в крови С-реактивного белка, фибриногена, фактора VIII и D-димера (табл. 3).

В 2017 г. были опубликованы результаты ретроспективного исследования [18] по оценке клинических проявлений статуса «хрупкости» у 365 пациентов с ФП в возрасте ≥ 65 лет. Всем пациентам была выполнена комплексная гериатрическая оценка с расчетом индекса «хрупкости». Только треть пациентов (33,2%) оказались «крепкими», преастения была выявлена у 18,6% больных, почти половина обследуемых (48,2%) были «хрупкими». Пероральные антикоагулянты получал лишь каждый третий пациент (34,2%), половина больных (49,9%) принимали антиагреганты, а каждый шестой (15,9%) пациент вообще не получал антитромботического лечения. При этом обследуемые пациенты принимали большое количество других лекарственных препаратов: 16,7% пациентов – 0–4 препарата, 49% пациентов – 5–9, 34,3% пациентов – 10 и более (включая анти­тромботические препараты).

Были обнаружены прямые взаимосвязи между статусом «хрупкости» и рисками инсульта по шкале CHA2DS2-VASc и кровотечения по шкале HAS-BLED (рис. 1). Медиана длительности наблюдения за пациентами составила 23 месяца; за это время умерло 38,6% больных. Интересно, что показатели общей смертности не зависели от риска инсульта и кровотечения, но оказались значительно выше у «хрупких» пациентов по сравнению с «крепкими» и «прехрупкими». Сердечно-сосудистая смертность закономерно зависела от риска инсульта по шкале CHA2DS2-VASc и оказалась ожидаемо выше у пациентов с суммой баллов 5–6 по сравнению с пациентами с суммой баллов 1–2 и 3–4. Риск кровотечения по шкале HAS-BLED не оказывал влияния на сердечно-сосудистую смертность. Наиболее высокая частота сердечно-сосудистой смертности была зафиксирована у «хрупких» пациентов, при этом показатели смертности «крепких» и «прехрупких» пациентов оказались существенно ниже и практически не различались между собой.

В одном из более ранних исследований [19] с участием 207 пациентов с ФП, 130 из которых были «хрупкими» и 77 – «крепкими», были получены похожие результаты. Проспективное шестимесячное наблюдение за этими пациентами показало, что у «хрупких» пациентов риск смерти был выше почти в три раза (ОР 2,8; 95% ДИ 1,2–6,5; p = 0,01), а кардиоэмболического инсульта – в 3,5 раза (ОР 3,5; 95% ДИ 1,0–12,0; p < 0,05) по сравнению с «крепкими» пациентами при сопоставимом риске больших кровотечений (ОР 1,35; p = 0,34).

Таким образом, результаты этих исследований свидетельствуют о том, что синдром СА существенно увеличивает риск кардиоэмболического инсульта и смерти, но при этом не является значимым фактором риска больших кровотечений. Поэтому наличие синдрома СА не должно являться противопоказанием для назначения антикоагулянтов, но требует более строгого контроля над терапией, а также коррекции или устранения факторов риска геморрагических осложнений. Учитывая более высокий риск инсульта и смерти, уместно предположить, что «хрупкие» пациенты с ФП с большей вероятностью извлекут пользу от антикоагулянтной терапии, чем «крепкие» пациенты.

Однако, несмотря на это, имеются данные, что «хрупким» пациентам с ФП антикоагулянты назначают значительно реже, чем «крепким», на что указывают, например, результаты ретроспективного исследования [20], среди 419 участников которого 51,3% пациентов с ФП при госпитализации в стационар не получали антикоагулянтов. Пациенты, не получавшие антикоагулянтов (n = 215), были старше больных, принимавших антикоагулянты (n = 204): средний возраст составил 87 против 83 лет (р < 0,001). У пациентов без антикоагулянтов также оказались выше риск инсульта (средний балл по шкале CHA2DS2-VASc – 5 против 4; р = 0,01) и частота выявления вероятного синдрома «хрупкости» (81,4 против 52,5%; р < 0,001). Проведенный анализ идентифицировал ряд факторов, оказывающих влияние на вероятность назначения антикоагулянтов пожилым пациентам с ФП. Так, сам по себе пожилой возраст снижал вероятность назначения антикоагулянтов всего на 2% (ОР 0,98; 95% ДИ 0,97–0,98; р < 0,001), риск кровотечений – на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,74–0,97; р = 0,02). Но самым значимым фактором неназначения антикоагулянтов оказался синдром «хрупкости», при наличии которого вероятность назначения антикоагулянтов была на 23% ниже (ОР 0,77; 95% ДИ 0,70–0,85; р < 0,001), чем у «крепких» пациентов.

