Актуальность препаратов сульфонилмочевины в современной стратегии управления сахарным диабетом 2 типа
19 мая 2022 г. в Москве в гибридном формате прошла конференция «Актуальные вопросы эндокринологии и диабетологии Центрального федерального округа». Об использовании препаратов сульфонилмочевины у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД 2), на мероприятии рассказала О.М. Смирнова, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела кардиологии и сосудистой хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РФ.
В первую очередь докладчик обратила внимание на растущее глобальное бремя диабета. По прогнозам Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), на всех континентах будет наблюдаться увеличение заболеваемости СД. По данным IDF, в 2019 г. в мире насчитывалось 463 млн больных СД, к 2030 г. их число может увеличиться до 578 мл, а к 2045 г. – до 700 млн. По статистике, каждый 11-й человек в возрасте 20–79 лет страдает от СД.
Специалист напомнила патогенез СД 2: «Есть три ключевых патофизиологических нарушения в развитии сахарного диабета: резистентность к действию инсулина, нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к остановке глюконеогенеза, нарушенная продукция инсулина».
Профессор О.М. Смирнова сообщила, что все существующие препараты, показанные при СД 2, можно разделить на 2 группы. Первые усиливают секрецию инсулина (к ним относятся препараты сульфонилмочевины, инкретины, меглитинид), вторые – оказывают периферическое действие (метформин, тиазолидиндионы). Каждый из них действует на определенное звено метаболизма, поэтому для достижения хорошей компенсации СД требуется комбинированная терапия.
Главной отличительной чертой СД является гипергликемия. При продолжительной гипергликемии растет частота возникновения как микро-, так и макрососудистых диабетических осложнений. Данная связь сохраняется даже после достижения гликемического контроля, что свидетельствует о наличии внутреннего механизма «метаболической памяти». Конечные продукты гликирования (КПГ) – это гликированные белки, которые могут служить медиаторами «метаболической памяти» в связи с их усиленной выработкой в условиях гипергликемии и, как правило, медленного обмена. Повышенные уровни КПГ могут приводить к аномальному перекрестному сшиванию внеклеточных и внутриклеточных белков и, как следствие, нарушению их структуры и функции.
Докладчик высказала предположение, что ранняя гипергликемия приводит к пропорциональному увеличению образования КПГ и уровня окислительного стресса. Со временем белки дыхательной цепи митохондрий становятся все более гликированными, при этом происходит повреждение митохондриальной ДНК, что приводит к самоподдерживающемуся циклу образования КПГ и окислительного стресса независимо от гипергликемии. В дополнение к роли КПГ в развитии осложнений диабета были установлены связи между уровнями КПГ и процессом старения, активацией метастазирования опухоли и развитием болезни Альцгеймера. Эти молекулы также могут играть роль в развитии ишемической болезни сердца, как независимо, так и в синергии с СД.
Специалист подчеркнула, что необходимо анализировать уровень гликогемоглобина (HbA1c). Существует большое количество факторов, искажающих истинное значение данного показателя. Его могут повысить: железодефицитная анемия, дефицит фолатов, спленэктомия, почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гипербилирубинемия, прием алкоголя, опиатов, аспирина, наличие фетального гемоглобина, свинцовая интоксикация. Понизить данный показатель могут: острое или хроническое кровотечение, системный гемолиз, прием железа и препаратов, стимулирующих эритропоэз, гемотрансфузия, беременность, гипертриглицеридемия, повышение в организме уровня витаминов С и Е, гемоглобинопатии.
Профессор О.М. Смирнова объяснила механизм формирования макро- и микрососудистых осложнений СД 2: «Конечные продукты гликирования, в частности коллаген, связываются с рецепторами. Точкой приложения этих соединений являются эндотелиальная клетка и макрофаг. Когда конечный продукт гликирования осаждается на этих клетках, происходит повышение проницаемости, бесконтрольная пролиферация фибробластов, возникают прокоагуляционные эффекты и утолщение базальной мембраны, что приводит к продукции активных форм кислорода, фактора некроза опухоли, бесконтрольной транскрипции. В конечном итоге развиваются макро- и микрососудистые осложнения».
