Перспектива фотодинамической терапии в лечении гипертрофической формы онихомикоза

Введение

Онихомикоз – это инфекционное заболевание ногтевого аппарата, вызываемое патогенными грибами (дерматофитами, недерматофитами и дрожжами), клинически проявляющееся онихолизисом ногтевой пластины, ее утолщением и подногтевым гиперкератозом со значительными физическими, эстетическими и психосоциальными последствиями [1, 2].

К сожалению, терапия данной патологии зачастую является крайне малоэффективной, чему способствует ряд факторов, которые будут затронуты в этой статье. Лечение онихомикоза должно быть индивидуализировано в зависимости от тяжести заболевания, его формы, наличия сопутствующих заболеваний; должны учитываться побочные эффекты от применения тех или иных лекарственных средств, их взаимодействие [1, 3]. Некоторые недостатки монотерапии грибка ногтей включают потенциальную резистентность и трудность достижения высоких летальных концентраций препарата в пораженных участках, особенно в тяжелых случаях заболевания [4]. В пятилетнем слепом исследовании пациентов, достигших микологического излечения через 12 месяцев после монотерапии пероральным тербинафином или итраконазолом, у 23 и 53% пациентов соответственно наблюдались микологический рецидив или реинфекция [5]. К тому же применение системных антимикотиков (например, тербинафина) противопоказано при печеночной и почечной недостаточности, алкоголизме (риск гепатотоксического эффекта), угнетении костномозгового кроветворения, опухолях, болезнях обмена веществ, окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей. Известно также лекарственное взаимодействие тербинафина: ингибирует изофермент CYP2D6 и препятствует метаболизму таких препаратов, как трициклические антидепрессанты и селективные блокаторы захвата серотонина (дезипрамин, флувоксамин), бета₁-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), противоаритмические средства (флекаинид, пропафенон), ингибиторы МАО типа В (селегилин) и антипсихотические (хлорпромазин, галоперидол) [6].

В настоящее время существует приверженность назначению комбинированной терапии пациентам с онихомикозом. В частности, в нескольких работах рекомендовано назначение комбинации системных и местных антимикотиков при поражении ногтей по площади более 50–60% или в количестве более трех [5]. Предполагается, что комбинированная терапия обеспечивает антимикробный синергизм, более широкий противогрибковый охват с повышенной фунгицидной активностью и снижением резистентности, а также улучшение клинического лечения при использовании препаратов с разными механизмами действия или путями введения [7]. Однако исследования по комбинированной противогрибковой терапии онихомикоза редки, а самые последние обзоры датируются 1999–2006 гг. [8]. В этой статье мы рассмотрим фотодинамическую терапию (ФДТ) с применением подологической аппаратной обработки ногтевых пластин в качестве дополнительного метода лечения онихомикоза.

Этиология и эпидемиология онихомикоза

В России каждый пятый человек страдает той или иной формой грибковой инфекции, частота онихомикоза достигает около 5% (до 15 млн человек), причем практически каждое десятое посещение дерматолога связано именно с этой патологией, в то время как в Северной Америке – 2–13%, в Канаде – 6,5%, в Великобритании, Испании и Финляндии – 3–8% [9, 10]. Дерматофиты являются наиболее частыми инфекционными агентами онихомикоза, при этом виды Trichophyton rubrum (красный трихофитон) и T. mentagrophytes являются возбудителями 60–70% инфекций. Дрожжи вызывают примерно 20% онихомикозов, а недерматофиты – оставшиеся 10% [11].

Оценка эффективности фотодинамической терапии в лечении онихомикоза

Когда назначение системных антимикотиков невозможно или нежелательно, на помощь врачу-дерматовенерологу приходят аппаратные методы воздействия на пораженные ткани. Одним из крайне перспективных, а главное, безопасных методов является ФДТ с предварительной обработкой ногтевых пластин подологическим методом.

ФДТ – это трехкомпонентный неинвазивный метод лечения, в котором используется энергия света (чаще всего в качестве источника выступают фотодинамические лампы с определенным спектром), которая при взаимодействии с местным или системным фотосенсибилизатором приводит к выделению синглетного кислорода. Последний обладает мощным микоцидным эффектом [12].

In vitro

В 1978 г. С. Propst и L. Lubin продемонстрировали, что дерматофиты могут быть фоточувствительны in vitro к гетероциклическим красителям. Тогда исследователи наблюдали, что профлавин и синий свет (455 нм) были эффективны в отношении уничтожения T. mentagrophytes и Microsporum gypseum [13].

