Значимые коморбидности у пациента с СД 2 типа
Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2 типа характеризуется неуклонным ростом и уже носит характер неинфекционной пандемии. Согласно оценкам экспертов Международной федерации диабета, за последние 25 лет количество пациентов с СД в возрасте 20–79 лет в мире увеличилось в четыре раза и достигло 588,7 млн [1, 2]. И несмотря на внедрение инновационных антидиабетических препаратов и совершенствование лечебной стратегии, к 2050 г. прирост числа больных СД 2 типа может составить 45%, достигнув 852,5 млн человек [2]. По оценкам экспертов, наибольший вклад в увеличение распространенности заболевания вносят ожирение (49,6%) и демографические факторы (50,4%) [3].
Россия не является исключением из этой тенденции. Так, согласно «Базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории РФ», на 1 января 2024 г. распространенность СД в нашей стране составила 5 547 879 человек, из них 93% – взрослые с СД 2 типа [4]. Однако реальные цифры как минимум в два раза выше, что дает основание говорить о недостаточной диагностике столь грозного заболевания.
Высокая медико-социальная значимость СД 2 типа определяется не только ростом заболеваемости, но и высоким риском развития микро- и макрососудистых осложнений. Согласно оценкам экспертов, у 23,7% больных СД 2 типа имеет место диабетическая нейропатия, у 19,1% – диабетическая нефропатия, у 12,3% – диабетическая ретинопатия, у 4,1% – цереброваскулярные заболевания, у 3,4% – инфаркт миокарда, у 5,0% – атеросклероз, у 3,5% – диабетическая катаракта, у 1,9% – синдром диабетической стопы [5]. Примерно у 55% лиц с нарушением углеводного обмена выявляется неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), более чем у 50% больных СД 2 типа имеет место ожирение. Установлено, что у пациентов с СД 2 типа и сопутствующими заболеваниями сердца и почек ожидаемая продолжительность жизни сокращается [6–8].
С учетом того что СД 2 типа рассматривается как классическая модель коморбидности, а также с учетом сложной взаимосвязи многочисленных патогенетических механизмов заболевания в виде нарушений углеводного и липидного обменов, атерогенеза, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы, почек и печени, данные пациенты особенно нуждаются в многофакторном и мультидисциплинарном подходе с целью снижения частоты развития осложнений, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни.
Современная терапия СД 2 типа предполагает комплексный подход и должна быть направлена не только на снижение гипергликемии, но и на управление кардиометаболическими рисками с целью сокращения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти. Принятые экспертами Всемирной организации здравоохранения глобальные цели в отношении СД к 2030 г. предусматривают помимо улучшения диагностики заболевания с целью его выявления у 80% лиц с СД достижение хорошего контроля гликемии и артериального давления (АД) у 80% пациентов с диагностированным СД и применение статинов у 60% пациентов с СД старше 40 лет [9]. Эти задачи также нашли отражение в российском федеральном проекте «Борьба с сахарным диабетом» на 2023–2025 гг., разработанном Минздравом России совместно с Национальным медицинским исследовательским центром эндокринологии им. академика И.И. Дедова.
Среди современных антидиабетических средств ключевая роль в управлении кардиометаболическими рисками отводится ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2) и агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1). С учетом многофакторного патогенеза СД 2 типа и наличия полиморбидности у пациентов считается, что ранняя комбинированная терапия с использованием этих инновационных препаратов уже в дебюте заболевания может иметь преимущества как в отношении долгосрочного удержания гликемического контроля, так и в отношении снижения риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых и метаболических исходов.
Появление иНГЛТ-2 существенно расширило возможности управления СД 2 типа и уменьшения риска развития различных неблагоприятных исходов. Этот инновационный класс препаратов со сходной химической структурой и механизмом действия, которые изначально были отнесены к сахароснижающим препаратам, обладает доказанными класс-специфическими негликемическими эффектами в отношении массы тела, АД, сердечной недостаточности (СН), почечных и других исходов [10]. Обширная и быстро пополняющаяся доказательная база в отношении иНГЛТ-2 привела к изменению парадигмы клинических представлений о месте данных препаратов в терапии СД 2 типа. Многочисленные крупномасштабные рандомизированные клинические исследования (РКИ), исследования в условиях реальной практики, систематические обзоры и метаанализы позволяют утверждать, что применение препаратов этого класса является эффективным способом улучшения контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа независимо от длительности заболевания и функциональной активности β-клеток, а также предупреждения и замедления прогрессирования диабетических микро- и макрососудистых осложнений. При этом защитные сердечно-сосудистые и почечные эффекты иНГЛТ-2, по-видимому, не зависят от их сахароснижающего эффекта.