Согласно данным IDF, уровень HbA1c <7% считается достаточным для компенсации СД 2. Американские исследователи проанализировали мировые показатели контроля гликемии. Оказалось, что средний уровень HbA1c >7% в настоящее время сохраняется приблизительно в 70% стран, даже с высоким уровнем жизни и развития медицины. В частности, в Великобритании СД плохо контролируется у более чем 80% пациентов.
Было проведено исследование UKPDS 88 с участием 3802 больных с СД 2, в нем изучалось влияние снижения уровня HbA1c на 1% (на момент установления диагноза, через 5, 10 и 20 лет с момента установления диагноза). У больных, которые начинали лечение сразу и достигали целевых показателей компенсации СД, смертность была значительно ниже.
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) применяются для лечения СД 2 в течение почти 60 лет, однако некоторые из них, особенно 1-го поколения, связаны с большей распространенностью гипогликемии и риском сердечно-сосудистых заболеваний. В феврале 2018 г. был опубликован анализ 628 рандомизированных клинических исследований с участием 575 734 пациентов. Часть из них получали ПСМ в монотерапии, часть – другие препараты, включая инсулин. Достоверных различий по показателям общей или сердечно-сосудистой смертности при приеме ПСМ по сравнению с плацебо, диетой или другими препаратами сравнения не было.
По словам докладчика, в данном анализе были сделаны следующие выводы: после 60 лет клинического применения и исследований преимущества и недостатки ПСМ хорошо известны. ПСМ – это эффективные препараты длительного применения без избыточного влияния на вес пациентов. Доступность и приемлемая цена, эффективность и безопасность делают ПСМ оправданным выбором для большинства пациентов и любой системы здравоохранения. Новые ПСМ с пролонгированным высвобождением безопаснее, главным образом из-за уменьшения гипогликемии. В исследовании European GUIDE сравнивались два ПСМ с однократной формой введения: гликлазид модифицированного высвобождения (MВ) в дозе 30–120 мг/сут и глимепирид в дозе 1–6 мг/сут. Препараты были одинаково эффективны в улучшении гликемического контроля, однако при приеме гликлазида MВ было на 50% меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с глимепиридом.
Была также проанализирована база данных клинической практики Великобритании (CPRD). Сравнили эффективность гликлазида MB и ситаглиптина в реальной практике в качестве препаратов 2-й линии после монотерапии метформином у пациентов с неконтролируемым СД 2. Пациенты, получавшие гликлазид MB, имели на 35% больше шансов достичь цели в 7% (53 ммоль/моль) HbA1c, чем пациенты в группе ситаглиптина. Пациенты, получавшие гликлазид MB, также имели на 51% больше шансов достичь целевого показателя ≤6,5% (48 ммоль/моль) HbA1c, чем пациенты в группе ситаглиптина. Вероятность снижения уровня HbA1с на ≥1% (11 ммоль/моль) была больше на 11% при лечении гликлазидом MB по сравнению с ситаглиптином. У препаратов были схожие показатели эффективности в долгосрочном периоде, приверженности лечению, но достоверных различий по частоте эпизодов гипогликемии за 9 лет наблюдения не было. Профессор Смирнова сделала вывод: «Эффективность и стойкость действия гликлазида MB в долгосрочном периоде доказаны, это более эффективный сахароснижающий препарат по сравнению с ситаглиптином».
Диабетон MB в дозе 60 мг – препарат гликлазида MВ, который имеет в своей инструкции показание – снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с СД 2 путем интенсивного гликемического контроля.
