Первичная и вторичная панкреатическая недостаточность: принципы диагностики и лечения с точки зрения Европейских рекомендаций 2025 года

Введение

Первоначальное представление об экзокринной панкреатической недостаточности (ЭкзПН) как исключительно о снижении панкреатической секреции при заболеваниях поджелудочной железы (ПЖ) в последние годы изменилось. Современный подход рассматривает внешнесекреторную недостаточность в рамках синдрома мальабсорбции и включает как снижение экзокринной функции поджелудочной железы, так и снижение активности панкреатических ферментов в просвете тонкой кишки ниже уровня, необходимого для нормального переваривания и всасывания питательных веществ [1].

Помимо таких причин ЭкзПН, как острый и хронический панкреатит, рак ПЖ, хирургические вмешательства и муковисцидоз, в настоящее время рассматривают и другие заболевания и состояния, не связанные с разрушением паренхимы поджелудочной железы, такие как целиакия, бариатрические операции, воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания желудка, печени, почек.

Нарушение секреции панкреатических ферментов развивается вследствие потери нормально функционирующей паренхимы ПЖ при панкреонекрозе, фиброзе, резекции, обструкции панкреатического протока или вследствие сниженной парасимпатической (вагусной) или гормональной (низкий уровень холецистокинина и секретина) стимуляции на фоне операций в гастродуоденальной зоне. Изменение анатомии и заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут влиять на активацию панкреатических ферментов в просвете тонкой кишки вследствие снижения секреции энтерокиназы тонкой кишки или изменения значения внутрипросветного рН ниже оптимального для активации ферментов (норма – выше 4) [2–4].

Независимо от причины дефицит секреции и/или активности панкреатических ферментов приводит к нарушению переваривания и всасывания нутриентов в тонкой кишке с вариабельными клиническими проявлениями синдрома мальабсорбции, которые уменьшаются на фоне адекватной заместительной ферментной терапии (ЗФТ). В тяжелых случаях помимо гастроэнтерологической симптоматики (диарея, обильный стул с неприятным запахом, стеаторея, метеоризм, постпрандиальная боль в животе) развиваются выраженная потеря веса, саркопения, остеопороз, анемия [5, 6].

Клинические проявления мальабсорбции не являются специфичными для ЭкзПН, поэтому для постановки диагноза необходим комплексный подход с учетом наличия заболеваний и перенесенных операций, оценкой секреции и активности панкреатических ферментов, клинических и лабораторных признаков трофологической недостаточности, а также функции ПЖ.

В настоящее время для оценки функции ПЖ в клинической практике применение прямых методов исследования (связанных с дуоденальным зондированием или канюляцией панкреатического протока) не рекомендуется, хотя они позволяют точно оценить стимулированную панкреатическую секрецию (золотой стандарт), но не определяют активность ферментов в просвете кишечника и являются инвазивными, дорогостоящими и малодоступными.

В клинической практике для оценки экзокринной функции ПЖ рекомендуются неинвазивные тесты, такие как определение панкреатической фекальной эластазы1 (FE-1) в кале и дыхательный тест с ¹³С-мечеными смешанными триглицеридами (¹³С-СТГ). Для диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ уровень панкреатической эластазы в кале должен составлять менее 200 мкг/г, уровень ниже 100 мкг/г считается признаком тяжелой недостаточности. Однако этот тест имеет невысокую специфичность: чувствительность и специфичность его при значении 200 мкг/г составили 96 и 11,3%, при уровне не менее 100 мкг/г – 90 и 28,9% соответственно. Для диагностики стеатореи классическим методом является 72-часовой тест определения коэффициента абсорбции жира (в норме 93% и более), однако этот метод является сложным и неудобным в исполнении. ¹³С-СТГ в настоящее время также не является общедоступным [7–9].

Независимо от причины развития при ЭкзПН необходимо назначение ЗФТ. Рекомендуется назначение препаратов панкреатина в виде микрогранул размером менее 2 мм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Сегодня этому требованию соответствуют только минимикросферы (Креон®).

В большинстве современных национальных руководств рекомендуется начать ЗФТ с дозы 40 000– 50 000 ЕД липазы во время основных приемов пищи и дозы 20 000–25 000 ЕД во время перекусов. Начальная доза ферментов для детей рассчитывается по массе тела (500–2500 ЕД липазы/кг/сут). Рандомизированные клинические исследования по сравнению различных доз ферментов не проводились.

При отсутствии эффекта доза фермента должна быть увеличена в два-три раза. Индивидуально решается вопрос о целесообразности добавления антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы для оптимизации уровня рН химуса, попадающего в тонкую кишку. Необходимо исключить наличие других гастроэнтерологических заболеваний, симптомы которых могут быть похожи на ЭкзПН. ЗФТ современными препаратами панкреатина имеет хороший профиль безопасности, частота побочных явлений в большинстве исследований соответствовала плацебо [1, 10, 11].

