количество статей
5275
Загрузка...
Клинические случаи

Перспективы химиопрофилактики рака молочной железы

В.Н. Коновалова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №3. 2008
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Ежегодно накапливаются новые сведения о генах, ответственных за индукцию злокачественного процесса, факторах риска рака, в том числе приобретенных в течение жизни, ферментных системах, участвующих в нейтрализации канцерогенных агентов, а также продуктах, стимулирующих защитные и антиоксидантные процессы, которые помогают противостоять перерождению нормальных клеток.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, молочная железа, химиопрофилактика, эстроген, постменопауза, Индинол
Ежегодно накапливаются новые сведения о генах, ответственных за индукцию злокачественного процесса, факторах риска рака, в том числе приобретенных в течение жизни, ферментных системах, участвующих в нейтрализации канцерогенных агентов, а также продуктах, стимулирующих защитные и антиоксидантные процессы, которые помогают противостоять перерождению нормальных клеток.
Таблица 1. Факторы риска рака молочной железы (1, 19)
Таблица 1. Факторы риска рака молочной железы (1, 19)

Национальный институт рака в США в течение последних 25 лет оказывает поддержку проведению клинических исследований по профилактике рака, в которых изучаются натуральные и синтетические агенты. В исследованиях I фазы уточняются дозозависимая безопасность и токсичность препарата, в исследованиях II фазы – эффективность в небольшой популяции высокого риска для определенных опухолей или при наличии их биомаркеров, III фаза – это крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования на большой популяции. Целью этих исследований является предотвращение, остановка или обратное развитие процессов канцерогенеза или прогрессии предраковых клеток (11).

Тот факт, что частота рака возрастает параллельно с экономическим развитием, указывает на то, что в процессах канцерогенеза играют роль и факторы окружающей среды. Около 20 лет назад было сделано предположение, что факторы образа жизни, такие как курение и особенности питания, представляют до 70% риска рака (9). Далее была доказана роль избыточной массы тела в смертности от рака – до 20% случаев смерти у женщин связано с ожирением (6). Отмечена обратная зависимость между потреблением определенных овощей и фруктов и риском рака, что стимулировало исследователей к поиску и уточнению защитных агентов. Также доложено об этнических различиях частоты некоторых злокачественных опухолей: частота рака молочной железы ниже у азиатских женщин в сравнении с белыми американками. Результаты миграционных исследований постулируют основную роль особенностей питания в этиологии рака: так, частота рака молочной железы у японок, переехавших на постоянное место жительство в США, возрастает до показателей коренного населения. На основании полученных новых данных и была разработана программа Института рака по поиску синтетических и натуральных биоактивных компонентов пищи, гормональных факторов и факторов образа жизни для снижения риска. Поскольку рак молочной железы у женщин и рак простаты у мужчин вместе составляют около трети всех случаев рака и восьмую часть общей смертности, то именно для профилактики этих заболеваний и ведется большинство превентивных исследований. Уже в конце прошлого века рак молочной железы занял лидирующую позицию среди всех злокачественных новообразований у женщин. В США заболеть раком молочной железы рискует одна из восьми женщин в течение своей жизни; в Европейском Союзе такому риску подвержена одна из 12, в Японии – одна из 80 в возрасте до 95 лет. При этом до 95% новых случаев рака являются спорадическими. Наш обзор будет посвящен молочной железе. Иллюстрацией всего вышесказанного являются установленные факторы риска рака молочной железы (таблица 1). Здесь и генетические факторы, и гормональные, и особенности образа жизни.

Молочная железа является орга­ном-мишенью для половых гормонов, а гормонозависимый рак молочной железы считается доминирующим над гормонально-независимым и наследственно обусловленным. Риск рака молочной железы в целом ассоциируется с воздействием эстрогенов и наличием эстрогеновых и прогестероновых рецепторов на раковых клетках. Так, долгое время считалось, что эстрогены индуцируют злокачественное перерождение клеток. Но позже было показано, что в молочной железе эстрадиол выступает в качестве промотора, усиливая рост уже существующих раковых клеток (23). Следующим этапом исследований стало выяснение факта, что эстрадиол и эстрон, 2 мощных эстрогена, составляют только 10-15% от всего количества эстрогеновых производных в клетке, а 85-90% – это метаболиты эстрогенов (21). Окисление до 2-, 4- или 16α-гидроксипроизводных является одним из основных путей метаболизма эндогенных стероидов в молочной железе.