В двух исследованиях in vitro T.G. Smijs и соавт. [14, 15] продемонстрировали фунгицидное действие ФДТ на T. rubrum с использованием порфириновых фотосенсибилизаторов (Sylsens B и монометиловый эфир дейтеропорфирина), активируемых широкополосным красным или белым светом. Они наблюдали положительный эффект от воздействия, который сохранялся в течение нескольких недель после ФДТ. Более того, микоцидное действие наблюдалось на разных стадиях роста грибов, хотя и с интересными различиями чувствительности: споры в суспензии были более восприимчивы, чем колонии грибов в жидкой культуре. Тот факт, что ФДТ разрушает гифы и инактивирует споры грибов, важен для установления его потенциального использования в качестве лечения поверхностных микозов. В клинической ситуации споры являются причиной возникновения инфекции и часто сохраняются и выживают в коже после лечения, способствуя повторному заражению [15].

Адгезия дерматофитных грибов к ороговевшим тканям имеет принципиальное значение в патогенезе дерматофитий. Чтобы исследовать результаты ФДТ в ситуации, аналогичной клинической, T.G. Smijs и соавт. культивировали T. rubrum на модели ex vivo с использованием рогового слоя человека [17]. Исследователи заметили, что по сравнению с результатами работ in vitro чувствительность зрелого мицелия к ФДТ снизилась, а конидий – нет. ФДТ с использованием Sylsens B 160 мкМ и красного света (108 Дж/см²) оказывала фунгицидный эффект только в 65% случаев, однако этот показатель увеличивался до 90% при добавлении в инкубационную смесь ингибитора фермента кератиназы. Те же авторы обнаружили, что при безуспешности фотодинамического ингибирования фотосенсибилизатор не проникал через клеточную стенку гриба [17].

H. Kamp и соавт. [18] наблюдали снижение почти на 50% роста T. rubrum in vitro при использовании 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) в качестве фотосенсибилизатора. Фунгистатический эффект может быть обусловлен тем, что АЛК является гидрофильной молекулой. Следовательно, ее всасывание и метаболизм T. rubrum происходили крайне медленно: первое образование протопорфирина IX (PpIX) наблюдалось только через 10–14 дней инкубации. Увеличение липофильности АЛК путем этерификации, вероятно, улучшит ее диффузию, поглощение и конверсию T. rubrum [18]. Данное наблюдение крайне важно, основа фотосенсибилизатора должна быть липофильна для лучшего проникновения в клетку гриба.

In vivo

Клинический опыт использования ФДТ в лечении онихомикоза небольшой, а стандартизированного протокола не существует. В большинство этих исследований включены пациенты, у которых предыдущее противогрибковое лечение оказалось неэффективным, а также пациенты, у которых были противопоказания к системной антимикотической терапии. Во всех случаях использовали источник света, излучающий волны красного спектра, которые не поглощаются гемоглобином и могут более глубоко проникать в живые ткани, – условие, которое необходимо соблюдать при терапии инфекций ногтей. В качестве лампы, наиболее часто используемой в этих исследованиях, применяли светодиод (LED) с длиной волны 630 ± 10 нм (актилит). Светодиоды компактны, требуют меньше энергии для излучения света желаемой длины волны, не вызывают термического повреждения биологических тканей и предназначены для генерации нескольких длин волн [19].

Хотя эффект in vitro является чаще всего фунгистатическим, наиболее часто используемым в литературе фотосенсибилизирующим агентом была 20% АЛК или ее производное 16% метиламинолевулинат (МАЛ). Другими используемыми фотосенсибилизаторами были 2% метиленовый синий и производное гематопорфирина (Photogem) [12].

Большинство авторов сообщают о клиническом и микробиологическом излечении после ФДТ от 90 до 100%; однако этот процент снижается при последующем наблюдении. Эффективность ФДТ, по-видимому, зависит от предварительной обработки ногтя мочевиной и/или механической абразивной обработки для увеличения его проницаемости для фотосенсибилизирующего агента и активного устранения гиперкератоза [12]. Этот факт является крайне важным для включения ФДТ в терапевтические комплексы, ногтевой аппарат необходимо предварительно подготавливать.

Восприимчивость T. rubrum к ФДТ различна и зависит от стадии развития гриба. Мицелиальные формы менее подвержены воздействию, нежели споры грибов. В свою очередь, известно, что системная антимикотическая терапия эффективна именно в отношении мицелия, однако воздействие на споры остается недостаточным. Из этого следует, что лечение онихомикоза должно быть комплексным, необходимо воздействовать на все формы существования грибка, чтобы избежать рецидивов [16].