ЭкзПН при хроническом панкреатите

Частота ЭкзПН при хроническом панкреатите (ХП) зависит от продолжительности, тяжести и этиологии заболевания и оценивается в пределах от 20 до 90%. По данным поперечного мультицентрового исследования, в Испании распространенность ЭкзПН составила 64,1% при медиане анамнеза панкреатита 58,7 месяца [37,7–95,4]. В группе пациентов с ЭкзПН по сравнению с пациентами, страдающими хроническим панкреатитом без ЭкзПН, были отмечены достоверно более низкие уровни индекса массы тела, витамина А (0,44 мг/л [0,35–0,57] и 0,53 [0,47–0,63]; p = 0,048) и витамина Е (11,2 ± 5,0 мкг/мл  и 14,4 ± 4,3 мкг/мл соответственно; p = 0,03) [12].

Поперечное мультицентровое исследование на основе базы данных Скандинаво-Балтийского панкреатического клуба, включавшее 1869 пациентов с хроническим панкреатитом, показало наличие ЭкзПН в 45,4% случаев. Основными факторами, ассоциированными с развитием ЭкзПН, были курение, стеноз общего желчного протока, операции билиарного стентирования и резекции ПЖ [13]. В исследовании, включавшем пациентов с хроническим и рецидивирующим острым панкреатитом, которое продолжается в настоящее время в Северной Америке (NAPS2), распространенность ЭкзПН (оценивалась по уровню FE-1), по предварительным данным, составила 33%. Наиболее частыми симптомами были диарея или неоформленный стул, вздутие живота, стеаторея, снижение веса, признаки дефицита витаминов [14].

В патогенезе ЭкзПН основное значение придается прогрессирующему снижению функционально-активной паренхимы ПЖ вследствие фиброза. Другим фактором развития ЭкзПН может быть обструкция главного панкреатического протока вследствие стеноза или кальцификации. Стеаторея и креаторея появляются только при снижении секреции панкреатической липазы и трипсина менее 10% от нормы [15].

Уменьшение ПЖ вследствие ее атрофии, которое определялось как суммарный осевой размер менее 31 мм у женщин и 37,5 мм у мужчин, показало хорошую специфичность для диагностики ЭкзПН (0,89 для мужчин и 0,96 для женщин), однако имело довольно низкую чувствительность [16].

Метаанализ исследований, включавших суммарно данные по 6522 пациентам с аутоиммунным панкреатитом (АИП), показал распространенность ЭкзПН 45% (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 32,9–57,4) [17]. Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Швеции, выявило экзокринную панкреатическую недостаточность в 32 (72,7%) из 44 случаев, в 52,3% случаев – тяжелой степени (FE-1 менее 100 мкг/г). Медиана наблюдения составила 62 месяца, без значительной динамики экзокринной недостаточности [18]. Ретроспективное когортное мультицентровое исследование, проведенное в Италии, показало развитие ЭкзПН в 59,2% случаев из  54 обследованных пациентов с АИП первого и второго типов, при этом не было значимых отличий в частоте и степени тяжести ЭкзПН между первым и вторым типом аутоиммунного панкреатита [19].

Метаанализы рандомизированных клинических исследований показали, что ЗФТ значительно улучшает абсорбцию жиров и белков при ЭкзПН, приводя к повышению коэффициента всасывания жиров и азота по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с плацебо, повышению уровня ретинол-связывающего белка, преальбумина сыворотки крови. Улучшение трофологического статуса и уменьшение выраженности желудочно-кишечных симптомов (вздутие и боль в животе) на фоне заместительной терапии положительно влияют на качество жизни [20].

ЗФТ ассоциируется с небольшим количеством побочных реакций и хорошо переносится пациентами с ЭкзПН. Частота развития побочных эффектов сопоставима с плацебо. Наиболее частыми побочными явлениями были головная боль, рвота и диарея. В долгосрочных исследованиях сообщалось о незначительных побочных явлениях, среди которых наиболее часто встречались желудочно-кишечные симптомы. Серьезные побочные реакции были редкими и несвязанными с лечением [21, 22]. Фиброзирующая колонопатия была зарегистрирована только у пациентов с муковисцидозом на фоне заместительной терапии, но не у пациентов с хроническим панкреатитом [23, 24].

Наблюдательные исследования указывают на связь между ЭкзПН и общей заболеваемостью и смертностью у пациентов с ХП. Назначение ЗФТ может улучшать долгосрочные результаты хирургического лечения хронического панкреатита, в частности снижать смертность, как показало исследование немецких авторов, в котором отсутствие назначения ЗФТ при выписке из стационара после операции по поводу ХП было связано с повышенным риском смерти в течение периода наблюдения от одного месяца до 12 лет (в среднем 5,3 года) [25].

Остеопороз наблюдается примерно у 21% пациентов с ХП вследствие нарушения абсорбции жирорастворимых витаминов, что приводит к риску переломов. ЗФТ в этом случае играет важную роль, улучшая абсорбцию витамина D и снижая риск развития остеопении и остеопороза [26, 27].

