Применение инсулина деглудек у беременных с сахарным диабетом 1 типа в реальной клинической практике

Рис. 1. Дизайн исследования

Рис. 2. Частота назначения инсулинов длительного действия беременным с СД 1 типа в 2018–2024 гг. по данным наблюдений в клинике ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Фе

Таблица 1. Характеристика беременных с СД 1 типа, лечившихся инсулинами деглудек или детемир

Таблица 2. Максимальные дозы инсулина у беременных с СД 1 типа, лечившихся инсулинами деглудек или детемир, M ± SD

Рис. 3. Сравнение динамики среднего уровня HbA1c во время беременности у пациенток с СД 1 типа, получавших инсулины деглудек и детемир

Таблица 3. Исходы беременности у женщин с СД 1 типа, лечившихся инсулинами деглудек или детемир, и неонатальные исходы

Введение

Беременность при наличии сахарного диабета (СД) 1 типа сопряжена с повышенным риском развития осложнений как у матери, так и у ребенка [1]. Обязательным условием для снижения риска неблагоприятных исходов считается строгий контроль гликемии до зачатия и во время беременности, хотя гипогликемии у матери являются основным препятствием для достижения такого же уровня гликемии, как у здоровых беременных женщин [2]. Именно поэтому пациенткам с СД 1 типа следует рекомендовать использовать режим инсулинотерапии, который позволял бы безопасно достигать целевых показателей глюкозы.

В 2013 г. появился аналог инсулина длительного действия второго поколения – инсулин деглудек. Это базальный инсулин длительного действия, которое, в частности, обусловлено образованием депо растворимых мультигексамерных цепей после подкожной инъекции. Применение деглудека один раз в день обеспечивает устойчивую концентрацию инсулина, которая мало меняется от инъекции к инъекции. У небеременных пациенток с СД 1 типа, получавших лечение инсулином деглудек, наблюдался меньший риск возникновения гипогликемий, в том числе ночных, и более выраженное снижение уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с теми, кто применял инсулины гларгин и детемир [3–6]. Таким образом, стабильный гликемический профиль и более низкая частота гипогликемий, зафиксированные вне беременности, могут быть полезны и во время беременности. Результаты, полученные в ходе рандомизированного многоцентрового клинического исследования EXPECT, подтвердили эффективность и безопасность инсулина деглудек как у беременных, так и у женщин, планирующих беременность [7, 8].

Изменение в инструкции инсулина деглудек, касающееся возможности его применения у беременных, было зарегистрировано 19 ноября 2022 г., у кормящих женщин – 28 марта 2025 г. [9]. Однако с учетом того, что период полувыведения инсулина деглудек составляет более 25 часов, а продолжительность его действия – более 42 часов [10], остаются опасения в отношении риска развития тяжелой гипогликемии у матери в первые несколько дней после родов из-за резкого снижения физиологической потребности в инсулине в данный период [11].

Цель исследования

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности и безопасности инсулина деглудек по сравнению с таковыми инсулина детемир у беременных с СД 1 типа в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

В период 2018–2024 гг. под нашим наблюдением находились 319 пациенток с СД 1 типа во время беременности и родов (рис. 1).

Набор участниц в проспективное когортное исследование был проведен в 2023 и 2024 гг.

Критерии включения в исследование:

• СД 1 типа длительностью один год и более;
• лечение инсулином детемир или деглудек;
• одноплодная беременность.

Критерии невключения:

• лечение другими базальными инсулинами;
• помповая инсулинотерапия.

Всего было отобрано 53 женщины, 20 из которых получали инсулин деглудек, 33 – инсулин детемир (см. рис. 1).

Первичной конечной точкой стал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) перед родами, вторичными конечными точками – эффективность и безопасность терапии для матери и новорожденного.

Все женщины комбинировали инсулин деглудек или инсулин детемир с аналогами инсулина ультракороткого действия.

Исследование соответствовало стандартам Хельсинкской декларации. Его проведение было одобрено комитетом по этике ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 9 от 12.12.2022). Все женщины дали письменное согласие на участие в исследовании.

Всем пациенткам было рекомендовано осуществлять самоконтроль уровня глюкозы в плазме не менее семи раз в день (перед и через один или два часа после приема пищи, на ночь, а также в три часа утра) [2]. Целевыми показателями гликемии во время беременности являются следующие: натощак/перед едой/на ночь/ночью – 3,9–5,3 ммоль/л, через один час после еды – 6,1–7,8 ммоль/л, через два часа после еды – 5,6–6,7 ммоль/л [1, 2].