Убедительные основания, позволившие рассматривать терапию иНГЛТ-2 как способную значимо снижать риск почечных и некоторых сердечно-сосудистых исходов, обусловили возможность рекомендовать их в качестве терапии первой линии (вместе с метформином) для лечения СД 2 типа у некоторых категорий пациентов: с наличием или высоким риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической болезни почек (ХБП) [11, 12]. В опубликованном в 2020 г. международном манифесте эндокринологов определено, что недостаточное использование иНГЛТ-2 не позволяет пациентам с СД получать жизненно важное лечение, а также подвергает их большему риску госпитализации по поводу СН и прогрессирования почечной недостаточности [13]. Несмотря на усилия профессиональных сообществ по разработке и внедрению новых подходов к лечению СН и ХБП, основанных на доказательствах высшего уровня, наблюдается клиническая инерция в назначении пациентам с СД 2 типа инновационных препаратов.
Особое внимание эксперты обратили на недостаточную информированность врачей в отношении доказанных клинических преимуществ отдельных представителей иНГЛТ-2, особенно тех из них, которые не представлены в США и Европе и, соответственно, не включены в клинические рекомендации профессиональных сообществ этих стран. В Российской Федерации врачи имеют более широкий выбор иНГЛТ-2 для лечения СД 2 типа у взрослых. Так, на сегодняшний день в России помимо дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина рекомендованы ипраглифлозин и лусеоглифлозин, причем ипраглифлозин с 2021 г. включен в перечень льготных препаратов [14].
Антидиабетическая, кардио- и нефропротективная активность иНГЛТ-2
По оценкам экспертов, только у 42% пациентов с СД 2 типа уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составляет менее 7% [4]. Данные многочисленных РКИ, наблюдательных постмаркетинговых программ и метаанализов убедительно доказывают, что, подавляя реабсорбцию глюкозы в почках и увеличивая выведение глюкозы с мочой, что, как следствие, приводит к снижению ее уровня в крови, иНГЛТ-2 существенно улучшают гликемический контроль на всех стадиях СД 2 типа без увеличения риска развития тяжелых гипогликемий. Так, метаанализ 13 РКИ с участием 2535 пациентов с СД 2 типа продемонстрировал значимое улучшение гликемического контроля (по уровню HbA1c и глюкозы плазмы натощак (ГПН)) при применении ипраглифлозина в дозе 50 мг/сут, как в виде монотерапии, так и при добавлении к другим сахароснижающим препаратам, при неэффективности ранее проводимой фармакотерапии СД 2 типа [15].
Обсуждая обобщенный региональный опыт, а также отдельные клинические случаи, эксперты рассмотрели различные аспекты эффективности и безопасности длительной терапии СД 2 типа с использованием ипраглифлозина (препарата Суглат). Так, на примере многоцентрового исследования реальной клинической практики STELLA-LONG TERM было продемонстрировано, что препарат Суглат способствовал значимому и устойчивому улучшению гликемического контроля на протяжении трех лет [16]: через 36 месяцев наблюдения среднее снижение уровня HbA1c составило 0,7%, уровня ГПН – 1,6 ммоль/л. При этом эффективность терапии препаратом Суглат не зависела от предшествующей терапии и возраста больных СД 2 типа. Через 36 месяцев наблюдения у пациентов моложе 65 лет среднее снижение уровня HbA1c составило 0,74%, у пациентов старше 65 лет – 0,65% [17].
Эксперты отметили, что, согласно данным оценки сахароснижающей эффективности шести иНГЛТ-2, после нормализации дозы различные иНГЛТ-2 демонстрируют сопоставимый сахароснижающий эффект (рис. 1) [18].
Поскольку СД 2 типа часто сопряжен с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются одной из основных причин смерти больных, с 2008 г. при регистрации новых сахароснижающих препаратов для пациентов с СД 2 типа одним из ключевых требований является подтверждение их длительной (не менее двух лет) сердечно-сосудистой безопасности. Именно поэтому анализ частоты и риска сердечно-сосудистых событий стал предметом особого внимания в программах клинических исследований иНГЛТ-2. Итоги уже первого крупного исследования одного из представителей иНГЛТ-2 эмпаглифлозина (исследование EMPA-REG OUTCOME) показали не только отсутствие неприемлемого увеличения сердечно-сосудистого риска, но даже улучшение некоторых сердечно-сосудистых исходов, а также снижение сердечно-сосудистой и общей смертности пациентов с СД 2 типа [19]. Результаты последующих РКИ – CANVAS Program, CREDENCE, DECLARE-TIMI 58, SOLOIST-WHF, SCORED – подтвердили данные, полученные в исследовании EMPA-REG OUTCOME, что позволило говорить о класс-специфическом эффекте иНГЛТ-2 в отношении снижения риска госпитализаций по поводу СН, а также обратить внимание на замедление прогрессирования дисфункции почек у больных СД 2 типа [20, 21]. При этом было отмечено, что «драматическое» улучшение сердечно-сосудистых исходов не зависит от иногда «скромного» сахароснижающего эффекта иНГЛТ-2. Позже экспериментальные данные подтвердили гипотезу об универсальном кардиоренопротективном действии глифлозинов, выходящем за рамки лечения нарушений углеводного обмена [22].