В настоящее время нет единого мнения по алгоритму долгосрочного наблюдения за пациентами с ЭкзПН вследствие ХП и методов динамического контроля дефицита питательных веществ и микронутриентов. В экспертных руководствах предлагается проводить комплексную оценку, включающую клинические симп­томы, антропометрические, инструментальные и лабораторные показатели трофологического статуса, каждые шесть месяцев [1, 28].

Для первичного скрининга недостаточности питания предлагается использовать оценку клинических симптомов, связанных с мальабсорбцией (постпрандиальная боль в животе, вздутие, изменение консистенции и кратности стула), антропометрические методы (индекс массы тела, окружность середины плеча, отношение окружности талии к окружности бедер, толщина кожно-жировой складки) и такие инструменты, как индекс пищевого риска (Nutritional Risk Screening, NRI), рекомендуемый Европейским обществом клинического питания и метаболизма (ESPEN), или Универсальный скрининговый инструмент для выявления неполноценности питания (Malnutrition Universal Screening Tool, MUST), рекомендуемый Британской ассоциацией парентерального и энтерального питания (BAPEN). Оба этих скрининговых инструмента включают первоначальную оценку индекса массы тела, непреднамеренного похудания более чем на 5–10% от массы тела за последние три – шесть месяцев, а также сопутствующие заболевания, влияющие на возможность полноценного питания или приводящие к повышению потребности в нутриентах.

Более детальная и серьезная оценка нутритивного статуса пациента включает исследование ключевых лабораторных маркеров, таких как общий анализ крови (для определения анемии, снижения абсолютного числа лимфоцитов), уровень глюкозы, альбумина, преальбумина, трансферрина, ретинол-связывающего белка (синтезирующийся в жировой ткани белок-переносчик витамина А, используется как маркер витамина А), жирорастворимых витаминов (включая витамин D), микроэлементов (магний, цинк, железо), витамина В₁₂ и фолатов в плазме крови. Детальная оценка компонентного состава тела, в том числе с целью диагностики саркопении, проводится при помощи клинических (окружность мышц плеча) и инструментальных (биоимпедансометрия, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), компьютерная томография с оценкой индекса поясничной мышцы или скелетно-мышечного индекса) методов с рекомендуемым интервалом раз в два года при наличии ЭкзПН [1, 29, 30].

ЭкзПН при остром панкреатите

Распространенность ЭкзПН после острого панкреатита составляет в среднем от 27 до 35%, встречается чаще при тяжелых формах, обширном панкреонекрозе, алкогольной этиологии острого панкреатита.

По результатам систематического обзора, включавшего 14 ретроспективных исследований и данные 779 пациентов, перенесших острый панкреатит (билиарной этиологии – 36%, алкогольной этиологии – 29%), частота ЭкзПН после острого панкреатита составила 29% и была связана со снижением качества жизни [31].

Этиология острого панкреатита влияет на частоту и тяжесть развивающейся экзокринной недостаточности. Острый панкреатит алкогольной этиологии чаще сопровождается развитием ЭкзПН (78–100%), чем билиарный (17–40%) [32].

По данным национального когортного тайваньского исследования, среди 12284 пациентов с первичным эпизодом острого панкреатита у 45,7% развилась ЭкзПН с последующим назначением терапии панкреатическими ферментами. Риск развития экзокринной недостаточности после первого эпизода острого панкреатита был выше при алкогольной этиологии панкреатита (отношение шансов 1,89; 95% ДИ 1,52–2,27; p < 0,001) [33].

По данным проспективного когортного исследования, ЭкзПН (устанавливалась по снижению уровня эластазы кала < 200 мкг/г) через 12 месяцев после острого панкреатита была выявлена у трети (34,1%) из 85 пациентов. Значимыми факторами риска были: повторные эпизоды панкреатита по сравнению с единственным приступом, алкогольный или идиопатический панкреатит [34].

По данным систематического обзора и метаанализа, средняя распространенность ЭкзПН через 36 месяцев после острого панкреатита составила 24–42%. С использованием прямых методов диагностики экзокринной функции ПЖ выявляется более высокая распространенность экзокринной недостаточности. Алкогольная этиология, тяжелый и некротизирующий панкреатит повышают риск развития панкреатической экзокринной недостаточности. Развитие экзокринной недостаточности было установлено в 22,7% случаев (от 16,6 до 30,1%) после алкогольного острого панкреатита; в 10,2% (от 6,2 до 16,4%) после билиарного (относительный риск (ОР) 1,79 [0,59–5,43]; p = 0,35); в 32–33% после тяжелого и некротического панкреатита (ОР 2,9 [0,5–16,7]; p = 0,24). Риск развития экзокринной недостаточности при панкреонекрозе не зависел от области поражения ПЖ (головка, тело или хвост) [35, 36].

Патогенез ЭкзПН у пациентов с острым панкреатитом до конца не изучен. Предположительно, к развитию этого осложнения могут приводить потеря ацинарной панкреатической ткани вследствие некроза, стеноз или дефект стенки панкреатического протока.