Коррекция дозы инсулина деглудек проводилась еженедельно на протяжении всего периода проведения исследования и основывалась на среднем трех значений глюкозы в крови, измеренной перед завтраком за два дня до титрации и в день титрации. Точно также проводилась коррекция дозы инсулина детемир у пациенток, получавших его один раз в день. У женщин, которые применяли инсулин детемир два раза в день, утренняя его доза корректировалась в соответствии со средним трех значений глюкозы в крови, измеренной перед основным ужином за три дня до титрации, а вечерняя доза – в соответствии со средним трех значений глюкозы в крови, измеренной перед завтраком за два дня до титрации и в день титрации [7, 12]. Целевая гликемия при титрации базального инсулина составляла 3,9–5,3 ммоль/л утром натощак и перед основным ужином [1]. При значениях глюкозы в крови 5,1–10,0, 10,1–15,0 или более 15,0 ммоль/л дозу базального инсулина увеличивали на 2, 4 или 6 ЕД соответственно. При уровне глюкозы в крови 3,0–3,9 или менее 3,0 ммоль/л дозу базального инсулина снижали на 2 или 4 ЕД соответственно [7, 12].

Гипогликемия определялась при значениях менее 3,9 ммоль/л [1]. Под тяжелой гипогликемией понималась гипогликемия с таким нарушением когнитивных функций, для купирования которого требуется помощь другого лица [1].

Для снижения риска развития гипогликемии при плановом оперативном родоразрешении накануне операции дозу инсулина длительного действия уменьшали на 50% и не использовали его в день операции [13]. Если доза инсулина длительного действия не была скорректирована до начала родов или до проведения экстренного кесарева сечения, то во время родов использовали внутривенную капельную инфузию 5–10%-ной глюкозы под контролем гликемии каждые один-два часа в течение 12–24 часов [13]. Кроме того, женщинам рекомендовалось не использовать аналоги инсулина длительного действия в первый день после родов и уменьшить их дозу до 25% от предродовой со второго дня после родов с последующей титрацией на основании показателей гликемии [14]. В послеродовом периоде целевой уровень глюкозы плазмы составляет 6,0–8,5 ммоль/л [13].

Клинические методы обследования включали измерение артериального давления, роста, веса, расчет индекса массы тела (ИМТ) до беременности. Прибавка в весе во время беременности определялась как разница между весом до беременности и весом перед родами.

Лабораторные исследования включали общие клинические анализы крови и мочи, определение уровня глюкозы в крови и HbA1c. Целевой уровень HbA1c при беременности составляет менее 6,0% [1].

Информация о матери (течение беременности, срок и способ родоразрешения) была получена из обменной карты и истории родов, о ребенке (вес при рождении, первое значение глюкозы в плазме, измеренное через один-два часа после родов, количество баллов по шкале Апгар, факт лечения в отделении интенсивной терапии новорожденных) – из истории развития новорожденного.

Гипогликемия новорожденных диагностировалась при уровне глюкозы в крови менее 2,6 ммоль/л [15].

При рождении ребенок с малым или большим весом для гестационного возраста характеризовался как ребенок с весом при рождении ниже 10-го или выше 90-го процентиля соответственно с поправкой на пол и гестационный возраст [15].

Статистический анализ полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 10.0. Данные в тексте и таблицах представлены в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD) или абсолютного числа (абс.) и процентов (%). Проверку на нормальность распределения количественных показателей в группах проводили по критериям Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Для сравнения двух независимых выборок использовали критерий Стьюдента (t). Для оценки значимости различий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (χ²). Критический уровень значимости (р) при проверке гипотез равен 0,05.

Результаты

Количество беременных с СД 1 типа, получавших инсулин деглудек в период 2018–2024 гг., значительно варьировалось. В 2018 г. таковых было 4,1% (2 из 49), в 2019 г. – 0% (0 из 41), в 2020 г. – 2,5% (1 из 40), в 2021 г. – 0% (0  из 40), в 2022 г. – 3,9% (7 из 51), в 2023 г. – 14,9% (7 из 47), в 2024 г. –
25,5% (13 из 51) (рис. 2). При этом в 2024 г. количество получавших инсулин деглудек и инсулин детемир было практически одинаковым (см. рис. 2).