В клинических исследованиях ипраглифлозина фаз II и III частота неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов была низкой: риск больших сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) составил 0,41 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,15–1,01), что соответствовало рекомендованным критериям долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности (верхний порог двустороннего 95% ДИ относительного риска (ОР) в пререгистрационных РКИ не должен превышать 1,8, в постмаркетинговых исследованиях – 1,3) и не требовало проведения отдельного клинического исследования. Это послужило основанием признания приемлемости профиля сердечно-сосудистой безопасности препарата Суглат (ипраглифлозина) при его регистрации как в Японии в 2014 г., так и в России в 2019 г.
Данные постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM также подтвердили низкую частоту сердечно-сосудистых событий при длительном лечении ипраглифлозином. Так, частота МАСЕ (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) через три года составила 0,15%, расширенного МАСЕ (плюс сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия) – 0,18%, инфаркта миокарда – 0,05%, инсульта (в том числе транзиторной ишемической атаки) – 0,11%, госпитализаций по поводу СН – 0,01%, фибрилляции предсердий – 0,01% [23, 24]. Кроме того, не было зафиксировано увеличения частоты сердечно-сосудистых событий при повышении дозы и длительности лечения.
Не менее впечатляющими оказались результаты исследования ренопротективного потенциала иНГЛТ-2. Согласно разным оценкам, распространенность ХБП среди лиц с СД в четыре раза выше, чем в общей популяции. Кроме того, у пациентов с СД и болезнью почек совокупная десятилетняя смертность выше, чем у лиц без признаков поражения почек [25]. Помимо этого в исследовании DAPA-CKD было показано, что дапаглифлозин по сравнению с плацебо снижает риск достижения комбинированного почечного исхода в виде стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) на ≥ 50%, риск развития терминальной стадии заболевания почек или наступления смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХБП независимо от состояния углеводного обмена и функции почек, а также риск госпитализаций по поводу СН, сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин [26]. Исследование эмпаглифлозина у пациентов с ХБП также показало, что терапия иНГЛТ-2 ассоциируется с улучшением комбинированного почечного исхода (риск прогрессирования заболевания почек или смерти от сердечно-сосудистых причин) как у пациентов с СД, так и без него [27]. Приведенные данные свидетельствуют об универсальных ренопротективных эффектах иНГЛТ-2 у широкого круга пациентов с СД 2 типа и ХБП.
Согласно данным проспективного многоцентрового исследования у пациентов с исходной рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 терапия препаратом Суглат приводила к незначительному снижению рСКФ [28], что свидетельствует об уменьшении патологической гиперфильтрации за счет увеличения доставки натрия к macula densa в дистальных канальцах нефрона, активирующей тубулогломерулярную обратную связь, что приводит к сужению артериол, уменьшению внутриклубочковой гипертензии и альбуминурии. В то же время у лиц с низкой рСКФ (от ≥ 30 до < 60 мл/мин/1,73 м2) терапия ипраглифлозином значимо увеличивала этот показатель с последующим длительным (до двух лет) удержанием его на достигнутом уровне [28].
Эксперты согласились, что перечисленные эффекты свидетельствуют о нефропротективном влиянии ипраглифлозина у пациентов с СД 2 типа. Вместе с тем, по мнению экспертов, более «скромное» влияние иНГЛТ-2 на гликемический контроль у пациентов со сниженной функцией почек является не неожиданностью, а вполне закономерным явлением, учитывая, что гипогликемический эффект этих препаратов связан с экскрецией глюкозы с мочой. При этом было отмечено, что, согласно результатам исследования по оценке эффективности ипраглифлозина у пациентов с СД 2 типа и ХБП, терапия ипраглифлозином снижала уровень HbA1c во всех группах, в том числе в группе пациентов с нарушенной функцией почек [29].