После перенесенного острого панкреатита возможно восстановление экзокринной функции ПЖ, которое происходит в течение нескольких месяцев: в 34% случаев через полгода и в 80% через год [37]. По данным метаанализа [36], в течение 12–36 месяцев после острого панкреатита наблюдалось снижение распространенности экзокринной недостаточности с 59 до 36% после тяжелого панкреатита и с 56 до 17% после умеренно-тяжелого панкреатита.

Таким образом, максимальное снижение панкреатической секреции после острого панкреатита наблюдается в первый месяц. Эти данные подтверждают необходимость проведения скрининга на панкреатическую экзокринную недостаточность в ранние сроки после перенесенного острого панкреатита, особенно в группе риска, в которую входят пациенты с тяжелым некротическим панкреатитом и злоупотреблением алкоголем. При невозможности провести лабораторную диагностику ЭкзПН в ранние сроки после острого панкреатита возможно назначение ЗФТ эмпирически при наличии характерных желудочно-кишечных симптомов, особенно в группе высокого риска. Пациентам, получающим энтеральное питание, ферменты можно вводить через зонд [30].

Повторную оценку функции ПЖ у пациентов, находящихся на ЗФТ после острого панкреатита, целесообразно проводить с учетом возможности восстановления экзокринной функции ПЖ, в ближайшие месяцы и годы. Динамическое наблюдение за пациентами после перенесенного острого панкреатита включает оценку клинических симптомов, трофологического статуса и экзокринной функции ПЖ неинвазивным методом (например, определение уровня FE-1) через три, шесть и 12 месяцев после выписки из стационара. Если по результатам обследования установлено восстановление внешнесекреторной функции, то дальнейшие обследования можно не проводить. Наблюдение в случае сохранения ЭкзПН в дальнейшем проводится каждые 6–12 месяцев и соответствует наблюдению за пациентом с хроническим панкреатитом [1].

ЭкзПН при раке ПЖ

Развитие ЭкзПН при раке ПЖ обусловлено прежде всего обструкцией протоковой системы и нарушением поступления панкреатических ферментов и необходимых для нейтрализации соляной кислоты бикарбонатов в двенадцатиперстную кишку. Важный вклад также вносят атрофия паренхимы ПЖ дистальнее места обструкции и непосредственное замещение нормальной ткани опухолью и фиброзом [38]. По данным метаанализа [38], ЭкзПН при раке ПЖ регистрируется с частотой 72% (95% ДИ 55–86%), чаще – при опухолях головки (ОР 3,36; 95% ДИ 1,07–10,54) и на более поздних стадиях. Так, по результатам дыхательного теста с ¹³C-СТГ, при неоперабельном раке частота ЭкзПН составляет 80%. В другой работе показано, что на момент диагностики рака головки ПЖ частота ЭкзПН составляла 66% и при наблюдении в течение двух месяцев она увеличилась до 92% [39].

В систематическом обзоре [40] представлены данные по распространенности ЭкзПН при раке ПЖ на этапе до оперативных вмешательств: в группах, где планировалась панкреатодуоденэктомия, она составила 44%, дистальная резекция – 20%, тотальная панкреатэктомия – 63%; при местно-распространенном росте опухоли она выявлялась у 25–50% пациентов. Диагностика ЭкзПН при панкреатическом раке проводится по общим принципам. Проведение исследований, подтверждающих наличие ЭкзПН, не является обязательным у перенесших панкреатодуоденальную резекцию или тотальную панкреатэктомию, поскольку в этих случаях ее вероятность может превышать 90%. ЭкзПН при раке ПЖ имеет важное клиническое значение, поскольку способствует нарушению трофологического статуса, развитию саркопении и дефицита жирорастворимых витаминов, снижению уровня альбумина. Похудание вызвано несколькими факторами, среди которых ЭкзПН играет значительную роль. При прогрессирующем раке тяжелая ЭкзПН (по данным оценки активности FE-1) коррелирует с низкой выживаемостью пациентов. Активность эластазы ≤ 20 мкг/г – неблагоприятный предиктор, при котором медиана выживаемости составляет семь месяцев по сравнению с 11 месяцами при более высокой активности фермента [41]. Саркопения у пациентов, получающих химиотерапию, – важный показатель более низкой выживаемости. После оперативного лечения саркопения способствует повышению риска послеоперационных осложнений, отрицательно влияет на показатель смертности в течение ближайших 30 дней и общую выживаемость [42, 43].

Немаловажным аспектом является негативное влияние ЭкзПН на качество жизни как пациентов, так и лиц, осуществляющих уход за ними. Наличие тяжелых симптомов и сложностей с питанием усиливает чувство социальной изоляции и способствует развитию стресса у близких пациентов.