Докладчик отметила, что ПСМ продолжают оставаться приемлемыми по цене пероральными сахароснижающими препаратами. Стоимость лечения ПСМ в месяц (30 дней) с учетом отпускной цены в США составляет 68,4 доллара, в год – 820,8 доллара. Для сравнения: стоимость лечения ингибиторами дипептидилпептидазы-4 выше на 690%, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа – на 813%, агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – на 1342%. Гликлазид MB включен в терапевтические руководства по всему миру. Согласно мексиканским клиническим рекомендациям 2020 г., гликлазид и глимепирид – предпочтительные ПСМ, которые рекомендуются пациентам с недавно диагностированным диабетом без сердечно-сосудистых и почечных осложнений в комбинации с метформином. В итальянских клинических рекомендациях 2018 г. указано, что гликлазид – предпочтительный ПСМ, поскольку для него характерен более низкий риск гипогликемии и сердечно-сосудистых событий. В рекомендации IDF 2017 г. гликлазид включен как один из предпочтительных вариантов для 2-й линии терапии СД 2. Согласно рекомендациям Южноазиатской федерации эндокринологических обществ 2015 г., гликлазид МВ признан предпочтительным ПСМ из-за показателей эффективности и безопасности (меньше смертности и сердечно-сосудистых осложнений, лучший профиль безопасности у пациентов с заболеваниями почек, избыточной массой тела, ожирением, повышенным риском гиповолемии, риском сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, у пожилых, в период Рамадана).
Мировое медицинское сообщество сходится во мнении, что гликлазид MB можно продолжать использовать у лиц с СД 2 в период Рамадана, поскольку он обеспечивает быстрое и безопасное снижение уровня гликемии, это предпочтительный препарат среди ПСМ 2-го поколения, поскольку он реже вызывает гипогликемию и приводит к меньшей прибавке массы тела. В 2019 г. Европейское общество кардиологов и Европейское общество эндокринологов опубликовали консенсус по лечению диабета, предиабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данному документу, пациентам с СД 2 и макрососудистыми осложнениями высокого или очень высокого риска, не получавшим ранее сахароснижающую терапию, можно назначать ПСМ, если не достигнут целевой уровень HbA1c в ходе терапии другими препаратами.
Американская диабетическая ассоциация в 2022 г. представила новые Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете. Они были выпущены в качестве дополнения к январскому выпуску Diabetes Care за 2022 г. и опубликованы на сайте журнала. Были обновлены также классификация и методы диагностики СД. Согласно новым стандартам, люди с избыточным весом или ожирением, старше18 лет и с большим количеством факторов риска должны быть проверены на диабет и преддиабет. Скрининг бессимптомных взрослых должен проводиться начиная с возраста 35 лет (ранее – 45 лет). Указано также, что важно сосредоточиться на генетическом тестировании детей и молодых людей. Изменились и фармакологические подходы к лечению гликемии: при СД 2 1-я линия терапии зависит от сопутствующих заболеваний, и, как правило, включает метформин и модификацию образа жизни. Дана сноска – для снижения риска гипогликемии следует назначать ПСМ позднего поколения. В предыдущей версии стандартов ПСМ и инсулин были рекомендованы только в случае неэффективности других вариантов терапии для минимизации гипогликемии. В новой версии также отмечается, что важно учитывать стоимость и доступность лечения.
В заключение профессор О.М. Смирнова сделала ряд выводов. По ее мнению, контроль гликемии является фундаментом в лечении СД, а раннее достижение контроля гликемии снижает риск микро- и макрососудистых осложнений.
Доступность и умеренная стоимость – важные факторы, которые необходимо учитывать для оказания наилучшей помощи людям с СД 2. Проверенные временем и уже получившие признание препараты способны обеспечить поддержание долгосрочного гликемического контроля при низком риске гипогликемии и прибавки веса.
Гликлазид МВ отвечает всем требованиям, предъявляемым сегодня к современным сахароснижающим препаратам для лечения СД 2, отметила специалист: не влияет на процессы апоптоза β-клеток, имеет низкий риск развития гипогликемических состояний, практически не влияет на массу тела, является безопасным препаратом у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и может применяться в том числе и у больных с диабетической нефропатией.