Важным вопросом, обсуждаемым в рамках прошедших встреч, была проблема сравнительной сердечно-сосудистой безопасности и почечных эффектов различных иНГЛТ-2. Особый интерес у экспертов вызвали результаты представленных прямых сравнительных исследований шести различных иНГЛТ-2 с использованием популяционной базы данных о медицинских осмотрах и претензиях. Анализ сердечно-сосудистых исходов показал, что риск развития сердечно-сосудистых событий, включая СН, инфаркт миокарда, стенокардию и фибрилляцию предсердий, был сопоставим между отдельными представителями иНГЛТ-2 (эмпа-, дапа-, кана- и ипраглифлозином) [30]. Ипраглифлозин также продемонстрировал незначительное преимущество перед эмпаглифлозином в качестве референсного препарата в снижении риска наступления сердечно-сосудистых событий (рис. 2). Так, при использовании ипраглифлозина риск возникновения СН был ниже на 8%, инфаркта миокарда – на 35%, фибрилляции предсердий – на 38% по сравнению с применением эмпаглифлозина (во всех случаях статистически не значимо).
Анализ почечных исходов у пациентов с СД 2 типа, получавших терапию разными иНГЛТ-2 (n = 25 000, 2573 из которых получали эмпаглифлозин в качестве референсного препарата, 2214 – дапаглифлозин, 2100 – канаглифлозин, 2636 – ипраглифлозин, 1110 – лусеоглифлозин и 1467 – тофоглифлозин), также не выявил значимых различий не только в отношении прогрессирования дисфункции почек, определяемой по рСКФ (рис. 3), но и в отношении риска достижения комбинированных почечных исходов (снижения рСКФ на 30% и более и/или начала заместительной почечной терапии) при приеме разных иНГЛТ-2 [31].
Эксперты согласились, что результаты завершенных исследований и доступные экспериментальные данные о кардиоренальных механизмах действия иНГЛТ-2 свидетельствуют о выходе эффекта данных препаратов за рамки контроля метаболизма глюкозы. Неслучайно данный класс препаратов оказался столь востребован кардиологами и нефрологами для лечения СН и продвинутых стадий ХБП.
Между тем остаются открытыми вопросы первичной профилактики CCЗ и ХБП. Текущие проблемы с недостатком доказательств в отношении новых классов препаратов нашли отражение в Консенсусе международных экспертов о важности гликемического контроля 2024 г. Они касаются недостаточной изученности сердечно-сосудистых эффектов иНГЛТ-2 и арГПП-1 у пациентов с СД 2 типа из групп низкого и умеренного риска, влияния этих препаратов на риск развития микрососудистых осложнений, неравномерной эффективности в отношении отдельных компонентов МАСЕ, отсутствия долгосрочных РКИ и подтверждения экономической эффективности комбинации иНГЛТ-2 и арГПП-1 по сравнению с ранним многофакторным управлением СД 2 типа [32].
Роль иНГЛТ-2 в коррекции кардиометаболических факторов риска
В многочисленных исследованиях иНГЛТ-2 продемонстрировали дополнительные положительные эффекты на суррогатные конечные точки.
Установлено, что у 80–90% пациентов с СД 2 типа имеет место избыточный вес или ожирение, что обусловливает дополнительный повышенный риск развития серьезных осложнений и наступления преждевременной смерти [33].
Роль ожирения как фактора риска развития СД 2 типа не вызывает сомнений. Кроме того, ожирение сопровождается многочисленными сочетанными заболеваниями, включая НАЖБП, желчнокаменную болезнь, сердечную недостаточность, инсульт и апноэ во сне. Известно, что гипертрофическая жировая ткань ассоциируется с метаболической дисфункцией, резистентностью к инсулину и воспалением [34]. Согласно данным метаанализа 55 клинических исследований, у пациентов с СД 2 типа применение иНГЛТ-2 приводило к уменьшению массы тела в среднем на 1,5–2,0 кг с тенденцией к повышению эффективности терапии при использовании более высоких доз препаратов. Данные завершенных исследований ипраглифлозина при лечении СД 2 типа также показали, что применение ипраглифлозина как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами значимо снижало массу тела – в среднем на 2,31 кг (от -1,09 до -2,93 кг соответственно) [35–42]. В длительном популяционном наблюдательном исследовании STELLA-LONG TERM добавление к предшествующей терапии СД 2 типа ипраглифлозина способствовало значимому и устойчивому уменьшению массы тела на 3,33 кг через 36 месяцев [16]. Отмечалось также уменьшение индекса массы тела (ИМТ) (-1,24 кг/м2 через 36 месяцев) и окружности талии – суррогатного маркера висцерального ожирения.
Неслучайно, согласно междисциплинарным рекомендациям «Лечение ожирения и коморбидных состояний», пациентам с избыточной массой тела или ожирением и сопутствующим СД 2 типа показаны иНГЛТ-2 наряду с арГПП-1 [43].