Лечение ЭкзПН при раке ПЖ строится по общим принципам. Эндоскопическое дренирование протоков при неоперабельном раке способствует значительной регрессии проявлений ЭкзПН [44]. ЗФТ уменьшает выраженность симптомов, способствует улучшению показателей трофологического статуса и общей выживаемости. Как показало пилотное исследование, выраженность диареи и боли уменьшились уже через неделю ЗФТ; через три недели наблюдалось значительное уменьшение боли и вздутия живота [45]. У пациентов, получающих химиотерапию гемцитабином/наб-паклитакселом, ЗФТ привела к значительному уменьшению стеатореи через три месяца; число пациентов с увеличением массы тела удвоилось [46]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях получены несколько противоречивые данные о влиянии ЗФТ на трофологический статус пациентов с неоперабельным раком головки поджелудочной железы, а метаанализ [47] показал только тенденцию к сохранению массы тела. В одном из исследований получены весьма позитивные данные: ЗФТ способствовала поддержанию массы тела пациентов в течение восьми недель; отмечено увеличение коэффициента абсорбции жира на 12% в группе ЗФT  (в группе плацебо он снизился на 8%) [47]. В метаанализе [38] перспективных и ретроспективных наблюдательных исследований показано положительное влияние ЗФТ – увеличение выживаемости пациентов на 3,8 месяца, повышение массы тела и тенденция к улучшению  качества жизни.

Принципиально важно проводить регулярный конт­роль эффективности ЗФТ, чтобы оценить адекватность рекомендованной дозы и необходимость дополнительной нутритивной поддержки для коррекции дефицита витаминов и микроэлементов. Многие эксперты подчеркивают обоснованность индивидуального подхода к подбору поддерживающих мер. Проблему может представлять также недостаточное следование рекомендациям по ЗФТ.

ЭкзПН при муковисцидозе и других заболеваниях, ассоциированных с мутациями гена CFTR

ЭкзПН развивается вследствие обструкции протоков ПЖ вязким секретом и прогрессирующей потери функционирующей паренхимы поджелудочной железы. Вследствие мутации гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; англ. – трансмембранный регулятор муковисцидоза) нарушается функция хлоридного мембранного канала, уменьшается объем панкреатического секрета и происходит гиперконцентрация его белковых компонентов. Белок осаждается в просвете протоков, вызывая их обструкцию и прогрессирующее повреждение паренхимы, которое выражается в форме острого рецидивирующего или хронического панкреатита. Распространенность ЭкзПН при заболеваниях, ассоциированных с мутацией CFTR, достигает 80–90%; риск ее развития и тяжесть течения определяется типом мутации [48]. При «тяжелых» биаллельных мутациях (классы I, II, III, VI) ЭкзПН развивается в раннем возрасте (при муковисцидозе в 85% случаев уже на первом году жизни). При носительстве более «легких» мутаций с сохранением некоторой активности хлоридных каналов (классы IV и V) или одной «тяжелой» и одной «легкой» мутаций функция ПЖ может нарушаться позднее [48]. Однако и в этих случаях риск развития ЭкзПН повышен более чем в пять раз [49].

Диагностика ЭкзПН при муковисцидозе проводится по общим правилам. При распознавании муковисцидоза необходимо провести скрининг на ЭкзПН. Положительный результат теста должен быть подтвержден вторым тестом в течение трех месяцев. При получении отрицательного или сомнительного результата необходимо продолжить контроль функционального состояния поджелудочной железы. Как правило, детям с сохранной функцией ПЖ ежегодно оценивают активность FE-1; оценка «вне графика» показана в случаях задержки развития, похудания, при болях в животе, атаках острого панкреатита, диарее, дефиците жирорастворимых витаминов. В возрасте старше 16 лет при сохранной функции ПЖ наблюдение также продолжают по индивидуализированному плану – в соответствии с установленными мутациями. Если установлено носительство двух мутаций классов I–III, при которых риск развития ЭкзПН промежуточный или высокий, показана оценка активности FE-1 ежегодно; оценка «вне графика» показана при появлении характерных клинических симптомов. Если установлено носительство мутаций классов IV–VI, характеризующихся более низким риском развития ЭкзПН, обследование целесообразно проводить только при появлении подозрительных симптомов. При наличии других заболеваний, ассоциированных с мутациями гена CFTR, также необходимо провести скрининговое исследование для исключения ЭкзПН. Положительный результат теста должен быть подтвержден вторым тестом в течение трех месяцев. План дальнейшего наблюдения строится индивидуально. ЭкзПН оказывает значительное влияние на течение муковисцидоза, риск развития осложнений, связанных с нарушением трофологического статуса (в том числе со стороны легких) и продолжительности жизни пациентов [50]. Выявление и лечение экзокринной недостаточности, как и нутритивная поддержка, особенно важны в раннем возрасте для нормального роста и предотвращения дефицита питательных веществ. В отсутствие нарушений экзокринной функции дальнейшее течение заболевания предсказать сложно. Особое внимание регулярному обследованию с целью выявления ЭкзПН следует уделять при наличии атак острого панкреатита или выявлении хронического панкреатита (исследование активности FE-1 не реже одного раза в год) [1]. Всем пациентам с муковисцидозом и сохраненной экзокринной функцией ПЖ показан мониторинг клинических и лабораторных признаков экзокринной недостаточности (стеаторея, потеря массы тела, дефицит жирорастворимых витаминов) и эпизодов дистальной кишечной непроходимости. Лечение ЭкзПН проводится в соответствии с общими рекомендациями; дозу панкреатина рассчитывают в соответствии с возрастом и массой тела пациента [50]. Младенцам ферменты дают в гранулах с ложки со сцеженным грудным молоком, молочной смесью или яблочным пюре; в ряде случаев прибегают к назначению «незащищенных» порошкообразных ферментов. Порошкообразные ферменты также могут использоваться при энтеральном зондовом питании, их следует вводить в виде болюсов, не смешивая с пищей, а добавление ингибиторов протонной помпы в подобных случаях помогает предотвратить инактивацию липазы в кислой среде. В России порошкообразные ферменты в настоящее время не применяются, а минимикросферы могут использоваться при зондовом питании.