Исходно женщины, лечившиеся инсулинами деглудек и детемир, были сопоставимы по возрасту, массе тела и ИМТ до беременности (табл. 1). В начале беременности уровень HbA1c был выше у пациенток, принимавших инсулин деглудек, – 7,9 ± 1,8 против 7,2 ± 1,6% (p = 0,77). Целевой уровень HbA1c менее 6,5% в начале беременности был достигнут у 25,0% пациенток, находившихся на инсулине деглудек, и у 39,0% пациенток, получавших инсулин детемир (р = 0,32) (см. табл. 1). Нерожавшие женщины чаще получали инсулин деглудек, чем инсулин детемир, – 60,0 против 27,3% (р = 0,02). Повторнородящие, наоборот, чаще лечились инсулином детемир, чем инсулином деглудек, – 72,7 против 40,0% (р = 0,02) (см. табл. 1). У пациенток, применявших инсулин деглудек, имели место большая длительность СД 1 типа и большая частота таких диабетических микрососудистых осложнений, как ретинопатия и нейропатия (см. табл. 1). Инъекции аналогов инсулина длительного действия два раза в сутки выполняли 36,4% (12 из 33) пациенток, находившихся на инсулине детемир, один раз в сутки – 100% (20 из 20) пациенток, находившихся на инсулине деглудек. Максимальная средняя суточная доза инсулина во время беременности была на 17,7% (10,9 ЕД) выше у лечившихся инсулином детемир по сравнению с получавшими инсулин деглудек (72,4 ± 31,2 против 61,5 ± 24,8 ЕД; р > 0,05) (табл. 2). Максимальная средняя суточная доза инсулина детемир составила 25,1 ± 14,4 ЕД, тогда как инсулина деглудек – 21,8 ± 8,7 ЕД (р > 0,05). Дозы аналогов инсулина короткого действия тоже были выше у пациенток, получавших инсулин детемир (см. табл. 2).

Применение обоих инсулинов способствовало снижению значений HbA1c во время беременности. Однако терапия инсулином деглудек характеризовалась более выраженным и стабильным снижением показателя после 24-й недели беременности. На поздних сроках беременности было отмечено сопоставимое уменьшение уровня HbA1c в группах инсулинов деглудек и детемир – до 6,00 ± 0,79 и 6,30 ± 0,53% соответственно (p = 0,79) (рис. 3). Уровень HbA1c менее 6,0% перед родами был достигнут у 50,0% пациенток группы инсулина деглудек и 36,4% пациенток группы инсулина детемир (р = 0,32) (табл. 3).

Никаких существенных различий акушерских и неонатальных исходов между группами выявлено не было  (см. табл. 3). Не наблюдалось также клинически значимой разницы между группами лечения в отношении риска возникновения эпизодов гипогликемии, развития нежелательных явлений в период лечения или развития преэклампсии (см. табл. 3). Частота эпизодов гипогликемии была одинаковой у женщин, принимавших инсулины деглудек и детемир (см. табл. 1). Тяжелая гипогликемия во время беременности была зарегистрирована у одной пациентки из группы инсулина детемир. Ни у одной из принимавших инсулин деглудек во время беременности не наблюдалось тяжелой гипогликемии (см. табл. 1). Тяжелых гипогликемий после родов не зафиксировано ни у получавших детемир, ни у принимавших деглудек.

Срок родов и прибавка в весе во время беременности не различались между группами (см. табл. 3). Частота преждевременных родов была выше у пациенток, получавших инсулин детемир, а частота проведения кесарева сечения – у пациенток, получавших инсулин деглудек, но различия между группами оказались статистически незначимы (см. табл. 3).

Средний вес новорожденных от матерей с СД 1 типа, лечившихся инсулином деглудек, был незначительно выше (р > 0,05), чем средний вес новорожденных от матерей с СД 1 типа, лечившихся инсулином детемир (см. табл. 3). Крупных для срока гестации новорожденных было также больше в группе инсулина деглудек по сравнению с группой инсулина детемир (p > 0,05) (см. табл. 3). В обеих группах маленьких (менее 10-го процентиля) для гестационного возраста новорожденных, а также врожденных пороков развития отмечено не было (см. табл. 3). Не выявлено статистически значимых различий между группами и по таким показателям, как гипогликемия новорожденного, оценка по шкале Апгар менее 7 баллов на пятой минуте, лечение в отделении интенсивной терапии новорожденных (см. табл. 3).