Среди механизмов, лежащих в основе влияния иНГЛТ-2 на массу тела, наиболее часто отмечают снижение реабсорбции глюкозы в почечных канальцах и, соответственно, увеличение экскреции глюкозы почками [34, 36]. Индуцируемая глюкозурия приводит к снижению уровней глюкозы и инсулина в крови, увеличению секреции глюкагона натощак и постпрандиально с увеличением образования кетоновых тел и сдвигом в сторону использования липидов в качестве источника энергии [44].
Кроме того, обсуждается прямое влияние иНГЛТ-2 на количество и функциональную активность висцеральной жировой ткани.
В отдельных клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа было продемонстрировано уменьшение объема абдоминального висцерального жира на фоне применения ипраглифлозина. Так, в исследовании PRIME-V терапия ипраглифлозином по сравнению с терапией метформином, проводимая в течение 24 недель, статистически значимо уменьшала не только массу тела (р = 0,0004), но и объем висцерального (р = 0,04) и подкожного (р = 0,004) жира, тогда как в группе метформина эти показатели повысились [45].
Особое внимание уделяется эктопическому накоплению жира. Помимо метаболических нарушений, отложение жировой ткани во внутренних органах, в частности перикардиально и периваскулярно, ассоциировано с гуморальной активностью за счет секреции биологически активных веществ. Воспалительные цитокины и адипокины представляют собой весьма важные компоненты сердечно-сосудистого ремоделирования [6–9]. Получены убедительные данные, что накопление эпикардиального жира приводит к прогрессированию коронарного атеросклероза, развитию артериальной гипертензии и СН независимо от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска [35–37, 46, 47]. Поэтому вполне возможно, что уменьшение объема эктопического жира в дополнение к снижению массы тела может быть связано с улучшением сердечно-сосудистых исходов.
Так, 12-недельная терапия ипраглифлозином у пациентов с СД 2 типа с висцеральным ожирением привела к значимому уменьшению объема эпикардиального жира по данным магнитно-резонансной томографии (р = 0,008) [48]. Уменьшение объема эпикардиального жира и площади жировой ткани при ингибировании НГЛТ-2 было связано с изменениями чувствительности к инсулину и секреции адипокинов (снижению уровня лептина и повышению сывороточного уровня адипонектина), что в конечном итоге может способствовать дополнительному снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа.
Создается впечатление, что ипраглифлозин должен эффективно снижать и инсулинорезистентность, являющуюся ключевым звеном в патогенезе СД 2 типа. Так ли это? В исследовании EMIT было продемонстрировано преимущество ипраглифлозина по сравнению с плацебо в отношении достоверного (р < 0,001) и более значимого снижения уровня инсулина натощак (-1,34 против -0,35 мкЕд/мл) и лептина (-0,80 против -0,23 нг/мл), а также в повышении уровня адипонектина (+0,47 против + 0,02 мкг/мл) [38].
Одной из частых коморбидностей при СД 2 типа является артериальная гипертензия. В большинстве клинических исследований с иНГЛТ-2 было показано снижение систолического и диастолического АД в среднем на 3–5 и 1–2 мм рт. ст. соответственно независимо от наличия артериальной гипертензии и приема каких-либо гипотензивных препаратов [49]. Данный эффект сохраняется в полном объеме независимо от снижения почечной функции [50].
Считается, что снижение АД является класс-специфическим эффектом иНГЛТ-2. Данные отдельных исследований и метаанализ РКИ ипраглифлозина также демонстрируют благоприятное влияние препарата, принимаемого как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, на АД у пациентов с СД 2 типа.
Среди механизмов гипотензивного эффекта иНГЛТ-2 отмечают снижение веса и уменьшение висцерального ожирения, натрийурез и осмотический диурез, снижение активности симпатической нервной системы, влияние на артериальную жесткость и эндотелиальную функцию [51–54].
Одним из независимых факторов сердечно-сосудистого риска у больных с СД 2 типа является атерогенная дислипидемия, которая, как известно, напрямую связана с инсулинорезистентностью. Инсулинорезистентность способствует повышению уровня циркулирующих свободных жирных кислот и их поступлению в печень, продукции богатых триглицеридами (ТГ) липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижению катаболизма ЛПОНП, уровня циркулирующих липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и увеличению уровня ТГ в плазме крови [55].