ЗФТ, а также высококалорийная диета с повышенным содержанием жира способствуют нормальному развитию и повышению выживаемости пациентов с муковисцидозом. На фоне лечения необходимо регулярно контролировать антропометрические и трофологические показатели, оценивать симптомы со стороны органов пищеварения – это помогает оценивать адекватность терапии.

ЭкзПН после оперативных вмешательств

Операции на поджелудочной железе

ЭкзПН после операций на поджелудочной железе может иметь сложный патогенез: удаление функционирующей паренхимы, нарушение постпрандиальной стимуляции панкреатической секреции при резекции двенадцатиперстной кишки, неадекватное смешивание панкреатических ферментов с содержимым при нарушении анатомии ЖКТ. Частота развития ЭкзПН после операций зависит от типа вмешательства, исходного состояния секреции; на результаты оценки также влияет тип диагностического теста и срок его проведения. После тотальной панкреатэктомии ЭкзПН развивается в 100% случаев; стоит отметить, что более чем у половины пациентов характерные симптомы не развиваются [2, 51]. Частота ЭкзПН после панкреатодуоденальной резекции (ПДР) достигает 92%. После дистальной и центральной резекции с панкреатикогастростомией она варьирует от 10 до 80%; объем остаточной ПЖ < 39,5% рассматривается как предиктор развития ЭкзПН [51–53]. При панкреатикогастростомии возможна инактивация панкреатических ферментов соляной кислотой желудка.

Диагностика ЭкзПН после операции на поджелудочной железе проводится по общим правилам, но при этом нужно выделить два важных момента: после тотальной панкреатэктомии подтверждение ЭкзПН не требуется; после ПДР оценка активности FE-1 по традиционным пороговым значениям не является адекватным методом из-за изменения анатомии верхних отделов ЖКТ (присоединение «относительной недостаточности»). Таким образом, объективное подтверждение ЭкзПН у оперированных пациентов может представлять определенные сложности. Ряд экспертов рассматривает в качестве наиболее приемлемого метода расчет коэффициента абсорбции жира [54]. Также применяют дыхательный тест с ¹³C-СТГ, хотя этот метод не стандартизован и он недоступен в России. Клиническое значение ЭкзПН у пациентов, перенесших операции на поджелудочной железе, аналогично таковым при других заболеваниях.

Лечение ЭкзПН после операций на поджелудочной железе проводится по общим принципам, однако после тотальной панкреатэктомии и ПДР целесообразно назначать более высокую начальную дозу панкреатина. Контроль эффективности ЗФТ строится по общим правилам. Если на фоне ЗФТ симптомы со стороны ЖКТ не регрессируют, необходимо исключить другие причины, в частности нарушение кровообращения в системе верхней брыжеечной артерии, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, демпинг-синдром, мальабсорбцию желчных кислот, инфекцию, вызываемую Clostridiodes difficile, и другие заболевания кишечника.

Операции на верхних отделах ЖКТ

ЭкзПН после операции на верхних отделах ЖКТ может развиваться вследствие нарушений гуморальной и нервной регуляции панкреатической секреции, асинхронии билиопанкреатической секреции и опорожнения желудка, а также избыточного бактериального роста в тонкой кишке. После эзофагоэктомии снижение панкреатической функции регистрируют у 16–57% пациентов [55]. Частота ЭкзПН после операции на желудке исследована недостаточно полно. В тесте со стимуляцией секретином и церулеином показано, что после операции на желудке снижается секреция бикарбоната и липазы, у 67% пациентов развивается стеаторея [56]. После тотальной гастрэктомии тяжелая ЭкзПН развивается в течение ближайших трех месяцев у всех пациентов. После субтотальной гастрэктомии стеаторея развивается у двух третей пациентов, чаще после наложения анастомоза по Ру [57]. После бариатрических операций частота ЭкзПН, по данным эластазного теста, составляет от 4,2–9% при использовании рукавной гастропластики и проксимального шунтирования желудка по Ру до 48% после дистального желудочного шунтирования. По данным дыхательного теста с ¹³C-СТГ, частота ЭкзПН после билиопанкреатического шунтирования составила 75% [58]. Необходимо отметить, что анализ активности FE-1 не является надежным тестом для оценки ЭкзПН после операции на верхних отделах ЖКТ, поскольку он не позволяет оценить эффект постпрандиальной асинхронии опорожнения желудка и билио-панкреатической секреции. Более информативны дыхательный тест с ¹³C-СТГ, а также определение коэффициента абсорбции жира; оба метода фактически оценивают переваривание и всасывание жира. При подозрении на развитие ЭкзПН рекомендуется ориентироваться на возникновение характерной симптоматики. Клинические последствия ЭкзПН после операций на верхних отделах ЖКТ могут быть аналогичны таковым при других заболеваниях. Лечение проводится согласно общим принципам. ЗФТ способствует повышению качества жизни, улучшению общего самочувствия и снижению смертности, связанной с трофологической недостаточностью [2, 51].  Недостаточно изучен вопрос о целесообразности приема гранул панкреатина без капсулы, чтобы обеспечить их лучшее перемешивание с пищей, с кислой жидкостью (pH < 5,5). После бариатрической операции при подтвержденной ЭкзПН или наличии характерных кишечных симптомов и признаков дефицита нутриентов ЗФТ составляет часть алгоритма лечения [59].  Вопрос о влиянии ЗФТ на достижение целевой массы тела после бариатрических вмешательств недостаточно изучен.