В повседневной жизни «хрупкие» пациенты, как правило, маломобильны и зависимы от посторонней помощи, а также нередко имеют когнитивные нарушения вплоть до деменции, поэтому их участие в клинических исследованиях весьма затруднительно. К сожалению, ни в одном из РКИ с ППОАК данные об участии «хрупких» пациентов с ФП не представлены, так как субанализ у данной категории пациентов не проводился. Поэтому в отсутствие доказательной базы, полученной в РКИ, очень актуальны и востребованы наблюдательные исследования реальной клинической практики.

В одном из таких исследований [21], результаты которого опубликованы в 2018 г., В.К. Martinez и соавт. ретроспективно проанализировали базу данных US MarketScan и отобрали «хрупких» пациентов с ФП в возрасте ≥ 65 лет, не получавших пероральных антикоагулянтов в течение последних 12 месяцев. Для верификации синдрома СА использовали диагностический алгоритм Johns Hopkins Claims-based Frailty Indicator; пациентов считали «хрупкими» при индексе ≥ 0,20. Пациентам назначали либо варфарин, либо один из трех ППОАК, при этом каждому пациенту из группы дабигатрана (n = 1350), ривароксабана (n = 2635) и апиксабана (n = 1392) была подобрана соответствующая «пара» из группы варфарина по показателю предрасположенности, то есть выполнена псевдорандомизация. Таким образом, всего в исследовании принимали участие 10 754 «хрупких» пациента с ФП.

Через два года наблюдения из трех ППОАК только терапия ривароксабаном сопровождалась значимым снижением риска инсульта/системной эмболии на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49–0,95) и отдельно ишемического инсульта на 31% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48–0,99) при сопоставимом с варфарином риске большого кровотечения (ОР 1,04; 95% ДИ 0,81–1,32) и геморрагического инсульта (ОР 0,74; 95% ДИ 0,31–1,75) (рис. 2). Таким образом, результаты исследования В.К. Martinez и соавт. указывают на то, что в условиях реальной клинической практики у «хрупких» пожилых пациентов с ФП ривароксабан имеет наиболее благоприятный профиль эффективности и безопасности по сравнению с варфарином.

Заключение

Пожилым пациентам с ФП следует обязательно назначать пероральные антикоагулянты, при этом ППОАК являются эффективной и безопасной альтернативой варфарину у данной категории пациентов. Результаты трех РКИ с участием ППОАК, включая анализ подгрупп у пациентов ≥ 75 лет, свидетельствуют о том, что в целом их эффективность в предотвращении инсульта/СЭ либо не уступает, либо превосходит таковую варфарина, а риск большого кровотечения сопоставим или ниже, чем при лечении варфарином, при этом все ППОАК снижают риск геморрагического инсульта и внутричерепного кровоизлияния. Однако при интерпретации результатов РКИ важно учитывать характеристики пациентов и особенности исследуемой популяции. В исследовании ROCKET-AF участвовали пациенты с более тяжелым течением заболевания, при этом их характеристики в наибольшей степени соответствовали «портрету» российского пациента с ФП.

Отдельной, чрезвычайно значимой, но пока малоизученной проблемой является назначение антикоагулянтов «хрупким» пожилым пациентам. Данные об участии «хрупких» пациентов в клинических исследованиях очень ограниченны, а клинические рекомендации, регламентирующие назначение антикоагулянтов таким пациентам, в настоящее время отсутствуют. При этом имеются сведения, что «хрупким» пациентам с ФП антикоагулянты чаще не назначают, чем назначают, а синдром СА является одной из самых веских причин неназначения антикоагулянтов. Однако важно понимать, что синдром СА не является противопоказанием для назначения антикоагулянтов. Более того, учитывая более высокий риск инсульта и смерти у «хрупких» пациентов с ФП, они с большей вероятностью извлекут пользу от антикоагулянтной терапии, чем «крепкие» пациенты. Результаты наблюдательного исследования В.К. Martinez и соавт. показали, что в условиях реальной клинической практики у «хрупких» пациентов с ФП из трех ППОАК ривароксабан имеет наиболее благоприятный профиль эффективности и безопасности по сравнению с варфарином. Также необходимо отметить, что возможности использования ППОАК у «хрупких» пациентов с ФП требуют дальнейшего изучения. 

Публикация подготовлена при поддержке компании АО «БАЙЕР».
PP-XAR-RU-0082-1