Согласно анализу данных по Ярославской области, в структуре коморбидности у пациентов с СД 2 типа дислипидемия является одной из наиболее частых патологий наряду с ожирением и артериальной гипертензией. Поэтому не вызывает сомнений обоснованность рекомендации Всемирной организации здравоохранения об обязательном применении гиполипидемической терапии – статинов у большинства пациентов с СД 2 типа. Аналогичная позиция представлена в клинических рекомендациях, разработанных Российской ассоциацией эндокринологов. Так, наряду с достижением целевой гликемии указывается на необходимость достижения целевого уровня ЛПНП. В то же время метаанализ 26 РКИ (n = 170 000) продемонстрировал, что снижение уровня ЛПНП на 1,0 ммоль/л ассоциируется со снижением ОР наступления сердечно-сосудистых событий на 22%. В то же время на фоне терапии статинами относительный остаточный риск серьезных сосудистых осложнений составлял 78% [56]. В то же время одним из ведущих компонентов диабетической атеросклеротической триады, которая вносит наибольший вклад в развитие коморбидных осложнений, в первую очередь ассоциированных с атеросклерозом ССЗ, является гипертриглицеридемия. Установлено, что высокий уровень ТГ связан с повышением сердечно-сосудистого риска и затрат здравоохранения [57].
На примере регионального анализа медицинских данных пациентов с СД Ярославской области продемонстрировано улучшение показателей липидного спектра у пациентов, получающих иНГЛТ-2. Так, 56,3% больных достигли уровня общего холестерина менее 5,2 ммоль/л, 47,2% – уровня ЛПВП более 1,0 ммоль/л. В то же время у 92,6% пациентов имел место нецелевой уровень ЛПНП и ТГ – более 1,4 и 1,7 ммоль/л соответственно.
В этом контексте применение препарата Суглат является наиболее оптимальным, поскольку он воздействует на все компоненты атерогенной дислипидемии [39, 58, 59]. Так, объединенный анализ шести РКИ показал, что использование ипраглифлозина при СД 2 типа улучшает липидный профиль крови. Ипраглифлозин в отличие от плацебо более выраженно снижал уровень ЛПНП (-0,4%), повышал уровень ЛПВП (+7,2%) и значимо снижал уровень ТГ (-12,3%) [59] по сравнению с исходными уровнями.
Кроме того, согласно данным отдельного 12-недельного исследования, добавление ипраглифлозина к терапии СД 2 типа ассоциировалось со статистически значимым снижением уровня ЛПНП, в том числе мелких плотных частиц ЛПНП, по сравнению с контрольной группой – - 4,3 и -1,3 против +9,7 и +2,8 мг/дл соответственно [59].
Анализ медицинских данных пациентов с СД Ярославской области «Матрица корреляций: ипраглифлозин (50 мг) и показатели липидного спектра» за период 2021–2025 гг. показал положительное влияние препарата Суглат на уровень холестерина, ЛПВП/ЛПНП и ТГ у пациентов с СД 2 типа. Так, согласно проведенному анализу, в группе больных СД 2 типа отмечены статистически значимая (р < 0,05) отрицательная корреляция средней силы между применением препарата Суглат в дозе 50 мг/сут и уровнем общего холестерина у мужчин (r = -0,66), а также прямая положительная корреляция между приемом ипраглифлозина и уровнем α-холестерина у женщин (r = 0,64). Таким образом, длительная терапия препаратом Суглат сопровождалась повышением уровня ЛПВП с тенденцией к снижению уровня общего холестерина.
Еще одним из значимых факторов риска поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД 2 типа является гиперурикемия, которая ассоциируется с артериальной гипертензией, повреждением сосудистой стенки, развитием гломерулосклероза и нарушением функции почек [60]. Имеются данные о том, что СД 2 типа ассоциируется с более высокой распространенностью подагры, а также о более высокой распространенности СД 2 типа у лиц с бессимптомной гиперурикемией, что свидетельствует о двустороннем негативном влиянии нарушений углеводного и пуринового обменов [61–66]. Сочетание СД 2 типа и гиперурикемии тесно взаимосвязано с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий. Коррекция гиперурикемии может быть полезна для замедления прогрессирования ХБП и снижения сердечно-сосудистого риска [4, 65].
В некоторых исследованиях иНГЛТ-2 продемонстрировали способность снижать уровень мочевой кислоты (МК) [67] в крови в среднем на 5,9–17,8% от исходного у лиц с СД 2 типа [68], что может иметь дополнительные кардиоренальные преимущества [65]. Метаанализ плацебо-контролируемых РКИ также продемонстрировал благоприятное влияние ипраглифлозина на уровень МК [69]. В сравнительном исследовании N-ISM ипраглифлозин показал более значимый эффект в отношении снижения веса, уровня С-пептида и МК, выбранных в качестве вторичных конечных точек, чем ситаглиптин [51].
Гепатопротекторная активность глифлозинов
Согласно экспертной оценке, подавляющее большинство (до 85%) пациентов с СД 2 типа имеют коморбидные заболевания, среди которых наиболее частыми являются ожирение, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, ХБП и НАЖБП [70].