Фотосенсибилизатор хлорин е6

Особый интерес представляет краситель хлорин е6 в качестве агента для проведения ФДТ. Хлорины представляют собой порфирины с одной восстановленной связью. Они обладают выраженным поглощением в красной области спектра (в терапевтическом окне проницаемости тканей): ε680 = 0.4 х 10⁵ M^-1 см^-1 [20], низкой темновой токсичностью, долгим временем жизни триплетного состояния и высоким квантовым выходом генерации синглетного кислорода (Ф_Δ = 0,7) [21, 22]. Хлориновые фотосенсибилизаторы получаются двумя путями: модификацией хлорофилла, получаемого из растительного сырья, или химическим синтезом. Также следует отметить препараты на основе бактериохлорина, также хорошо поглощающего свет в красном диапазоне спектра: ε780 = 1.5 х 10⁵ M^-1 см^-1 [20]. Хлорин имеет более длинноволновую флуоресценцию, а также наибольшую константу скорости излучательного перехода и, по расчетам, будет иметь самую быструю безызлучательную релаксацию в основное состояние. Кроме того, хлорин имеет наибольшее время жизни синглетных возбужденных состояний. Так же как и у всех красителей порфиринового ряда, заместители у хлорина заметно влияют на фотофизические свойства молекулы [20–22]. В настоящее время используют липофильные формы хлорина e6, что важно при проникновении через клеточную стенку гриба.

К преимуществам фотосенсибилизатора хлорина е6 можно отнести следующие [23, 24]:

• максимум поглощения составляет 662 нм, что соответствует области оптической прозрачности для биологических тканей;
• высокая фотодинамическая активность;
• малая энергия активации (около 100 Дж/см²) при невысоких дозах введения;
• высокий квантовый выход синглетного кислорода;
• минимальная токсичность;
• возможность работы в красном и синем спект­рах.

Практическое исследование

На базе клиники «Кредэ Эксперто» при участии Центральной государственной медицинской академии Управления делами Президента РФ было проведено исследование. Пациенты мужского и женского пола в возрасте от 50 до 83 лет были разделены на две группы по 10 человек. В первой группе применяли ФДТ с хлорином е6. Во второй группе – комбинированную терапию в виде предварительной аппаратной обработки ногтевых пластин подологическим методом с применением кератолитика – 40% мочевины за семь дней до обработки, один раз в месяц (аппарат RUCK PODOLOG NOVA, фрезы SUDA, подологические щипцы и кюрета NIPPON NIPPERS) и ФДТ два раза в неделю в течение 13 месяцев. Наблюдение за пациентами после отмены терапии длилось шесть месяцев.

Критерии включения:

• диагноз «онихомикоз» (гипертрофическая форма с выраженным подногтевым гиперкератозом);
• поражение ногтевых пластин более 50% по площади или поражение более трех ногтевых пластин;
• индекс КИОТОС от 16 до 20 (рекомендована комбинированная терапия);
• прием пациентами не сочетаемых с системным тербинафином препаратов: трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (дезипрамин, флувоксамин), бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), противоаритмические средства (флекаинид, пропафенон), ингибиторы МАО В (например, селегилин) и антипсихотические (например, хлорпромазин, галоперидол) средства;
• индивидуальная непереносимость или нежелание принимать системную терапию антимикотиками;
• пациенты мужского или женского пола в возрасте от 50 до 83 лет;
• подписанное информированное согласие на участие в исследовании;
• положительный посев на мицелийобразующие грибы.

Критерии исключения:

• онкологические заболевания;
• острые инфекции;
• нарушение свертываемости крови;
• обострение тяжелых хронических заболеваний;
• индивидуальная непереносимость мочевины или хлорина е6.

Результаты. У пациентов второй группы наблюдалось значительно более быстрое улучшение клинической картины, полное отрастание здоровой ногтевой пластины (при локализации в области лунулы и проксимального валика) происходило в среднем за 13 месяцев, при этом в первой группе значительного улучшения не наблюдалось, индекс КИОТОС снижался в среднем с 20 до 14. При сильно выраженном подногтевом гиперкератозе (более 2 мм) положительной динамики вовсе не наблюдалось. Вероятно, это связано с глубоким поражением грибком и недостаточным проникновением препарата. Количество рецидивов во второй группе после шести месяцев отмены лечения составляло около 20%.

Заключение

Фотодинамическая терапия онихомикоза эффективна только в составе терапевтического комплекса. Необходимо подготавливать ногтевой аппарат к воздействию ФДТ, истончать ногтевую пластину и удалять подногтевой гиперкератоз. Врач-дерматовенеролог должен находить индивидуальный подход к каждому случаю онихомикоза, не ограничиваться только классическими методами в виде таблеток и растворов, ведь проблема резистентности и малоэффективности данного лечения с каждым годом возрастает. Фотодинамическая терапия – это достойный, неинвазивный, безопасный метод, который позволит значительно сократить время проводимой терапии и снизить количество рецидивов. Однако применять ФДТ желательно только в составе терапевтического комплекса.