Обсуждение

Инсулин деглудек – аналог человеческого инсулина сверхдлительного действия. Пролонгированное действие и гибкость времени инъекции, а также хороший профиль безопасности (низкий риск развития гипогликемии) делают его эффективным средством для поддержания стабильности уровня глюкозы в крови в течение всего дня [3–6].

В нашем исследовании у 20 женщин с СД 1 типа, лечившихся инсулином деглудек, контроль гликемии, частота встречаемости гипогликемии во время беременности и сразу после родов, а также исходы беременности были сопоставимы с таковыми у женщин, принимавших инсулин детемир. Инсулин детемир был выбран в качестве препарата сравнения, поскольку широко используется во время беременности. Инсулин детемир был одобрен для лечения CД во время беременности после получения результатов большого рандомизированного контролируемого исследования, в котором были продемонстрированы более низкие уровни глюкозы натощак с аналогичной частотой эпизодов гипогликемии и значениями HbA1c на фоне терапии инсулином детемир по сравнению с применением инсулина-изофан [16]. Безопасность инсулина детемир также была подтверждена в большом многонациональном наблюдательном исследовании [16, 17].

В нашем исследовании уровень HbA1c в начале беременности был выше у женщин, принимавших инсулин деглудек. Эта разница может быть связана с тем, что инсулин деглудек мог быть назначен до беременности пациенткам с нестабильной гликемией или частыми эпизодами гипогликемии с целью достижения лучшего гликемического контроля и снижения риска развития гипогликемии. Однако на поздних сроках беременности значения HbA1c в обеих группах терапии практически не различались. Следовательно, для пациенток с исходно высокими значениями HbA1c инсулин деглудек может оказаться предпочтительнее.

Максимальная средняя суммарная суточная доза инсулина, доза базального инсулина у принимавших инсулин деглудек были ниже, чем у использовавших инсулин детемир. Все женщины, находившиеся на терапии инсулином деглудек, получали одну инъекцию препарата в день, в то время как 36,4% женщин, находившихся на терапии инсулином детемир, требовалось две инъекции в сутки. Полученные нами данные согласуются с данными других исследователей [7, 17]. Эта разница в дозе и количестве требуемых инъекций аналога человеческого инсулина длительного действия, вероятно, может быть связана с большей продолжительностью действия инсулина деглудек [10].

Распространенность гипогликемии во время беременности была сопоставима между группами и составила 95,0% в группе инсулина деглудек и 97,0% в группе инсулина детемир. Эти данные соответствуют результатам других исследований [7, 18–21]. После родов потребность в инсулине резко падает, и из-за длительного периода полувыведения инсулина деглудек [3, 4] тяжелая гипогликемия в течение первых нескольких дней после родов может стать проблемой для пациенток. Решить эту проблему удается с помощью выполнения ряда правил. Так, в нашем исследовании ни одна из женщин, принимавших инсулин деглудек, не испытала тяжелой гипогликемии сразу после родов благодаря стратегии снижения дозы инсулина длительного действия накануне и после родов. Для сокращения риска развития гипогликемии, связанной с изменением физиологической потребности в инсулине, рекомендуются уменьшение дозы инсулина деглудек на 50–70% за два дня до родов [1], приостановка лечения инсулином деглудек в первый день после родов, а на второй-третий день после родов – уменьшение дозы инсулина деглудек до 25% от предродовой дозы [14].

Среди факторов, ассоциированных с увеличением длительности пребывания в стационаре после родов, указывают преждевременные роды и неонатальную заболеваемость. Распространенность как преждевременных родов, так и неонатальной заболеваемости была сопоставима в обеих группах и с таковой в других исследованиях [22].

В нашем исследовании не было выявлено ни тяжелых врожденных пороков развития, ни перинатальной смертности детей, рожденных от матерей с СД 1 типа, принимавших инсулин деглудек.