Распространенность НАЖБП в мире в целом и в России в частности составляет 25% [71, 72]. Она выявляется у 70–80% пациентов с СД 2 типа [73]. Особое опасение вызывает способность НАЖБП значимо повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который при НАЖБП, согласно метаанализу шести исследований (n = 7 042), в среднем увеличивается в четыре раза: у мужчин – в 3,5 раза, у женщин – более чем в 7,0 раза [74].
Поскольку кардиометаболические риски НАЖБП угрожают жизни пациента уже на стадии стеатоза, необходимо активное выявление этого заболевания и раннее начало терапии, направленной на снижение кардиометаболических факторов риска [75].
В 2023 г. была принята новая номенклатура болезни печени – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП). МАЖБП/НАЖБП ассоциируется с повышенным риском наступления сердечно-сосудистых событий, развития ХБП, злокачественных новообразований, печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы.
Диагностическими критериями МАЖБП являются сочетание стеатоза печени (5% и более), выявленного визуализационными или гистологическими методами, с одним или более из следующих факторов кардиометаболического риска: ИМТ > 25 кг/м2 (европейцы) или окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин, уровень ГПН > 5,6 ммоль/л или постпрандиальной глюкозы > 7,8 ммоль/л, уровень HbA1c > 5,7% либо лечение СД 2 типа, АД > 130/85 мм рт. ст. или гипотензивная терапия, уровень ТГ ≥ 1,7 ммоль/л, уровень ЛПВП < 1,0 ммоль/л (для мужчин) и < 1,3 ммоль/л (для женщин) или гиполипидемическая терапия.
Согласно рекомендациям совместного консенсуса Европейской ассоциации по изучению болезней печени, Европейской ассоциации по изучению диабета и Европейской ассоциации по изучению ожирения 2024 г., для лиц с МАЖБП следует выбирать фармакологическое лечение в зависимости от сопутствующих заболеваний и стадии болезни.
В свою очередь эксперты Американской ассоциации клинических эндокринологов взрослым пациентам с СД 2 типа и подтвержденным биопсией неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), а также пациентам с повышенной вероятностью развития НАСГ на основании повышенного уровня трансаминаз и результатов неинвазивных тестов рекомендуют пиоглитазон или арГПП-1. Кроме того, пациентам с СД 2 типа и НАЖБП показано применение арГПП-1, пиоглитазона или иНГЛТ-2 вследствие их кардиометаболической пользы [76].
Российские клинические рекомендации по лечению неалкогольной жировой болезни печени 2024 г. также рассматривают пиоглитазон, аналоги ГПП-1 и иНГЛТ-2 в качестве приоритетных препаратов для лечения СД 2 типа у пациентов с НАЖБП [77].
Эксперты обсудили экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие, что иНГЛТ-2 оказывают ряд общих эффектов, а именно уменьшают воспаление и окислительный стресс, а также стеатоз печени, предотвращают прогрессирование фиброза печени и даже обратные фиброзные изменения в паренхиме печени, возможно препятствуют опухолевой трансформации. С учетом высокой коморбидности при НАЖБП применение иНГЛТ-2 имеет ряд преимуществ по сравнению с использованием других сахароснижающих препаратов в отношении снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов как у пациентов СД 2 типа, так и без него [78–80].
Представленные данные продемонстрировали благоприятное влияние терапии ипраглифлозином не только на контроль гликемии, но и на массу тела и количественное содержание жира в организме и профиль липидов в крови (включая уменьшение уровня ТГ). Применение препарата Суглат у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП также сопровождалось снижением сывороточной активности печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (АЛТ) – на 24 МЕ/л, аспартатаминотрасферазы (АСТ) – на 9 МЕ/л, γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) – на 15 МЕ/л [81]. В отдельном исследовании было показано, что ипраглифлозин сопоставим с пиоглитазоном в отношении благоприятного воздействия на НАЖБП и массу тела [52]. Помимо этого, терапия препаратом Суглат у пациентов СД 2 типа и НАЖБП сопровождалась уменьшением выраженности признаков стеатоза печени (по Fatty Liver Index) [82].
В исследовании STELLA-LONG TERM также было показано, что длительная терапия ипраглифлозином улучшает течение НАЖБП, значимо снижая уровень печеночных ферментов и стеатоз печени [83].
Согласно результатам многоцентрового рандомизированного исследования в параллельных группах, у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП терапия ипраглифлозином приводила к значимому уменьшению выраженности баллонной дистрофии у 66,7%, уменьшению гистологических признаков фиброза (как минимум на одну степень) у 57% пациентов (рис. 4), а также уменьшению сывороточной активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и гГТ и предупреждению новых случаев НАСГ у 100% пациентов с отсутствием стеатогепатита в анамнезе [44].