2-гидроксиэстрогены синтезируются при участии ферментов CYP1A1 и в меньшей – CYP3A в печени, в других тканях – CYP1A1, в наибольшем количестве они содержатся в ткани молочной железы. В ответ на компоненты пищи и сигаретный дым синтезируется большое количество CYP1A1 в печеночных микросомах, это индуцибельный фермент. Уровень 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) в моче снижается при ожирении и на фоне богатой жирами диеты, повышается на фоне умеренной физической активности, диеты, богатой белками и клетчаткой, а также при потреблении соевых продуктов, семян льна, омега-3 жирных кислот и овощей семейства крестоцветных, содержащих индол-3-карбинол. Курение повышает уровни 2-ОНЕ1, однако, снижение эстрогеновых влияний способствует возрастанию частоты остеопороза, сердечно-сосудистых и других заболеваний, связанных с курением.

Влияние 2-гидроксиметаболитов на клеточную пролиферацию невелико. 2-ОНЕ1 является слабым эстрогеном, в большей степени антиэстрогеном: связываясь с эстрогеновыми рецепторами, 2-ОНЕ1 может оказывать блокирующее действие, что не дает более мощным производным эстрогенов воздействовать на клетку (4, 14).

2-гидроксиметаболиты являются сильными антиоксидантами, защищающими организм от перекисного окисления липидов и повреждения ДНК, что позволяет отнести их к «хорошим» противораковым эстрогенам. Они также индуцируют апоптоз в раковых клетках. Образующиеся в результате метилирования при участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) 2-метоксиэстрогены обладают физиологическими апоптотическими и антиканцерогенными свойствами, в высоких дозах они применяются в терапии рака молочной и предстательной желез (16).

Свойства 4-гидроксиметаболитов в основном изучались в исследованиях in vitro. Было показано, что они являются агонистами эстрогенов, но их относительные концентрации низки, поэтому их влияние на риск рака меньше по сравнению с 2- и 16-гидроксипроизводными. Карциногенное действие 4-гидроксиэстрона может объясняться влиянием их токсических хиноловых метаболитов, индукцией продукции свободных супероксидных радикалов и повреждением ДНК вследствие разрыва связей между молекулами и образования депуринизированных оснований, в меньшей степени – свойствами агонистов эстрогенов (7). Кроме этого, 4-гидроксипроизводные могут превращаться в метаболиты, которые взаимодействуют с ДНК и вызывают канцерогенные мутации (24).

16α-гидроксиэстрон является мощным агонистом эстрогенов, предшественником эстриола у взрослых небеременных женщин. Он образуется при помощи фермента CYP3А в печени и клетках-мишенях. Ежедневное потребление 300 мл грейпфрутового сока снижает активность фермента на 40%, а богатая клетчаткой диета способствует снижению экскреции 16-ОНЕ1.

Митогенность 16-ОНЕ1 в 2 раза выше таковой эстрадиола, так как 16α-ОНЕ1 может ковалентно необратимо связываться с локусами эндоплазматического ретикулума наряду со связыванием с ядерными эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает стимуляцию на протяжении дней, а не часов, при этом эффект сохраняется до момента деградации связывающих белков. При сравнении способности метаболитов вызывать трансформацию клеток было показано, что под влиянием 16α-ОНЕ1 происходит незапланированный синтез ДНК, пролиферация и рост. В раковых клетках отмечена повышенная активность CYP3A. При долговременном изучении пролиферации в культуре эстроген-рецептор-позитивных раковых клеток была показана персистенция пролиферации под влиянием 16α-ОНЕ1. Подобное возрастание клеточной пролиферации и оказываемый генотоксичный эффект являются механизмами индукции развития рака под влиянием вирусов, канцерогенов и онкогенов, связанных с раком молочной железы (4, 14).