ЭкзПН у пациентов с сахарным диабетом

Развитие ЭкзПН у пациентов с диабетом – многофакторный процесс, который связан с потерей трофического и стимулирующего действия инсулина на ацинарные клетки, атрофией островков. Значительную роль играет дисфункция вегетативной нервной системы. Фиброз и липоматоз поджелудочной железы, нарушение секреции глюкагона и соматостатина также считаются значимыми патогенетическими факторами.

По результатам исследований, проведенных у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типов, с использованием эластазного теста снижение секреции ПЖ обнаруживают часто, однако истинная частота ЭкзПН при СД считается неустановленной. Снижение показателей FE-1 наблюдается при СД с частотой от 10 до 50%. По результатам недавнего метаанализа средняя частота при СД 2-го типа составляет 22% (95% ДИ 15–31%) [60]. Низкие результаты эластазного теста чаще выявляют при СД 1-го типа, чем при СД 2-го типа [61], низкая активность эластазы кала коррелирует с продолжительностью СД.

Диагностику ЭкзПН у пациентов с СД проводят так же, как и в других ситуациях. Клиническая симптоматика мальдигестии обычно слабо выражена при диабете. Дискомфорт в животе, диарея и метеоризм могут быть неверно истолкованы как побочные эффекты антидиабетических препаратов (метформин, аГПП-1). Слабая корреляция между экскрецией жира с калом, показателями функциональных тестов ПЖ и уровнем FE-1 у пациентов с СД обусловливает поиск других причин стеатореи (целиакия, синдром избыточного бактериального роста) [62]. Одновременное разрушение экзокринной и эндокринной паренхимы ПЖ (при хроническом панкреатите, раке поджелудочной железы, после оперативных вмешательств на ПЖ, реже – вследствие острого панкреатита, муковисцидоза или гемохроматоза) приводит к развитию ЭкзПН у пациентов с СД 3c типа.

Клинические последствия ЭкзПН у пациентов с СД аналогичны другим клиническим состояниям. При выявлении ЭкзПН у пациентов с СД необходимо соблюдать повышенную настороженность в отношении возможных основных заболеваний ПЖ для ранней диагностики и лечения. Клинические проявления ЭкзПН у пациентов с СД сходны с таковыми при других патологических состояниях. Скрининг пациентов с СД на наличие ЭкзПН показан только при наличии соответствующих симптомов или при нарушении нутритивного статуса. ЗФТ может оказывать положительное влияние на гомеостаз глюкозы, хотя имеющиеся данные противоречивы. Адекватная коррекция ЭкзПН потенциально может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД.

ЭкзПН при прочих состояниях

ЭкзПН может возникать не только из-за потери паренхимы органа, как, например, при хроническом панкреатите, после панкреонекроза или резекции ПЖ («первичная ЭкзПН»), но и вследствие нарушения стимуляции панкреатической секреции при заболеваниях тонкой кишки («вторичная ЭкзПН») или из-за изменения условий действия ферментов, когда нормальная панкреатическая секреция не обеспечивает полное переваривание нутриентов («относительная ЭкзПН»).

С возрастом наблюдается тенденция к снижению внешнесекреторной функции ПЖ. Старение приводит к изменению объема, структуры и кровотока в ПЖ. Несмотря на противоречивость некоторых исследований роли возраста как фактора риска ЭкзПН, ряд работ показывает снижение продукции ферментов и/или бикарбонатов после стимуляции секретином у пожилых [63], что подтверждается результатами эластазного теста. По результатам большого популяционного исследования (n = 914, возраст – 50–75 лет) выявлен низкий уровень FE-1 (< 200 мкг/г) у 11,5% участников [64].  В другом исследовании (n = 159) сниженный уровень FE-1 обнаружен у 21,7% лиц старше 60 лет [65]. Тактика ведения пожилых пациентов с доказанной ЭкзПН не должна отличаться от стандартных подходов к лечению данного состояния у других пациентов.