Резюмируя вышесказанное, эксперты согласились, что с учетом двунаправленного влияния СД 2 типа и НАЖБП профилактика развития и снижение риска прогрессирования последней являются одной из важных задач лечения коморбидных пациентов с СД 2 типа. Результаты представленных исследований убедительно демонстрируют способность ипраглифлозина уменьшать выраженность воспаления и фиброза печени, а также предупреждать развитие НАСГ. Это позволяет говорить о том, что препарат Суглат является перспективным для лечения и профилактики развития НАСГ, а также для улучшения контроля гликемии и ожирения у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП, что необходимо учитывать при выборе сахароснижающего препарата для лечения больных СД 2 типа с данной коморбидностью.
Безопасность терапии иНГЛТ-2
С учетом необходимости длительного применения сахароснижающих препаратов важное практическое значение придается благоприятному профилю безопасности препарата Суглат. Согласно данным трехлетнего постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM в условиях реальной клинической практики, у пациентов с СД 2 типа терапия с использованием препарата Суглат сопровождалась низкой частотой развития нежелательных явлений (НЯ), в том числе гипогликемий. Наиболее частыми НЯ были события, обусловленные гиповолемией [16].
Данные постмаркетингового мониторинга безопасности свидетельствуют об отсутствии повышения риска переломов и ампутаций нижних конечностей на фоне лечения препаратом Суглат. Среди потенциальных преимуществ ипраглифлозина перед другими представителями данного класса выделяют низкий риск развития инфекций мочевыводящих путей и генитальных инфекций, что подтверждают данные метаанализа 113 РКИ (n = 105 293) (рис. 5) [17].
Заключение
Подводя итог, профессор Н.А. Петунина отметила большую значимость затронутых проблем, а также возможность обсуждения их с позиции доказательной медицины и накопленного регионального опыта. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что СД 2 типа представляет собой модель коморбидности и требует многофакторного терапевтического подхода с целью снижения риска развития осложнений.
Уникальность иНГЛТ-2, в частности ипраглифлозина, заключается не только в благоприятном воздействии на гликемию и ее вариабельность, но и в способности оказывать органопротективные эффекты. Многочисленные исследования и опыт применения препарата Суглат в клинической практике при лечении пациентов с СД 2 типа убедительно демонстрируют, что ипраглифлозин позволяет более эффективно управлять гликемией, не повышая риск гипогликемий, а также оказывает комплексное воздействие на многочисленные модифицируемые факторы кардиометаболического риска – снижает АД, уровень МК в крови, альбуминурию, массу тела, ИМТ, улучшает липидный профиль, демонстрирует позитивное влияние как на провоспалительные и проатерогенные адипокины, так и на фиброз печени, что сопряжено с регрессом НАЖБП, а также уменьшает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и прогрессирования дисфункции почек у пациентов с ХБП. Эксперты пришли к соглашению, что немаловажным является низкий риск развития нежелательных реакций, что, несомненно, является преимуществом препарата Суглат и способствует повышению приверженности пациентов к лечению СД 2 типа. Участники встреч согласились, что перечисленные преимущества препарата Суглат позволяют рекомендовать его для более широкого применения при лечении пациентов с СД 2 типа в клинической практике и первичной профилактике развития коморбидных заболеваний.
Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
Конфликт интересов. Все авторы принимали участие в совете экспертов по оптимизации персонифицированного подхода к ведению пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 с учетом опыта российских регионов. Мероприятие было проведено при поддержке ООО «Астеллас Фарма Продакшен». Обсуждаемые во время заседаний вопросы легли в основу данного материала.
Участие авторов. Концепция, редактирование и утверждение финального варианта рукописи – Н.А. Петунина и А.М. Мкртумян.
Подготовка материала, редактирование и утверждение финального варианта – Т.П. Бардымова, И.А. Бондарь, Ф.В. Валеева, И.Ю. Добрынина, С.А. Догадин, И.В. Мисникова, Л.А. Суплотова, Л.А. Руяткина, Л.Г. Стронгин, Л.Т. Бареева, Л.Н. Боева, О.И. Горощеня, А.М. Итинсон, М.В. Кочергина, Е.В. Князькина, Т.Г. Медина, А.Д. Насыртдинова, С.А. Прилепа, Л.Ю. Радионова, Л.А. Скакун, Л.В. Твердова, А.В. Тюгаева, В.Л. Тюльганова, М.И. Харахулах, А.С. Чижова, О.Ю. Шабельникова, М.Е. Яновская.
Все авторы внесли значимый вклад в написание рукописи и подготовку ее к печати.
Благодарность. Авторы выражают благодарность Я.Г. Алексеевой, представителю ООО «Астеллас Фарма Продакшен», за помощь в подготовке материала к публикации.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.