Было выдвинуто предположение, что женщины, у которых метаболизм эстрогенов проходит преимущественно по пути 16-гидроксилирования, более подвержены риску рака молочной железы. Концентрация 2- и 16-гидроксипроизводных в органах-мишенях определяется внутрипеченочной активностью ферментов цитохрома Р450 CYP1A1 и CYP3A. Высокая активность CYP3A связана с возрастанием риска рака молочной железы в 2 раза у женщин репродуктивного возраста и в 6 раз у женщин в постменопаузе (3).

По данным исследований Bradlow и других специалистов, изучавших уровни 2- и 16α-гидроксиме­таболитов эстрогенов в моче у здоровых женщин и больных раком молочной железы, был сделан вывод, что соотношение 2/16α менее 2 можно рассматривать как своеобразный биомаркер риска рака молочной железы (показатель внутренней эстрогеновой активности). При этом преобладание пути 2-гидроксилирования в метаболизме эстрогенов снижает риск инвазивного рака молочной железы (4, 15, 17). Однако не всеми авторами поддерживается эта гипотеза.

В пользу теории Bradlow о защитном влиянии 2-гидроксиметаболитов и значимости определения соотношения 2/16α свидетельствует тот факт, что прослеживаются этнические особенности уровней метаболитов эстрогенов в моче. По данным Falk, соотношение 2/16α было ниже у западных женщин по сравнению с азиатками, у которых риск рака молочной железы в популяции в несколько раз ниже. При этом у женщин западной популяции в пременопаузе соотношение 2/16α было на 20% ниже из-за низкого уровня 2-ОНЕ1, а в постменопаузе – на 23% ниже. По мнению этого автора, соотношение 2/16α может служить маркером влияния образа жизни на метаболизм эстрогенов (10). По-видимому, необходимо изучение генетического полиморфизма ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов, что поможет в обследовании и лечении пациенток группы риска.

Тем не менее, многие исследователи разделяют точку зрения, что соотношение 2/16 и уровни основных эстрогенов в моче дают врачу возможность выявить пациентов с высоким риском развития рака молочной железы. Изменение образа жизни, умеренные физические нагрузки, снижение массы тела, прием антиоксидантов, отказ от курения, прием фолиевой кислоты и фитоэстрогенов повышают активность ферментов, ответственных за образование «хороших» эстрогенов и, соответственно, предоставляют женщинам возможность снизить риск рака молочной железы нефармакологическими методами.

В последнее время внимание исследователей привлечено к вопросам диетической модуляции показателей соотношения метаболитов эстрогенов и, соответственно, риска рака молочной железы. Широкий спектр микронутриентов и гормонов обладает значительной противораковой активностью: дегидроэпиандростерон, индолы, изотиоцианаты и производные изофлавоноидов. Эти соединения вмешиваются в действие циклинов и инициируют процессы апоптоза, а также изменяют метаболизм эстрогенов в благоприятном направлении – преимущественном образовании 2-гидроксипроизводных. Как уже было сказано ранее, фермент, участвующий в их образовании, является индуцибельным (4, 14).

Применение индол-3-карбинола как противоопухолевого средства в отношении рака молочной железы было начато в 1995 году. Он содержится в овощах семейства крестоцветных (брокколи, цветная и белокочанная капуста, репа и горчица) и индуцирует активность CYP1A1, повышая концентрацию 2-гидроксипроизводных эстрогенов у женщин, и ингибирует образование канцерогенных хинонов и полухинонов. Тем самым снижается частота и риск рака молочной железы за счет гибели опухолевых клеток и профилактики их дальнейшего образования (4, 14). Помимо антиэстрогенового влияния, подавления пролиферации, инвазии и ангиогенеза в раковых клетках, индол-3-карбинол модулирует сигнальные пути, блокирует антиапоптотические пути в эпителиальных клетках и стимулирует апоптоз (18). Также он блокирует клеточный цикл на стадии G1/S, вследствие чего он был отнесен к цитостатическим агентам (12). Отмечено антиоксидантное влияние индол-3-карбинола за счет стимуляции активности глутион-S-трансферазы (11).

Следовательно, прием индол-3-кар­бинола в дозе 300-400 мг/сут.  –
многообещающий метод химиопрофилактики рака молочной железы. Так, в национальном популяционном случай-контроль-исследовании в Швеции было показано практически двукратное снижение относительного риска рака молочной железы у женщин с высоким потреблением овощей семейства крестоцветных (20). Доложено об успешном применении индол-3-карбинола в дозе 300-600 мг/сут. вместе с Тамоксифеном в схеме химиопрофилактики рака молочной железы (22).