Необходимо отметить, что опыт применения инсулина деглудек во время беременности продолжает накапливаться. Так, было опубликовано несколько отчетов об отдельных случаях и серии случаев использования препарата во время беременности [23–27]. Они убедительно свидетельствуют об отсутствии эмбрионально-фетальной токсичности инсулина деглудек [23–27]. С 2017 по 2019 г. было проведено открытое международное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование EXPECT в 56 медицинских центрах 14 стран, в том числе России [7]. В исследование было включено 225 женщин с СД 1 типа на сроке беременности от 8 до 14 недель или только планирующих беременность. Из них 111 получали инсулин деглудек и 114 – инсулин детемир. Инсулин деглудек оказался не менее эффективным в снижении гликемии, чем инсулин детемир. Так, среднее значение НbА1с на последнем дородовом визите составило 6,2 ± 0,07% в группе инсулина деглудек и 6,3 ± 0,07% в группе инсулина детемир. При этом между группами не наблюдалось клинически значимых различий по неблагоприятным исходам для матери в виде риска возникновения эпизодов гипогликемии, нежелательных явлений или преэклампсии. Исходы для плода и младенца в обеих группах были в целом схожими по основным врожденным аномалиям и ранней потере плода. Согласно результатам исследования EXPECT, тенденция к повышению риска рождения младенцев с большим весом для гестационного возраста в группе инсулина деглудек по сравнению с группой инсулина детемир была несколько выше – 64 против 51% [7].

В нашем исследовании была отмечена аналогичная тенденция у новорожденных от матерей, лечившихся инсулином деглудек, по сравнению с новорожденными от матерей, лечившихся инсулином детемир, – 45 против 39,4%. Возможно, это было связано с более высоким уровнем HbA1c в начале беременности [28].

В недавнем постфактум-анализе результатов исследования EXPECT, посвященном оценке возможной корреляции между неонатальной гипогликемией и уровнем инсулина деглудек в пуповинной крови, было установлено, что у новорожденных с гипогликемией 1,7 ммоль/л и менее таковой корреляции не наблюдалось, что подтверждает безопасность данного лечения у беременных с СД [8].

Инсулин деглудек является сильным агонистом рецептора инсулина и имеет минимальное сродство с рецептором инсулиноподобного фактора роста 1, что обусловливает низкое соотношение митогенной/метаболической активности и поэтому представляет особый интерес для применения во время беременности [10, 29]. Инсулин деглудек также характеризуется минимальным риском иммуногенности. Не было выявлено существенной связи между развитием перекрестно реагирующих антител с общей дозой инсулина, уровнями HbA1с и эпизодами гипогликемии [29].

В целом опыт применения инсулина деглудек во время беременности подтверждает необходимость взвешенного подхода с учетом благоприятного влияния на гликемию и тщательной оценкой рисков.

Заключение

Полученные в исследовании данные подтверждают эффективность и безопасность применения инсулина деглудек у беременных в условиях реальной клинической практики. Гликемический контроль и исходы беременности были сопоставимы у получавших инсулин деглудек и инсулин детемир во время беременности. Применение инсулина деглудек, начатое до зачатия, можно продолжать во время беременности и кормления грудью. Титрация дозы инсулина деглудек у беременных – критически важный аспект с учетом физиологических изменений во время беременности и риска развития гипо- и гипергликемии как у матери, так и у плода. Индивидуализация и корректировка дозы базального инсулина у женщин с СД 1 типа, начиная с периода, предшествующего зачатию, и заканчивая родами, должны быть целью для достижения оптимальных исходов беременности как для матери, так и для плода и новорожденного. Возможность добиваться адекватного гликемического контроля с использованием меньших доз инсулина может служить дополнительным аргументом в пользу выбора инсулина деглудек.

Кроме того, глобальная стратегия по обновлению поколений инсулинов, отражающая персонализированный подход к терапии сахарного диабета с применением более эффективных и удобных форм инсулинотерапии, предполагает постепенный, в течение нескольких лет, вывод из обращения инсулина детемир (препарата Левемир®) [30].

Результаты исследований свидетельствуют о возможности планового перехода на базальный аналог человеческого инсулина второго поколения – инсулин деглудек для беременных и планирующих беременность пациенток с сахарным диабетом, нуждающихся в инсулинотерапии, поскольку он доказал не меньшую эффективность и безопасность в данной когорте, чем базальный аналог человеческого инсулина первого поколения – инсулин детемир. Кроме того, согласно текущей инструкции к препарату, противопоказания к применению инсулина деглудек у женщин в период лактации отсутствуют. 

Источники финансирования. Автор заявляет об отсутствии спонсорской поддержки при проведении исследования.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.