Низкие результаты эластазного теста обнаружены у 9,5–35,5% пациентов с так называемой неалкогольной жировой болезнью ПЖ (липоматозом ПЖ) [66]. Клиническая значимость данных наблюдений остается спорной: в наблюдательном исследовании, в котором участвовало 25% пациентов с низким уровнем FE-1, ни у кого не было обнаружено клинических проявлений ЭкзПН. При этом отмечено, что у всех обследованных с низкими показателями FE-1 были нормальные результаты дыхательного теста с ¹³C-СТГ и отсутствовали отклонения биохимических маркеров трофологической недостаточности [66]. В большом популяционном исследовании с участием 1458 добровольцев обнаружена обратная зависимость между содержанием жира в ПЖ, определяемым при МРТ, и уровнем FE-1, что свидетельствует о потенциальной взаимосвязи стеатоза ПЖ и нарушения ее экзокринной функции [67]. По результатам исследования с участием 109 пациентов, которым проводили бентиромид-тест, выявлены патологические результаты у 56,9% обследуемых, однако корреляции между количеством жира в ПЖ, по данным компьютерной томографии, и наличием ЭкзПН не было установлено [68]. Таким образом, вопросы о клинической значимости липоматоза ПЖ и его причинно-следственной связи с развитием ЭкзПН остаются открытыми.

ЭкзПН может развиваться у пациентов с хроническими заболеваниями печени вне зависимости от наличия панкреатита в анамнезе, при этом печеночная недостаточность и ЭкзПН характеризуются различными темпами прогрессирования. Согласно современным данным, пока не удается оценить риски развития ЭкзПН при хронических заболеваниях печени и желчевыводящих путей как при чрезмерном употреблении алкоголя, так и при неалкогольной ЖБП.

У пациентов с впервые выявленной целиакией низкие уровни FE-1 и низкие результаты бентиромид-теста отмечают в 10,5–46,5% случаев (общая частота – 26,2%, на фоне безглютеновой диеты – 8%) [69]. Патогенез ЭкзПН при впервые диагностированной целиакии, вероятно, связан с нарушением высвобождения стимуляторов панкреатической секреции – холецистокинина и секретина из пораженной слизистой оболочки тонкой кишки [70]. Кроме того, снижается усвоение аминокислот в тонкой кишке, что снижает доступность предшественников синтеза ферментов ПЖ. На фоне белковой недостаточности могут возникать и морфологические изменения в паренхиме ПЖ. Обследование для исключения ЭкзПН следует проводить при тяжелой трофологической недостаточности в дебюте целиакии или при персистирующих симптомах, сохраняющихся на фоне соблюдения безглютеновой диеты. Установленный диагноз целиакии повышает потребность в ЗФТ в 5,3 раза.

Общая частота ЭкзПН у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) составляет 4,6% (22/478), в диапазоне от 1,8 до 6,1% [71]. К этим оценкам нужно относиться очень осторожно, поскольку существует пересечение симптоматики между СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) и ЭкзПН. Низкие значения FE-1 выявлены у 4–13% пациентов с СРК-Д [71].  Клиническая значимость СРК и сочетание с ЭкзПН до сих пор неясны. Снижение активности эластазы кала, которое может быть связано с ЭкзПН, обнаружено у 4,6% (95% ДИ 2,2–8,3%) (n = 10),  у 5 (2,53%) пациентов (95% ДИ 0,8–5,3%) были признаки ЭкзПН тяжелой степени. Лишь у 2 (1%) пациентов из общего числа обследованных обнаружены признаки хронического панкреатита, по данным лучевых методов диагностики [72]. Эффективность ЗФТ при СРК недостаточно документирована, рандомизированные или слепые исследования не проводили. Открытое исследование показало значительное улучшение симптомов у пациентов с низким уровнем FE-1 (< 100 мкг/г) по сравнению с пациентами с нормальной активностью эластазы [73].

Для более детального освещения ЭкзПН при билиарной патологии, после холецистэктомии, на фоне язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Диагностика вторичной ЭкзПН представляет собой более сложную задачу по сравнению с первичной ЭкзПН. Этиологическими факторами как первичной, так и вторичной ЭкзПН являются хроническое употребление алкоголя и табакокурение. Патология пищеварительного тракта без явного вовлечения ПЖ в 30–50% случаев сопровождается снижением ее экзокринной функции. При сахарном диабете внешнесекреторная недостаточность ПЖ наблюдается с частотой 22%, чаще – при СД 1-го типа. Пациентам с функциональными гастроэнтерологическими расстройствами необходимо включение в схему комплексной терапии панкреатических ферментов в адекватных дозировках. Объем активной паренхимы и функция ПЖ снижаются с возрастом: ЭкзПН выявляется у 5% лиц старше 70 лет и у 10% пациентов старше 80 лет. Вторичная ЭкзПН сочетается не только со снижением качества жизни, но и с клинически значимыми нарушениями трофологического статуса. Заместительная терапия в сочетании с нутритивной поддержкой (витамины/микроэлементы) существенно снижает риски вторичных нутритивных нарушений. Препаратом выбора, согласно актуальным клиническим рекомендациям, является панкреатин в капсулах с размером частиц до 2 мм (Креон®).