В 2005 году в США была проведена I фаза исследований по применению индол-3-карбинола у женщин высокого риска рака молочной железы (наличие семейного анамнеза рака и индекс Gail более 1,67), некурящих и не принимавших комбинированные оральные контрацептивы или заместительную гормонотерапию. По данным этого исследования был сделан вывод, что прием 400 мг/сут. индол-3-карбинола способствует 4-кратному повышению активности фермента CYP 1A, что обеспечивает повышение уровня 2-гидроксиэстрогенов в среднем на 66%, обладающих проапоптотическим и антипролиферативным действием. При этом выявлены достоверные различия уровней 2-гидроксиметаболитов и соотношения 2/16α при сравнении с исходными показателями и группой плацебо. Также было отмечено, что индол-3-карбинол стимулирует активацию антиоксидантных ферментных систем и обладает мембраностабилизирующим свойством. При увеличении дозы индол-3-карбинола его эффективность не возрастала. Модулирующего влияния на активность CYP3A, ответственного за образование 16α-ОНЕ1, зарегистрировано не было. Препарат хорошо переносился, на фоне его приема не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Также не было отмечено влияния на уровни эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона, тиреотропного гормона и глобулина, связывающего половые стероиды: их исходные показатели и в конце исследования достоверно не различались (18).

В настоящее время продолжается изучение защитных свойств индол-3-карбинола. Так, было показано, что употребление от 3 до 5 блюд из овощей семейства крестоцветных в неделю позволяет снизить почти на 40% рак предстательной железы у мужчин (8). По данным эпидемиологических исследований, употребление большого количества крестоцветных способствует снижению частоты рака легких (13) и неходжкинской лимфомы (25), доложено о защитном влиянии на желудочно-кишечный тракт (5), появляются данные о регрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (3).

В России индол-3-карбинол выпускается под названием Индинол («МираксФарма», Россия), поэтому и нашим соотечественникам теперь доступна химиопрофилактика раковых заболеваний. В одной капсуле содержится 100 мг индол-3-карбинола, препарат назначается по 2 капсулы 2 раза в день во время еды. Также в нашей стране стало возможным изучение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче с подсчетом их соотношения с использованием тест-системы
Estramet 2/16α ELISA.

Таким образом, в последние 50 лет выявление факторов риска является одной из наиболее важных задач медицины для поддержания общественного здоровья. Клинические исследования остаются золотым стандартом подтверждения гипотез, основанных на эпидемиологических данных и результатах экспериментов, включая изучение роли биоактивных компонентов пищи для снижения риска рака. По-видимому, в будущем клинические исследования будут базироваться на междисциплинарных медицинских направлениях, объединяющих молекулярную биологию, генетику, клиническую онкологию, общественное здоровье, нанотехнологические, поведенческие и другие науки. Наиболее желаемой стратегией для снижения заболеваемости раком остается ранняя диагностика, для чего необходимо выявление «полезных биомаркеров» для предотвращения и лечения рака. Поскольку от момента возникновения злокачественных клеток до развития их в диагностируемую опухоль может пройти довольно длительный период времени, годы или десятилетия, становится особенно ценным предложение оценить риск развития рака с помощью объективного метода как можно раньше. Для молочной железы простой неинвазивный тест на соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в моче позволяет провести раннее выявление риска рака и обеспечить нетоксическую и допустимую по стоимости и эффективности диетическую модификацию этого риска путем повышения употребления овощей семейства крестоцветных или в виде приема препарата (Индинол, «МираксФарма»). Все вышесказанное в комплексе позволит повысить уровень общественного здоровья и повлиять на качество жизни. Требуются и дальнейшие исследования, особенно длительные – проспективные, желательно, с изучением полиморфизма генов ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов, в которых будет оценено снижение риска. Необходимо проведение крупных популяционных исследований для уточнения превентивной роли биоактивных компонентов пищи, таких как индол-3-карбинол.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, молочная железа, химиопрофилактика, эстроген, постменопауза, Индинол

1. American Cancer Society. Breast cancer facts and figures 2003-2004. - http://www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2003BrFPWSecured.pdg.
2. Bell MC. et al. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN // Gynecol Oncol. – 2000. – Vol. 78. – P. 123-129.
3. Bland J. Nutritional endocrinology: the estrogen-testosterone-progesterone connection to hypothalamus, pituitary, adrenal, thyroid and endocrine pancreas function // Breakthrough Approaches For Improving Adrenal and Thyroid Function. – Gig Harbor: Metagenics, Inc. – 2002. – P. 131 - 132.
4. Bradlow H.L.et al. Effect of pesticides on the ratio of 16α/2-hydroxyestrone: a biologic marker of breast cancer risk // Environ. Health. Perspect. – 1995. – Vol. 103 (7). – P. 147 - 150.
5. Bringnall M.S. et al. Prevention and treatment of cancer with indole-3-carbinol // Altern Med Rev. – 2001. – Vol. 6(6). – P. 580-589.
6. Calle E.E. et al. Overweight, obesity and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 1625-1638.
7. Chen Z.H. et al. 4-Hydroxyestradiol induces oxidative stress and apoptosis in human mammary epithelial cells: possible protection by NF-kappaB and ERK/MAPK // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 2005. – Vol. 208 (1). – P. 46 - 56.
8. Cohen J.H. et al. Fruit and vegetables intakes and prostate cancer risk // J Natl Cancer Inst. – 2000. – Vol. 92. – P. 61-68.
9. Doll R., Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today // J Natl Cancer Inst. – 1981. – Vol. 66. – P. 1191-1208.
10. Falk R.T. et al. Urinary estrogen metabolites and their ratio among Asian American women // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. – 2005. – Vol. 14 (1). – P. 221 - 226.
11. Greenwald P. Clinical trials in Cancer prevention: current results and perspectives for the future // J Nutr. – 2004. – Vol. 134. – P. 3507-3512.
12. Jump S.M. et al. N-Alkoxy derivatization of indole-3-carbinol increases the efficacy of the G1 cell cycle arrest and of I3C-specific regulation of cell cycle gene transcription and activity in human breast cancer cells // Biochem Pharmacol.- 2008. – Vol. 75(3). – P. 713 – 724.
13. London S.J. et al. Isothiocyanates, glutation-S-transferase M1 and T1 polymorphisms and lung cancer risk: a prospective study of men in Shanghai, China // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 724-729.
14. Lord R.S. Bongiovanni B., Bralley JA. Estrogen metabolism and diet-cancer connection: rationale for assissing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites // Alternative Medicine Review. – 2002. – Vol. 7 (2). – P. 112 - 129.
15. Meilahn E.N. et al. Do urinary oestrogen metabolites predict breast cancer? Guernsey III cohort follow-up // Br. J. Cancer. - 1998. – Vol. 78. – P. 1250 - 1255.
16. Mueck A.O. Breast cancer: are estrogen metabolites carcinogenic? // The VII th International Menopause Society Workshop, book of abstracts. – 2007. – P. 6.
17. Muti P. et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alphahydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women // Epidemiology. – 2000. – Vol. 11. – P. 635 – 640.
18. Reed G.E. et al. A phase I study of indole-3-carbinol in women: tolerability and effects //Cancer Epidemiol Biomarker Prev. – 2005. – Vol. 14 (8). – P. 1953 – 1960.
19. Speroff L., Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 7th edition // 2005. – Lippincott Williams&Wilkins. – 1334 P.
20. Terry P. et al. Brassica vegetables and breast cancer risk // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2975 - 2977.
21. Thijssen J.H.H. Local biosynthesis and metabolism of estrogens in human breast // Maturitas. – 2004. – Vol. 49. – P. 25-33.
22. Ueng Q. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alfa signaling in human tumor cells // J. Nutr. – 2000. – Vol. 130. – P. 2927 - 2931.
23. Yager J.D., Davidson NE. Estrogen carcinogenesis in breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 19 (354:3). – P. 270-282.
24. Yue W. et al. Genotoxic metabolites of estradiol in breast: potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2003. – Vol. 86 (3-5). – P. 77 - 86.
25. Zhang S.M. et al. Intakes of fruits, vegetables and related nutrients and the risk of non-Hodgkin’s lymphoma among women // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2000. – Vol. 9. – P. 477-485.